具有视黄酸衍生物类生物活性的四氢萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1,2,3,4－四氢喹啉羧酸的芳基或杂芳基酰胺

摘要

式(Ⅰ)的化合物,其中X是S、O、NR’,其中R’是H或含1至6个碳原子的烷基,或者X是[C(R1)2]n,其中n是0至2的整数;1;Y是苯基或萘基,或杂芳基;W是取代基,该取代基选自F、Br、Cl、I、C1－6烷基、氟取代的C1－6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1－10烷基、四唑基、CN、SO2C1－6烷基、SO2C1－6烷基、SO2C1－6氟取代的烷基、SO－C1－6烷基、CO－C1－6烷基、COOR8、苯基、被不包括苯基或取代的苯基的W取代的苯基;L是－(C=Z)－NH－或－NH－(C=Z)－;Z是O或S;A是其中q是0－5的(CH2)q、含3－6个碳原子的低级支链烷基、含3－6个碳原子的环烷基、含2－6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含2－6个碳原子和1或2个三键的链炔基,且B是COOH或其药用盐、COOR8、CONR9R10、－CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、－COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中R1－R13及o、p、m、n、r定义如权利要求1,该化合物具有视黄酸衍生物类生物活性。

说明书

                  发明背景

1．发明领域

本发明涉及含有视黄酸衍生物(retinoid)类生物活性的新化合物。更具体地讲，本发明涉及芳基或杂芳基胺与四氢萘、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃及1,2,3,4-四氢喹啉羧酸形成的酰胺，此酰胺中至少一个芳基或杂芳基部分带有吸电子取代基。这些化合物是RAR视黄酸衍生物受体的激动剂。

2．背景技术

具有视黄酸衍生物类活性的化合物是本领域熟知的，并描述于很多美国专利及其它国家的专利以及科技出版物中。本领域已知并可接受的是视黄酸衍生物类活性有利于治疗或减轻哺乳动物(包括人)的多种疾病和病症的症状和状况。换言之，本领域一般可接受的是含视黄酸衍生物类化合物(一种或多种)活性成分的药物组合物被用作细胞增殖和分化的调节剂并特别作为与皮肤有关的疾病的治疗剂，这些疾病包括光化性角化病、砷角化病、炎性或非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣及其它皮肤角化和过度增殖疾病、湿疹、变应性皮炎、达里埃氏病、扁平苔藓。它们还可预防和逆转糖皮质激素损害(甾类萎缩)，作为局部抗微生物剂，作为皮肤抗色素形成剂并可治疗并逆转年龄的影响和光对皮肤造成的损伤。视黄酸衍生物也可用于预防和治疗癌的及癌前的症状，包括癌前期的和恶性过度增殖疾病如乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、直肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统的癌症，粘膜的组织变形、发育异常、瘤形成、粘膜白斑病及乳头病，并可用于治疗卡波济氏肉瘤。此外，视黄酸衍生物可用作治疗眼病的制剂，这些眼病包括，但不局限于，增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱离、干眼病和其他的角膜疾病，并可预防和治疗多种心血管疾病，这些疾病包括，但不局限于，与脂类代谢有关的疾病如脂肪代谢障碍，预防血管成形术后再狭窄，并作为增加循环组织纤溶酶激活物(TPA)水平的制剂。视黄酸衍生物的其它用途包括预防和治疗以下疾病：与人乳头瘤病毒(HPV)有关的病症和疾病，包括疣和生殖器疣、多种炎性疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎及Krohn氏病；神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和休克；不适当的垂体功能，包括生长激素生成不足；细胞凋亡的调节，包括细胞凋亡的诱导和T细胞活化的细胞凋亡的抑制；头发生长的回复，包括用本发明的化合物和其它制剂如米诺地尔联合治疗；与免疫系统有关的疾病，包括用本发明的化合物作为免疫抑制剂和免疫促进剂；器官移植排除反应的调节以及促进伤口愈合，包括对chelosis的调节。

美国专利4740519(Shroot等)、4826969(Maignan等)、4326055(Loeliger等)、5130335(Chandraratna等)、5037825(Klaus等)、5231113(Chandraratna等)、5324840(Chandraratna)、5344959(Chandraratna)、5130335(Chandraratna等)，欧洲专利申请0170105(Shudo)、0176034 A(Wuest等)、0350846 A(Klaus等)、0176032 A(Klaus等)、0176033 A(Frickel等)、0253302 A(Klaus等)、0303915A(Bryce等)，英国专利申请GB2190378 A(Klaus等)，德国专利申请DE3715955 A1(Klaus等)、DE3602473 A1(Wuest等)，以及下列论文：J.Amer.Acad.Derm.15:756-764(1986)(Sporn等)、Chem.Pharm.Bull.33:404-407(1985)(Shudo等)、J.Med.Chem.1988 31,2182-2192(Kagechika等)、《合成视黄酸衍生物的化学和生物学》(Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids)CRC Press Inc.1990 p334-335,354(Dawson等)，描述了或涉及含四氢萘部分并具有视黄酸衍生物类或与其相关的生物活性的化合物。美国专利4391731(Boller等)描述了用于液晶组合物的四氢萘衍生物。

美国专利4980369、5006550、5015658、5045551、5089509、5134159、5162546、5234926、5248777、5264578、5272156、5278318、5324744、5346895、5346915、5348972、5348975、5380877、5399561、5407937(授予与本申请相同的申请人)及其中引用的专利或出版物，描述了或涉及具有视黄酸类似物生物活性的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。另外，属于本申请人的若干未审专利申请和最近批准的专利具有视黄酸类似物活性的其它化合物直接相关。

哺乳动物(及其它生物体)中存在两类主要的视黄酸类似物受体，这是本领域的一般知识。这两类受体的主要类型或族分别命名为RARs和RXRs。每类受体中都存在亚型；在RAR族中，亚型被命名为RAR_α、RAR_β和RAR_Г，在RXR中亚型有RXR_α、RXR_β和RXR_Γ。本领域还已知在哺乳动物生物体的多种组织和器官中这两类主要视黄酸受体及其若干亚型的分布是不均匀的。因此，在对视黄酸类受体具有激动剂类活性的化合物中，对受体主要类型或族中的一个具有特异性或选择性，甚至对同一族的一个或多个亚型具有特异性或选择性，被认为是期望的药理学性质。

本发明提供了具有视黄酸衍生物生物活性的化合物和作为一个或多个RAR视黄酸类似物受体亚型的激动剂的特异性化合物

                发明概述

本发明包括式1的化合物

            式1

其中X是S、O、NR’，其中R’是H或含1至6个碳原子的烷基，或者

X是[C(R₁)₂]_n，其中n是0至2的整数；

R₁独立地是H或1至6个碳原子的烷基；

R₂是氢或1至6个碳原子的低级烷基；

R₃是氢、1至6个碳原子的低级烷基或F；

m是0-2的整数；

o是0-4的整数；

P是0-2的整数；

r是0-2的整数，条件是当Z是O时，P和r的和至少是1；

Y是苯基或萘基，或杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基，所述苯基、萘基和杂芳基可被一个或两个R₂选择性取代；

W是取代基，选自F、Br、Cl、I、C_1-6烷基、氟取代的C_1-6烷基、NO₂、N₃、OH、OCH₂OCH₃、OC_1-10烷基、四唑基、CN、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_1-6氟取代的烷基、SO-C_1-6烷基、CO-C_1-6烷基、COOR₈、苯基、被不包括苯基或取代的苯基的W取代的苯基；

L是-(C=Z)-NH-或-NH-(C=Z)-；

Z是O或S；

A是其中q是0-5的(CH₂)_q、含3-6个碳原子的低级支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，且

B是COOH或其药用盐、COOR₈、CONR₉R₁₀、-CH₂OH、CH₂OR₁₁、CH₂OCOR₁₁、CHO、CH(OR₁₂)₂、CHOR₁₃O、-COR₇、CR₇(OR₁₂)₂、CR₇OR₁₃O，其中R₇是含1至5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R₈是含1至10个碳原子的烷基或烷基部分含1至10个碳原子的三甲硅烷基、或含5至10个碳原子的环烷基，或者R₈是苯基或低级烷基苯基，R₉和R₁₀独立地是氢、含1至10个碳原子的烷基、或含5-10个碳原子的环烷基、或苯基或低级烷基苯基，R₁₁是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R₁₂是低级烷基，而R₁₃是含2至5个碳原子的二价烷基。

在第二个内容中，本发明涉及式1化合物治疗与皮肤有关的疾病的用途，这些疾病包括，但不局限于，光化性角化病、砷角化病、炎性或非炎性痤疮、牛皮癣、鳞癣及其它皮肤角化和过度增殖疾病、湿疹、变应性皮炎、达里埃氏病、扁平苔藓。它们还可预防和逆转糖皮质激素损害(甾类萎缩)，作为局部抗微生物剂，作为皮肤抗色素形成剂并可治疗并逆转年龄的影响和光对皮肤造成的损伤。此类化合物也可用于预防和治疗癌的及癌前的症状，包括癌前期的和恶性过度增殖疾病如乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、直肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统的癌症，粘膜的组织变形、发育异常、瘤形成、粘膜白斑病及乳头病，并可用于治疗卡波济氏肉瘤。此外，本发明的化合物可用作治疗眼病的制剂，这些眼病包括，但不局限于，增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜脱离、干眼病及其它角膜疾病，并可预防和治疗多种心血管疾病，这些疾病包括，但不局限于，一与脂类代谢有关的疾病如脂肪代谢障碍，预防血管成形术后再狭窄，并作为增加循环组织纤溶酶激活物(TPA)水平的制剂。本发明化合物的其它用途包括预防和治疗以下疾病：与人乳头瘤病毒(HPV)有关的病症和疾病，包括疣和生殖器疣、多种炎性疾病如肺纤维化、回肠炎、结肠炎及Krohn氏病；神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和休克；不适当的垂体功能，包括生长激素生成不足；细胞凋亡的调节，包括细胞凋亡的诱导和T细胞活化的细胞凋亡的抑制；头发生长的回复，包括用本发明的化合物和其它制剂如米诺地尔联合治疗；与免疫系统有关的疾病，包括用本发明的化合物作为免疫抑制剂和免疫促进剂；器官移植排除反应的调节以及促进伤口愈合，包括对chelosis的调节。

本发明还涉及含与可药用的赋形剂混合的式1化合物的药物组合物。

在本发明的另一方面，本发明涉及制备式1化合物的方法，该方法包括在一种酸受体或水受体的存在下，将式2的化合物与式3的化合物反应，或者式2a的化合物与式3a的化合物反应，其中X₁是OH、卤素或使COX₁在形成酰胺时有反应活性的其它基团，而其它符号与式1的定义相同。 式2                                           式3式2a                                          式3a

另外，本发明涉及式1化合物上进行的反应，该反应引起B基团的转变，同时反应产物仍在式1的范围内。

          总实施方案的定义

术语烷基指并包括任何和所有已知的正烷基、支链烷基和环烷基。术语链烯基指并包括有一个或多个不饱和双键的正链烯基、支链链烯基和环烯基。同样，术语链炔基指并包括有一个或多个三键的正链炔基、支链链炔基。

低级烷基指在上述定义的广义烷基中，含1至6个碳原子的正低级烷基，和含3至6个碳原子的低级支链烷基或环烷基。低级链烯基定义相似，即含2至6个碳原子的正低级链烯基，和含3至6个碳原子的支链和环低级链烯基。低级链炔基定义也相似，指含2至6个碳原子的正低级链炔基，和含4至6个碳原子的支链低级链炔基。

本文中术语“酯”指并包括在有机化学中分类用术语的定义内的任何化合物。包括有机酸或无机酸酯。式1中B是-COOH时，此术语包括用醇或硫醇(优选含1至6个碳原子的脂肪醇)处理该官能团得到的产物。当酯是由B是-CH₂OH的化合物得到的时，此术语包括与可成酯的有机酸衍生的化合物，该酸包括磷酸、硫酸或式-CH₂OCOR₁₁，其中R₁₁是任何取代的或未取代的脂族、芳香族、杂芳族或脂族芳香基团，其中脂族部分优选含1-6个碳原子。

除非在本说明书中另外说明，优选酯由饱和脂肪醇和含10个或更少的碳原子的酸，或由环或饱和脂环醇和含5至10个碳原子的酸得到。特别优选由低级烷基酸和醇得到的脂肪酯。还优选苯基或低级烷基苯基酯。

酰胺与有机化学分类用术语的定义相同。在本文中，包括为未取代的酰胺和所有脂族和芳香族单和双取代的酰胺。除非在本说明书中另外说明，优选酰胺为单或二取代的酰胺，它们由含10或更少个碳原子的饱和脂族基团，或含5至10个碳原子的饱和脂环基形成。特别优选的酰胺为由取代的或未取代的低级烷基胺得到的。还优选由取代的及未取代的苯基或低级烷基苯基胺得到的单和双取代酰胺。还优选未取代的酰胺。

缩醛和缩酮包括式-CK的基团，其中K是(-OR)₂。因此，R是低级烷基。或者，K可以是-OR₇O-，其中R₇是含2-5个碳原子的直链或支链低级烷基。

本发明中，含有可形成盐的官能团如酸官能团的任何化合物都可制备其药用盐。药用盐是保持母体化合物活性并对用药患者不产生任何有害或不利作用的任何盐，该盐可在本文中使用。药用盐可来自有机或无机碱。该盐可以是单价或多价离子。特别有利的是无机离子：钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以与胺制备，特别是单、二和三烷基胺或乙醇胺的铵盐。还可与咖啡因、氨丁三醇及类似分子形成盐。当其中氮原子有足够的碱性形成酸加成盐时，可与任何无机酸或有机酸或烷化试剂如甲基碘形成此盐。优选的盐是与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的。还可使用任何数目的简单的有机酸如单、二或三酸。

本发明的-些化合物可具有反式和顺式(E和Z)异构体。此外，本发明化合物可含一个或多个手性中心并因此可以对映异构体和非对映异构体的形式存在。本发明的范围包括所有这样的异构体本身，及顺、反异构体的混合物，非对映异构体的混合物以及对映异构体(光学异构体)的外消旋混合物。

基于式1中的符号Y，本发明优选的化合物是Y为苯基、吡啶基、2-噻唑基噻吩基或呋喃基的化合物，Y更优选苯基。对于Y(苯基)和Y(吡啶基)上的取代而言，含被L和A-B基团1,4(对位)取代的苯基，和被L和A-B基团2,5位取代的吡啶基的化合物是优选的(在“吡啶”命名中2,5位取代相应于在“烟酸”命名中6位取代)。在本发明的优选化合物中，在Y基团上无选择性R₂取代基。

对于酰胺或氨基甲酰基官能团“L”而言，“L”连接分子的两个环部分，L优选-CZ-NH-；换言之，酰胺或氨基甲酰基化合物是本发明优选的化合物，其中羰基(CO-)或硫羰基(CS-)基团连接稠环部分。

就式1中符号X而言，X是[C(R₁)₂]_n且n是1，及X是O或S(苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃衍生物)的化合物是本发明优选的化合物。

R₁基团优选H或CH₃。R₃优选氢原子。

优选化合物中的A-B基团是(CH₂)-COOH或(CH₂)-COOR₈，其中n和R₈定义如上。更优选n是O而R₈是低级烷基，或n是O而B是COOH的化合物或其药用盐。

现就式1中W基团而言，一般地说，该基团是吸电子基团，可存在于本发明化合物的稠环系统的芳香环部分，或可作为芳基或杂芳基Y的取代基。优选W基团存在于Y基团中，或同时在Y基团上和稠环系统的芳香环部分上。当Z是S(硫酰胺)时，尽管优选至少存在一个W基团，但W基团并不必需存在于本发明的化合物中。在芳基或杂芳基Y部分中，W基团优选位于A-B基团的邻位；优选A-B基团在苯环的“酰胺”部分的对位，因此W基团优选在酰胺部分的间位。当W基团也存在于稠环系统的芳香环上时，优选在苯并二氢吡喃或二氢苯并噻喃母核的8位，而Z=C-NH-在6位。在本发明的四氢萘化合物中Z=C-NH-基团优选在2位，而W基团在3或4位。优选的W基团是F、NO₂、Br、I、CF₃、N₃和OH。特别优选在Y基团中出现一个或两个氟取代基。当Y基团是苯基时，氟取代基优选在A-B基团的邻位(o-位)或邻’位(o’-位)，A-B基团优选COOH或COOR₈。

表1中参照式4和式5，给出了本发明首选的化合物。式4式5

                      表1化合物编号 式     R₁^*  X^*  W₁  W₂  Z   W₃ W₄  R8^* 1    4     --     --   H    H    O    F    H    Et 2    4     --     --   H    H    O    F    H    H 3    4     --     --   F    H    O    H    H    Et 4    4     --     --   F    H    O    H    H    H 5    4     --     --   H    Br   O    F    H    Et 6    4     --     --   H    Br   O    F    H    H 7    4     --     --   OH   H    O    F    H    Et 8    4     --     --   OH   H    O    F    H    H 9    5     H      O    H    Br   O    F    H    Et 10    5    H      O    H    Br   O    F    H    H 11    5    CH₃   O    H    Br   O    F    H    Et 12    5    CH₃   O    H    Br   O    F    H    H 13    5    CH₃   O    H    CF₃ O    F    H    Et 14    5    CH₃   O    H    CF₃ O    F    H    H 15    5    CH₃   O    H    N₃  O    F    H    Et 16    5    CH₃   O    H    N₃  O    F    H    H 17    5    CH₃   O    H    CF₃ O    F    F    CH₃ 18    5    CH₃   O    H    CF₃ O    F    F    H 19    5    CH₃   O    H    I    O    F    H    Et 20    5    CH₃   O    H    I    O    F    H    H 21    5    CH₃   O    H    CH₃ O    F    H    Et 22    5    CH₃   O    H    CH₃ O    F    H    H 23    5    CH₃   S    H    H    O    F    H    Et 24    5    CH₃   S    H    H    O    F    H    H 25    4    --    --    H    H    S    H    H    Et 26    4    --    --    H    H    S    H    H    H 27    4    --    --    H    H    S    F    H    Et 28    4    --    --    H    H    S    F    H    H 29    4    --    --    H    Br   O    NO₂ H    CH₃ 30    4    --    --    H    Br   O    NO₂ H    H31    5    CH₃   O   H     H    O    F    H    Et32    5    CH₃   O   H     H    O    F    H    H33    4    --    --   OH    Br   O    F    H    Et34    4    --    --   OH    Br   O    F    H    H35    4    --    --   OH    Br   O    F    F    CH₃36    4    --    --   OH    Br   O    F    F    H37    4    --    --   H     H    O    F    F    CH₃38    4    --    --   H     H    O    F    F    H

                  给药方式

本发明的化合物可以进行全身或局部给药，这取决于欲治疗的病症、特定部位治疗的需要、欲给药的量及其它因素、

在皮肤病的治疗中，虽然某些病例如严重的囊肿性痤疮或牛皮癣的治疗中，也可使用口服给药，但一般优选局部给药。可使用任何普通的局部给药制剂如溶液剂、悬液剂、凝胶、软膏剂或油膏等。这些局部给药制剂的制备在药物制剂领域已详细描述，例如，Remington’sPharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。对于局部给药，这些化合物还可以散剂或喷雾剂(特别是气雾剂)的形式使用。如果该药物用于全身给药，可将其配制成适于口服的散剂、丸剂、片剂等，或糖浆剂或酏剂。对于静脉内或腹膜内给药，可将该化合物制备成可注射的溶液或混悬液。在某些情况下，将这些化合物配制成注射液是有利的。在某些情况下，将这些化合物配制成栓剂或用于皮下埋植或肌肉内注射的延迟释放制剂是有利的。

可向此局部制剂中加入其它药物以达到治疗皮肤干燥、防晒的第二目的；可加入治疗皮肤病的其它药物，加入防止感染、减少刺激、减轻炎症等的药物。

已知或发现的可用视黄酸(retinoic acid)类化合物治疗的皮肤病或任何其它适应症的治疗目的可通过使用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物达到。治疗浓度是减轻特定疾病或阻止其发展的有效浓度。在某些情况下，该化合物可有效地用作防止特定疾病发作的预防手段。

有利的治疗或预防浓度将依疾病情况的不同并在某些情况下随欲治疗疾病的严重程度及病人对此治疗的易感性而变化。因此，没有一种浓度是普遍适用的，而取决于欲治疗的具体疾病的的需要而变化。该浓度可通过常规试验得到。但是，预计在治疗如痤疮等皮肤病中，含0.01至1.0mg/ml活性成分的制剂对总的施用过程中具有治疗有效浓度。如果全身给药，每千克体重每天0.01至5mg预计在这些化合物有作用的许多疾病的治疗中会达到治疗效果。

视黄酸衍生物类生物活性的测定

本发明化合物的视黄酸衍生物活性可在如下检测试验中确定，在此试验中测定了该化合物与视黄酸衍生物受体的结合。正如本申请在简介部分提到的，两类主要的视黄酸受体(RAR和RXA)存在于哺乳动物(及其它生物体)中。在每种类型中存在亚型(RAR_α、RAR_β、RAR_Γ、RXR_α、RXR_β和RXR_Γ)，它们在哺乳动物生物体中的不同组织和器官中的分布不均匀。由于该亚型在几种哺乳动物组织和器官中亚型分布的变化，选择性结合一类视黄酸受体族中的一种或两种视黄酸受体亚型对药学性质是有利的。基于上述理由，结合任何或全部视黄酸受体，及在受体系中的特异性或选择性，或在任何一种受体亚型中的选择性或特异性活性，都被认为是期望的药学性质。

在本领域现有技术中，已建立了试验化合物对RAR_α、RAR_β、RAR_Γ、RXR_α、RXR_β和RXR_Γ受体亚型的激动剂类活性的测定方法。例如，“嵌合受体反式激活检测”用来测定对RAR_α、RAR_β、RAR_Γ、RXR_α受体亚型的激动剂类活性，并且该试验是基于Feigner P.L.and Holm M.(1989)Focus，112出版的工作，并详述于美国专利5455265。美国专利5455265的说明书引用于此，以供参考。

“全受体反式激活测定”和“配体结合测定”，它们测定本发明的化合物与几种视黄酸受体亚型分别结合的能力，描述于1993年6月24公开的PCT申请WO93/11755(特别是30-33页和37-41页)，该说明书也引用于此，以供参考。下面描述了配体结合测定试验。

结合试验

所有的结合试验以相似的方式进行。所有六种受体类型得自表达在杆状病毒中的表达受体类型(RARα、β、τ和RXRα、β、τ)。所有化合物的贮存液是10mM的乙醇溶液并在DMSO∶乙醇(1∶1)中进行系列稀释。组成如下的试验缓冲液用于所有六种受体检测试验：8％甘油、120mMKCl、8mM Tris、5mM CHAPS、4mM DTT和0.24mM PMSF，室温下pH为7.4。

所有受体结合试验以相同的方式进行。最终试验体积为250μl并含有10-40μg的蛋白提取物(该提取物依赖于测定的受体)和5nM[³H]全反式视黄酸或10nM[³H]9-顺式视黄酸，和竞争配体从0-10^-5M的各种变化浓度。此检测在96孔微管系统中进行。在4℃孵育至达到平衡。以在1000nM适宜的未标记视黄酸异构体的存在下保持的结合测定非特异性结合。孵育末期，加入存在于适当的洗涤缓冲液中的6.25％羟基磷灰石50μl。该洗涤缓冲液由100mM KCl、10mM Tris和5mM CHAPS(RXR α、β、τ)或0.5％Triton X-100(RARα、β、τ)。将此混合物涡旋并在4℃孵育10分钟，离心并移出上清液。用适当的缓冲液将羟基磷灰石洗涤3次。受体-配体复合物被羟基磷灰石吸附。由羟基磷灰石颗粒的液体闪烁计数来测定受体-配体复合物的数量。

将非特异性结合校正后，测定IC₅₀值。该IC₅₀定义为降低50％的特异性结合需要的竞争配体的浓度。此IC₅₀值由数据的对数曲线确定。对IC₅₀值、标记的配体浓度和标记的配体的K_d进行Cheng-Prussof方程计算确定K_d值。

配体结合测定试验的结果以K_d数表示(见Cheng等，BiochemicalPharmacology Vol.22 pp3099-3018，引用于此，以供参考)。

表2表明了本发明的某些化合物实例的配体结合测定的结果。

                 表2            配体结合试验化合物#    K_d(毫微摩尔)

  RARα       RARβ        RARΓ         RXRα        RXRβ        RXRΓ 2    1.90     480.0   0.00    0.00    0.00    0.00 4    23.00    23.00   96.0    0.00    0.00    0.00 6    1.3      0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 8    3.00     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 12   24.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 14   14.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 16   52.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 18   51.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 20   16.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 22   57.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 24   126.0    584     0.00    0.00    0.00    0.00 26   15       0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 28   7.5      0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 30   245.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 32   162.0    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 34   4.00     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 36   2.30     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00 38   9.00     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00

0.00指大于1000nM(毫微摩尔)的值

由表2总结的这些试验结果看出，列举的本发明化合物实例与RAR_α受体特异性或选择性结合。

癌细胞系检测试验

材料和方法

激素

所有反式视黄酸(t-RA)(Sigma Chemicals Co.,St.Louis,MO)在-70℃下保存。在每个试验前，将化合物溶解于100％乙醇中，浓度为1mm，在使用前立即用培养液稀释。所有实验在柔光下进行。用试验板中存在的相同浓度的乙醇作对照，稀释物的此浓度在两个测定中都无作用。

细胞和细胞培养

所有的细胞系，RPMI 8226、ME-180和AML-193都得自美国型培养库(American Type Culture Collection)(ATC,Rockville,MD)。RPMI 8226是多发性骨髓瘤患者外周血得到的人造血细胞系。此细胞类似其它人淋巴细胞系的淋巴母细胞并分泌免疫球蛋白的α型轻链。RPMI8226细胞在加有10％胎牛血清、谷氨酰胺和抗菌素的RPMI培养基(Gibco)中生长。此细胞在37℃，湿润的5％二氧化碳空气氛下以混悬液培养物的形式保存生长。每周两次将此细胞稀释至浓度为1×10⁵/ml。

ME-180是得自子宫颈的人表皮样癌细胞系。该肿瘤是具有高度侵入性的鳞状细胞癌，它具有不规则的细胞簇并无显著的角质化。ME-180细胞生长并保持于McCoy’s 5a培养基(Gibco)，其中加有10％胎牛血清、谷氨酰胺和抗生素。在37℃，湿润的5％二氧化碳空气氛下，此细胞保持以单层培养物形式生长。每周二次将此细胞稀释至浓度为1×10⁵/ml。

AML-193由被分类为M5急性单核细胞白血病的胚细胞建立。建立此细胞系需要生长因子、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)，而生长因子是其在确定化学成份培养基中连续繁殖所必需的。AML-193细胞在Iscove改良的Dulbecco培养基中保持生长，该培养基中加有10％胎牛血清、谷氨酰胺和抗生素及5μg/ml胰岛素(Sigma Chemical Co.)和2ng/ml rh RM-CSF(R和D系统)。每周两次将此细胞稀释至浓度为3×10⁵/ml。

³H-胸苷的掺入

修改Shrivastsv等描述的方法以测定掺入的标记胸苷。RPMI-8226细胞被置于96孔圆底微量板(Costar)中，密度为1000细胞/孔。向适当的孔中，加入视黄酸试验化合物，其最终浓度以最终体积150μl/孔计算。将此微量板在37℃，湿润的5％二氧化碳空气氛下培养96小时。随后，向每孔中加入存在于25μl培养液中的1μCi[5’-³H]-胸苷(Amersham,U.K.43Ci/mmol比活度)，并将细胞再培养6小时。将此培养物进一步按照如下描述处理。

将通过胰蛋白酶消化获得的ME-180细胞置于96孔平底微量板(Costar)中，密度为2000细胞/孔。按照上述处理RPMI 8226的方法处理此培养物。不同的是，与胸苷孵育后，小心地除去上清液，并用0.5mM胸苷在磷酸缓冲盐水中的溶液洗涤此细胞。用2.5％胰蛋白酶50μl简单地处理ME180细胞以由微量板中移出细胞。将AML-193细胞置于96孔圆底微量滴定板(Costar)中，密度为1000细胞/孔。向适当的孔中，加入视黄酸试验化合物，其最终浓度以最终体积150μl/孔计算。将此微量板在37℃，湿润的5％二氧化碳空气氛下培养96小时。随后，向每孔中加入存在于25μl培养液中的1μCi[5’-³H]-胸苷(Amershm,U.K.43Ci/mmol比活度)，并将细胞再培养6小时。

然后，按照如下方法处理所有细胞系：用SKATRON多孔细胞收获器(Skatron Instruments,Sterling VA)用10％三氯乙酸将细胞DNA沉淀在玻璃纤维过滤器垫上。DNA中掺入的放射活性，作细胞生长的直接检测手段，是通过液体闪烁计算测量的。此数代表三份的孔中每分钟掺入的胸苷的衰变值±SEM。

在上述的体外细胞系中，本发明的化合物实例6、8、12、14和20引起肿瘤细胞系增殖的显著降低(通过放射性标记胸苷的掺入测定)，试验化合物的浓度分别在在10^-11至10^-6M范围内。

                       具体实例

可通过这里列举的化学合成途径制备本发明的化合物。合成化学家会容易的地理解本文中给出的条件是特定的实施方式，它可以普遍适用于任何或所有式1表示的化合物。总之，制备本发明化合物的方法包括通过通式2的化合物与通式3的化合物反应，或通过通式2a的化合物与通式3a的化合物反应，这些通式定义于本发明说明书的概述部分。因此，如上所述，式2化合物是酸或连接于四氢萘(X=[C(R₁)₂]_n而n是1)，二氢茚([C(R₁)₂]_n，其中n是O)、苯并二氢吡喃(X是O)、二氢苯并噻喃(X是S)或四氢喹啉(X是NR’)母核的芳香部分的羧酸的“活化形式”。此羧酸，或其“活化形式”连接在四氢萘的2或3位，和苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃或四氢喹啉部分的6或7位。在本发明优选的化合物中，该连接是在四氢萘的2位，苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃或四氢异喹啉的6位。

术语羧酸的“活化形式”在此应理解为当与式3的伯胺反应时能形成酰胺的羧酸的衍生物。对于“反式酰胺”羧酸的活化形式是当与式2a的伯胺反应时能形成酰胺的的衍生物(式3a)。总之，这意味着本领域已知并使用的的羧酸的这些衍生物与胺形成酰胺键。为此，适宜于此目的的形式或衍生物的实例是酰氯、酰溴、羧酸的酯，特别是活化的酯，其中酯的醇部分是好的离去基团。本发明式2(或式3a)目前首选的试剂是酰氯(X₁是Cl)。式2(或式3a)的酰氯可由传统方法由相应的酯(X₁是例如乙基)通过水解并用亚硫酰氯(SO₂Cl)处理制备。式2(或式3a)的酰氯还可通过对羧酸用亚硫酰氯直接处理得到，其中该羧酸(其酯除外)可购买到或通过已知方法合成。式2(或式3a)的酰氯一般与式3的胺(或式2a的胺)在惰性溶剂如二氯甲烷在酸受体如吡啶的存在下反应。

当与胺，一种催化剂如(4-二甲基氨基吡啶)在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或更优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下反应时，式2(或式3a)的羧酸本身也适于酰胺的形成。

一般来说，式2的羧酸或相应酯按照化学科技或专利文献描述的方法制备，如果需要，制备它们的文献方法可被本领域已知的化学反应或方法改动。例如，一般来说，2,2、4,4和/或2,2,4,4-取代的苯并二氢吡喃6-羧酸和苯并二氢吡喃7-羧酸按照美国专利5006550、5314159、5324744和5348975的描述制备，这些说明书引用于此，以供参考。2,2、4,4和/或2,2,4,4-取代的二氢苯并噻喃6-羧酸可按照美国专利5015658的描述制备，该说明书引用于此，以供参考。一般来说，5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸可按照美国专利5130335的描述制备，该说明书引用于此，以供参考。化合物E                             化合物F化合物C                                              化合物G                      反应方案1              反应方案2

反应方案1和2提供了合成5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-羧酸衍生物的实例，该衍生物在式2的范围内。它与式3的胺反应得到(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基衍生物，该衍生物在式1的范围内。因此，如反应方案1所示，5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-羧酸乙酯(化合物A)被硝基化得到相应的3-硝基化合物(化合物B)。此化合物B的硝基被还原得到3-氨基化合物(化合物C)，化合物C描述于Lehmann等，Cancer Research,1991,51,4804的出版物中。5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C)被溴化得到相应的4-溴代衍生物(化合物D),用亚硝酸异戊酯处理并用H₃PO₂还原它被转变为5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴萘-2-羧酸乙酯(化合物E)。将化合物E皂化得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴萘-2-羧酸(化合物F)，它用作式2的试剂。5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C)也可被重氮化，再与HBF₄反应，给出5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氟萘-2-羧酸乙酯(化合物G)，其本身或皂化后可作为式2的试剂。5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-羟基萘(化合物H，按照Krause Synthesis 1972，140制备)，是反应方案2的实施例中的起始物。将化合物H溴化给出相应的3-溴代化合物(化合物I)，然后用甲氧基甲基氯(MOMCl)对羟基官能团进行保护给出5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴萘(化合物J)。化合物J与叔丁基锂和二氧化碳反应给出相应的羧酸(化合物K)，用酸将它的甲氧基甲基保护基除去得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-羟基萘-3-羧酸(化合物L)。化合物L被溴化得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴-2-羟基萘-3-羧酸(化合物M)。化合物L和M用作式2的试剂。在碱的存在下，化合物M的羟基进一步被甲氧基甲基氯(MOMCl)保护，得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴-2-甲氧基甲氧基萘-3-羧酸(化合物N)。                  反应方案3化合物O                                          化合物W化合物0                                          化合物X                 反应方案3(续)                反应方案4                反应方案5

反应方案3、4和5提供了2,2,4,4和4,4-取代的苯并二氢吡喃-6-羧酸的衍生物的合成实例，它们可作为用于本发明范围内的氨基甲酰基(酰胺)合成的式2的试剂。因此，参照反应方案3,2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物O，见美国专利5006550)被存在于乙酸中的溴溴化得到相应的8-溴代衍生物(化合物P)。通过用亚硫酰氯处理将化合物P转化为酰氯，所得的酰氯适于与式3的胺反应得到本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物。此酰氯也与醇(甲醇)在碱的存在下反应得到相应的酯，2,2,4,4-四甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(化合物R)。化合物R的溴官能团被三氟乙酸钠在碘化亚铜催化剂和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的存在下转变为三氟甲基官能团，将羧酸酯基团皂化得到2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物S)。化合物S在式2的范围内并其本身或酰氯或其它“活化”形式适于与式3的胺反应得到本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物。2,2,4,4-四甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物O)也可转变为甲酯(化合物T)，然后将其硝基化得到2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V)，它也是在式2的范围内的另一试剂。此外，反应方案3中的实例进一步表明，2,2,4,4-四甲基-苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物O)被转变为乙酯并随后硝化得到2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸乙酯(化合物W)。另外,化合物O与IC1反应得到2,2,4,4-四甲基-8-碘代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物X)。

在反应方案4的实施例中,按照美国专利5045551(引用于此,以供参考)的阐述，将2-甲基苯酚进行一系列反应得到2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃(化合物Y)。用溴在乙酸中将化合物Y溴化得到2,2,4,4,8-五甲基-6-溴苯并二氢吡喃(化合物Z)，将其先与叔丁基锂反应，然后与二氧化碳反应得到2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物A₁)。

反应方案5说明了由4,4-二甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(它可按照美国专利5059621的阐述制备，该专利说明书被引用于此，以供参考)溴化合成4,4-二甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物B₁)。2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物A₁)和4,4-二甲基-8-溴代苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物B₁)本身可作为试剂，或可转变为酰氯(或其它“活性形式”)，即作为本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物合成的式2。

现在，回顾式2试剂和式3的胺化合物的反应，注意到一般来说胺化合物可按照本领域科技和专利文献描述的一般知识制备。具体地讲，式3的胺化合物可按照科技和专利文献的描述，或由文献中已知的化合物制备，该化学反应或转变是熟练的有机化学家的一般知识。反应方案6说明了由购买的起始物质(Aldrich Chemical Company，或ResearchPlus,Inc.)制备式3的胺化合物(其中Y是苯基)的实例。列举的式3化合物用于合成本发明若干优选的化合物。                    反应方案6

因此，按照反应方案6，将3-硝基-6-甲基-氟代苯(Aldrich)进行氧化反应，将所得的羧酸转变为酰氯，然后变为乙基酯，再将硝基还原，得到2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物C₁)．3-硝基-6-甲基一溴代苯(Aldrich)和3-硝基-6-甲基-氯代苯(Aldrich)进行基本相同的系列反应分别得到2-溴-4-氨基一苯甲酸乙酯(化合物D₁)和2-氯-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物E₁)。通过相应的酰氯将2-硝基-4-氨基苯甲酸(Research Plus)转变为其甲酯(化合物F₁)。在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶的存在下，在二氯甲烷中用乙醇处理将2,3,5,6-四氟-4-氨基一苯甲酸(Aldrich)酯化得到2,3,5,6-四氟-4-氨基一苯甲酸乙酯(化合物G₁)。经酰氯将2,4,6-三氟苯甲酸(Aldrich)转变为甲酯，并通过与叠氮钠反应，然后氢化，将4-氟原子置换得到，2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H₁)。化合物C₁、D₁、E₁、F₁、G₁和H₁作为式3的胺试剂。式3的试剂的其它实例为氨基取代的杂芳基羧酸或其低级烷基酯的硝基、氟、氯、溴和三氟甲基衍生物，如2-氨基-4-氯吡啶2-羧酸乙酯、5-氨基-3-氯吡啶5-羧酸乙酯及3，4-二溴-5-氨基噻吩-2-羧酸。它们可通过2-氨基吡啶-5-羧酸或其酯、3-氨基吡啶-6-羧酸或其酯(见W093/06086)和2-氨基噻吩-5-羧酸(见PCT/US92/06485)的氯化或溴化分别制备。

如上所述，式2和式3化合物间或式2a和式3a之间的反应，包括了本发明氨基甲酰基(酰胺)化合物的实际合成方法。此反应的若干实例详述于下面的实验部分中。本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物可转变为本发明的氨基硫羰基(硫代酰胺)化合物(其中式1中Z是S)，该反应是将氨基甲酰基(酰胺)化合物与2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2，4-二磷环(dipllosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson's试剂)．该反应示例于反应方案7，该方案说明了本发明化合物的两个特定实例。化合物1                                        化合物27

                        反应方案7

在反应方案7中，一个起始物质4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物I₁)是按照Kagechika等，J.Med Chem.1998 31,2182-2192的阐述制备的。其它起始物，2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)按照本发明的方法制备。                    反应方案8     化合物36        反应方案9       化合物15        反应方案10

反应方案8、9和10公开了本发明的氨基甲酰基(酰胺)化合物的制备实例，式2的化合物先与式3的化合物进行偶合反应，然后将在偶合反应中先直接得到的氨基甲酰基(酰胺)进行一个或多个反应。因此，如反应方案8所示，5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基萘一2一羧酸(化合物K)与4一氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G₁)在二氯甲烷中，在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下偶合得到2-氟-4-[(5’，6’，7’，8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2’-甲氧基甲氧基一萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K₁)。用苯硫酚和醚合三氟化硼处理将甲氧基甲基保护基由化合物K₁上除专得到2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’一四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2’-羟基-萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)。用碘代己烷在弱碱的存在下将化合物7的羟基官能团转变为正己基醚。

按照反应方案9,5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1-溴-2-甲氧基甲氧基萘-3-羧酸(化合物N)与4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H₁)在二氯甲烷中在乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和DMAP的存在下偶合得到2,6-二氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-1’-溴-2’-甲氧基甲氧基一萘-3’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物M₁)，用碱和酸处理将其中的酯化甲基和甲氧基甲基保护基分别除去。

反应方案10公开了将2,2,4,4-四甲基-8-硝基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V)用亚硫酰氯处理转变为相应的酰氯，然后与4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁)偶合和氢化得到2-氟-4-[(2’，2’，4’，4’-四甲基-8’-氨基-6’-苯并二氢吡喃基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N₁)。用亚硝酸异戊酯和叠氮钠处理，将化合物N₁转变为相应的8-叠氮化合物，2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮基-6’-苯并二氢吡喃基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物15)。

式2                                                                        式6                                                                                                                      反应方案11

反应方案11说明了由酰氯(X₁=Cl)或式2的其它活化形式合成式2a伯胺化合物的方法，其中式2a的伯胺化合物是不能从出版的文献方法中得到的。因此，基本上按照Curtius重排步骤，式2的酰氯与叠氮钠在丙酮中反应得到式6的叠氮化合物。式6的叠氮化物在极性的、高沸点溶剂如叔丁醇中加热得到式7的异氰酸酯中间体，将其氢解得到式2a的化合物。

                 反应方案12

反应方案12说明了式3a的化合物的制备实例，其中所制备的化合物购买不到或出版的文献未给出其制备方法。因此，例如2,5-二氟-4-溴苯甲酸(按照Sugawara等，Kogyo Kaguku Zasshi 1970,73,972-979公开的文献方法制备)先用乙醇和酸处理被酯化成相应的酯，然后与丁基锂反应，再与二氧化碳反应得到2,5-二氟对苯二酸单酯(化合物T₁)。对2,3,5,6-四氟-4-溴苯甲酸按照Reumar等，J.Med.Chem.1995,38,2531-2540的文献方法制备)进行类似的序列反应得到2,3,5,6-四氟对苯二酸单酯。一般来说，刚刚列举的反应序列用于所有式3a化合物的合成，对其进行的变动对本领域技术人员是显而易见的，而这些化合物是已知文献方法所没有的。

适于制备本发明化合物及将本发明范围内的式1化合物转变为本发明的其它化合物，以及制备式2、式3、式2a和式3a试剂的多种其它反应，在本发明公开的基础上，对本领域技术人员来说是显而易见的。为此，可用于将式1化合物转变为其它类似物和/或衍生物及制备式2和3试剂(和式2a和3a)的一般合成方法总结如下。

一般通过酸在适当的醇溶液中，在酸催化剂如盐酸或亚硫酰氯的存在下回流，将羧酸酯化。或者，在二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶的存在下，羧酸可与适当的醇缩合。用常规方法回收并纯化该酯。按照March，“《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)”，第二版，McGraw-Hill Book Company，第810页描述的方法，可容易地制备缩醛和缩酮。通过如McOmie,Plenum Publishing Press 1973和《保护基团》(Protecting groups),Ed.Greene,John Wiley & Sons,1981描述的已知方法可将醇、醛和酮保护，分别形成醚和酯，缩醛或缩酮。

制备A是(CH₂)_q(q是1-5)化合物的方法为用熟知的Arndt-Eistert同系化反应方法或其它已知同系化反应方法将式1化合物(其中B是酸或其它官能团)进行同系化反应。类似的同系化反应(及本文中提及的几种其它合成转变)可将试剂3转变。本发明的化合物，其中A是含一个或多个双键的链烯基，例如可通过将所需数目的双键加如到式3的试剂中制备。总之，A是不饱和碳链的这些化合物可通过对熟练的有机化学家熟知的合成方案制备，例如通过Wittig等反应，或通过由α-卤代羧酸、酯或醛类对卤素进行消除反应引入双键。A是三键(乙炔基)的本发明化合物可用相应的芳基或杂芳基醛中间体制备。此中间体可通过本领域熟知的方法制备，例如，通过相应的甲基酮与强碱如二异丙基氨化锂反应。

由相应的酯可容易地获得式1化合物的酸或其盐。用碱金属碱进行碱性皂化将得到酸。例如，式1的酯可溶解在极性溶剂如链烷醇中，优选在惰性气体中、室温下，在含有约三倍摩尔量的碱如氢氧化钾或氢氧化锂。将此溶液长时间(15至20小时)搅拌、冷却、酸化并通过常规方法回收水解物。

酰胺(式1中B是CONR₉R₁₀)可通过任何本领域已知的适当的酰胺化反应由相应的酯或羧酸制备。制备这种化合物的一种方法是将酸转变为酰氯，然后用氢氧化铵或适当的胺处理该化合物。

醇可如下制备用亚硫酰氯或其它方法(J.March，《高等有机化学》，第二版，McGraw-Hill Book Company)将相应的酸转变为酰氯，然后用硼氢化钠还原此酰氯(March,Ibid,1124页)，就得到相应的醇。或者，在低温下用氢化锂铝还原酯。用适当的烷基卤代物在Williamson反应条件下(March,Ibid,357页)将这些醇烷基化得到相应的醚。这些醇可通过在酸催化剂或二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶的存在下与适当的酸反应转变为酯。

醛的制备可由相应的伯醇用温和的氧化剂如重铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中(Corey,E.J.,Schmidt,G.,Tet.Lett.,399,1979)，或二甲基亚砜/草酰氯在二氯甲烷中(Omura,K.,Swern,D.,Tetrahedron,1978,34,1651)得到。

可用适当的醛通过用烷基Grignard试剂或类似的试剂处理，然后氧化得到酮。可用相应的醛或酮通过March,Ibid,810页描述的方法制备缩醛或缩酮。

B是H的式1化合物可由相应的卤代芳香族化合物制备，其中优选卤素是I。

                   具体实施例

4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁)

向2-氟-4-硝基甲苯(1.0g,6.4mmol,Aldrich)和Na₂Cr₂O₇(2.74g,8.4mmol)在13.7ml的HOAc的混合物中，缓慢加入6.83ml硫酸。将此混合物慢慢加热至90℃，保持1小时得到绿色不均匀的溶液。将此混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用氢氧化钠(适量)将溶液pH调节至4。再用乙酸乙酯提取此混合物。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤后，将溶液浓缩至干，然后将其溶解于6ml亚硫酰氯中，并在80℃加热1小时。减压除去过量的亚硫酰氯并将此残余物溶解于5ml二氯甲烷、2ml乙醇和2ml吡啶中。室温将此混合物搅拌2小时并浓缩至干。将此残余物进行柱色谱并用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱纯化后，得到2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯白色固体。然后将此固体溶解于10ml乙酸乙酯中，并加入Pd/C(50mg)。用氢气球进行氢化反应将2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯转变为标题化合物。¹H NMRδ7.77(t,J=8.4Hz,1H),6.41(dd,J₁=8.6,J₂=2.2 Hz,1H),6.33(dd,J₁=13.0,J₂=2.2Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),4.3(b,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).

4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H₁)

将三氟苯甲酸(150mg,0.85mmol,Aldrich)在0.5ml亚硫酰氯中的溶液加热回流2小时。将此反应混合物冷却至室温，并减压除去过量的亚硫酰氯。将此残余物溶解于1ml吡啶和0.2ml甲醇中。室温搅拌30分钟后，除去溶剂并通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/10)纯化得到三氟苯甲酸甲酯，为无色油状物。然后，将此油状物溶解于1ml CH₃CN中，然后加入叠氮钠(100mg,1.54mmol)的0.5ml水溶液。将此反应混合物回流2天。滤出盐并将余下的溶液浓缩为油状物。然后，将此油状物溶解在1ml甲醇中，之后加入催化量的Pd/C(10％,w/w)。在氢气球中将此反应混合物氢化12小时。除去催化剂并将溶液浓缩为油状物。柱色谱后(乙酸乙酯/己烷1/3)，得到标题化合物，为无色结晶。¹H NMRδ6.17(d,J=10.44Hz,2H),4.2(b,2H),3.87(s,3H).

8-溴-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)

向2,2,4,4-四氢-6-苯并二氢吡喃酸(200mg,0.85mmol)在0.5ml乙酸的溶液中,加入溴(0.07ml,1.28mmol)。所得的暗桔黄色溶液室温搅拌过夜。减压除去过量的溴。然后，将此溶液倒入5ml水中并用乙酸乙酯(3×3ml)提取。合并的乙酸乙酯层进一步用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩后，将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/3)进行纯化得到所需产品(170mg)，为白色固体。¹H NMRδ8.11(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),1.90(s,2H),1.43(s,6H),1.39(s,6H).

8-碘-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物X)

向2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(66mg,0.28mmol)在0.8ml乙酸的溶液中，加入ICl(0.07ml,1.4mmol)。所得的有色溶液室温搅拌过夜。用与合成8-溴-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)相同的方法，反应得到标题化合物(107mg)，为白色固体。

¹H NMRδ8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.03(d,J=2.2Hz,1H),1.87(s,2H),1.43(s,6H),1.38(s,6H).

2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物S)

将8-溴-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物R,150mg,0.48mmol)在1ml亚硫酰氯的溶液回流2小时。冷却至室温后，减压除去过量的亚硫酰氯并将残余物溶解于1ml吡啶和0.2ml甲醇中。将此混合物室温搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物过柱(硅胶柱，乙酸乙酯/己烷1/10)得到8-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃酸甲酯(158mg)，为无色油状物。向此甲酯的3ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中加入NaCO₂CF₃(502mg,3.7mmol)和CuI(350mg,1.84mnol)。所得混合物在175℃(油浴温度)加热2小时。将所得混合物冷却至室温并倒入冰水中。用乙酸乙酯(3×3ml)提取此产物。将合并的有机层干燥并浓缩至干。将此粗品通过柱色谱(乙酸乙酯/氯仿1/10)进行纯化得到标题化合物，为无色油状物(120mg)。在标准条件下水解得到标题化合物。

¹H NMRδ8.21(d,J=2.1Hz,1H),8.1 7(d,J=2.1Hz,1H),1.92(s,2H),1.41(s,12H).

8-硝基-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸乙酯(化合物W)

在0℃，将2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(150mg,0.57mmol)慢慢加入至0.3ml浓硫酸中。向此混合物中非常缓慢地加入0.03ml硝酸。将此反应混合物在0℃搅拌30分钟并倒入冰水中。用5ml乙酸乙酯提取此产品，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/10)纯化此产品得到74mg淡黄色油状物。

¹H NMRδ8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),4.3 8(q,J=7.1Hz,2H),1.95(s,2H),1.43(s,6H),1.42(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).

2-氧代-4,4,8-三甲基苯并二氢吡喃(化合物P₁)

在500ml圆底烧瓶中，用干燥的己烷洗涤氢化钠(1.66g,60％油混悬液，0.046mol)。然后，加入干燥的THF(22ml)，再加入存在于10ml干燥THF中的邻-甲酚(5g,0.046mol)。将此反应混合物在0℃搅拌30分钟后，加入存在于10mlTHF中的3,3-二甲基丙烯酰氯。将所得白色浆液室温搅拌12小时，然后用水缓慢停止反应。再用乙酸乙酯提取混合物。用盐水、水洗涤有机层并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，得到黄色油状物(10.44g)。然后，将此油状物溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，并通过套管加入至氯化镁(10.8g,0.069mol)的10ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物于室温搅拌12小时。然后，小心地加入冰水并分离有机层，并用饱和碳酸氢钠、盐水、水洗涤，最后用硫酸镁干燥。除去干燥剂和溶剂后，将此残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯1/9)纯化得到标题化合物(4.408g)，为油状物。

¹H NMRδ7.1(m,3H),2.62(s,2H),2.33(s,3H),1.36(s,6H).

2,4-二甲基-4-(2’-羟基-3’-甲基苯基)戊-2-醇(化合物R₁)

向2-氧代-4,4,8-三甲基苯并二氢吡喃(化合物P₁,2.20g,11.5mmol)的40ml干燥的乙醚溶液中，加入甲基溴化镁(12.67ml,38mmol,3M THF溶液)。将此反应混合物室温搅拌12小时，然后用饱和氯化铵停止反应至所有的沉淀溶解。用乙醚提取此混合物并分离出合并的有机层并用盐水、水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，得到棕褐色固体标题化合物(2.215g)。

¹H NMRδ7.1 6(d,J=7.88Hz,1H),7.00(d,J=6.72Hz,1H),6.81(t,J=7.6Hz,1H),5.89(b,1H),2.21(s,3H),2.17(s,2H),1.48(s,6H),1.10(s,6H).

2,2,4,4,8-五甲基-6-溴苯并二氢吡喃(化合物Z)

将2,4-二甲基-4-(2’-羟基-3’-甲基苯基)戊-2-醇(化合物R1，2.215g,9.98mmol)在30ml 15％硫酸中的溶液加热至110℃。冷却至室温后，用乙醚提取此反应混合物。用饱和碳酸氢钠、盐水和水洗涤此有机层。过滤并除去溶剂后，将残余物过柱(硅胶，纯己烷)得到标题化合物(1.636g)，为清澈的油状物。然后，将此油状物溶解于1.5ml乙酸中，然后加入溴(0.4113ml,7.98mmol)。将此反应混合物室温搅拌12小时。减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠、盐水、水洗涤所得混合物并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，将残余物过柱(硅胶，纯己烷)得到标题化合物，为白色固体(2.227g)。

¹H NMRδ7.21(s,1H),7.06(s,1H),2.14(s,3H),1.79(s,2H),1.32(s,6H),1.31(s,6H).

2,2,4,4,8-五甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物A₁)

向2,2,4,4,8-五甲基-6-溴苯并二氢吡喃(化合物Z)(1.2g,4.24mmol)在18ml干燥的THF的溶液中，在-78℃在氩气氛下，慢慢加入5.48ml叔丁基锂(1.7M在己烷中，9.33mol)。将此反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后，向此溶液中通入二氧化碳1小时。除去二氧化碳气流后，再将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入10％盐酸。温至室温后，用乙酸乙酯提取此反应混合物。再用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物进行柱色谱(乙酸乙酯/己烷，5/95)纯化得到标题化合物，为白色固体(774mg)。

¹H NMRδ7.96(s,1H),7.75(s,1H),2.23(s,3H),

1.88(s,2H),1.39(s,6H).

8-溴-4,4-二甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物B₁)

用合成8-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃酸(化合物P)相同的方法，使用4,4-二甲基苯并二氢吡喃酸(100mg,0.40mmol)得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMRδ8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.98(d,J=2.1Hz,1H),4.39(t,J=5.44Hz,2H),1.89(t,J=5.4Hz,1H),1.38(s,6H).

2-氨基-1-溴-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-3-美酸乙酯(化合物D)

向5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C,58mg,0.21mmol)在2ml乙酸的溶液中加入溴(0.02ml,0.42mmol)。室温将此桔黄色溶液搅拌2天。减压除去过量的溴和乙酸并将残余物过柱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/10)得到标题化合物，为淡桔黄色油状物(59mg,79.5％)。¹H NMRδ7.90(s,1H),6.41(b,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.70(m,4H),1.58(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.28(s,6H).

5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴萘-2-羧酸乙酯(化合物E)于0℃下将2-氨基-1-溴-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-3-羧酸乙酯(化合物D,59mg,0.17mmol)溶解于2ml乙醇中。向该溶液中加入1ml三氟乙酸和1ml亚硝酸异戊酯。将此反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入H₃PO₂(0.325ml,3.14mmol)。将此反应混合物加温至室温并搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠并用乙酸乙酯提取此反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/10)纯化得到标题化合物，为无色油状物。

¹H NMRδ8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),4.3 5(q,J=7.1Hz,2H),1.71(m,4H),1.56(s,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.31(s,6H).

5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氟萘-2-基-羧酸乙酯(化合物G)

在冰浴中，向5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氨基萘-2-羧酸乙酯(化合物C,150mg,0.55mmol)中加入0.24ml HBF₄(48％水溶液)，然后加入NaNO₂(81mg,1.16mmol)在1ml水中的溶液。将浆液在冰箱中放置3天。用乙酸乙酯连续洗涤此反应混合物至TLC表明在基线无UV可见点。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并将此溶液浓缩成油状物。再将此油状物溶解于1ml甲苯中并将此混合物加热回流2小时。将此反应冷却至室温后，蒸发溶剂并将残余物过柱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/10)得到标题化合物，为油状物。¹H NMRδ7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=12.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.69(s,4H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,6H),1.28(s,6H).

2-溴-3-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物I)

用与合成8-溴-2,2,4,4-四甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P)相同的方法，但用在1.5ml乙酸中的2-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-1,2,3,4-四氢化萘(700mg,3.43mmol)和溴(0.177ml,3.43mmol)，得到标题化合物，为白色固体(747mg)。

¹H NMRδ7.36(s,1H),6.96(s,2H),5.32(b,1H),1.66(s,4H),1.25(s,12H).

5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴萘(化合物J)

于0℃下向2-溴-3-羟基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物I，600mg,2.12mmol)和催化量的Bu₄NBr在20ml干燥的二氯甲烷的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.138ml,12.75mnol)，然后加入甲氧基甲基氯(0.484ml,6.39mmol)。将此反应混合物在45℃加热12小时。用10％枸橼酸、然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤反应混合物并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，将此残余物用柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)纯化得到标题化合物(722mg)，为白色固体。

¹H NMRδ7.43(s,1H),7.06(s,1H),5.21(s,2H),3.54(s,3H),1.66(s,4H),1.26(s,6H),1.25(s,6H).

3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物K)

用与合成2,2,4,4,8-五甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物A₁)相同的方法，但用5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基甲氧基-2-溴萘(化合物J,772mg,2.21mmol)和2.86ml叔丁基锂(4.887ml,1.7M己烷溶液)得到标题化合物，为白色固体(143mg)。

¹H NMRδ8.12(s,1H),7.19(s,1H),5.40(s,2H),3.58(s,3H),1.70(s,4H),1.30(s,12H).

2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)

向5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘酸(46mg,0.2mmol)中加入1ml亚硫酰氯。将此混合物回流2小时。减压除去过量的亚硫酰氯并将残余物溶解于2ml二氯甲烷中。向此溶液中加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,37mg,0.2mmol)，然后加入0.5ml吡啶。将此反应混合物室温搅拌4小时并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/10)纯化得到标题化合物，为白色固体。¹H NMRδ8.96(b,1H),7.93(t,J=8.4 Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dd,J₁=2.0Hz,J₂=12.9Hz,1H),7.55(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.2 Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.32(dd,J₁=2.02Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.71(s,4H),1.40(t,J=7.2Hz),1.32(s,6H),1.30(s,6H).

4-[(3’-氟-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物3)

将5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-氟萘-2-羧酸乙酯(化合物G,75mg,0.27mmol)溶解于3ml乙醇和1ml氢氧化钠(1M水溶液)中。将此反应混合物室温放置过夜。用5％盐酸中和此反应。加入水(2ml)并用乙酸乙酯(3×3ml)提取此混合物。用3ml盐水将合并有机层洗涤一次并用硫酸镁干燥。过滤后，将清澈的有机溶液浓缩得到3-氟-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基羧酸。用与2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的方法，但不同的是用4-氨基苯甲酸乙酯(45mg,0.27mmol)，将此羧酸转变为标题化合物，为白色固体。¹H NMRδ8.66(b,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=12.3Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.70(s,4H),1.49(t,J=7.1Hz,3H),1,32(s,6H),1.30(s,6H).

2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-4’-溴-5’,5’,8’,8’四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物5)

用与合成2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的方法，但用5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-4-溴萘-2-羧酸(化合物F)得到标题化合物，为白色固体。¹H NMRδ8.30(b,1H),7.92(t,J=8.4 Hz,1H),7.84(d,J=2.1 Hz,1H),7.81(d,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J₁=2.1Hz,J₂=12.8 Hz,1H),7.35(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.67(m,4H),1.55(s,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.31(s,6H).

2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K₁)

用与合成2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S₁)相同的方法，但用3-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-基羧酸(化合物K,143mg,0.49mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸(化合物C₁,98.5mg,0.54mmol)得到标题化合物，为白色固体。¹H NMRδ10.1(b,1H),8.20(s,1H),7.93(t,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=13.4Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s,3H),1.70(s,4H),1.31(s,12H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).

2-氟-4-[(3’-羟基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)

向2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物K₁,50.7mg,0.55mmol)的2ml二氯甲烷溶液中，加入苯硫酚(0.061mg,0.55mmol)。将此反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后加入BF₃·Et₂O(0.027ml,0.22mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠。分离有机层，用盐水、水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后，将残余物过柱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/3)得到标题化合物，为白色固体(44.2mg)。¹H NMRδ8.61(b,1H),7.94(t,J=8.42Hz,1H),7.71(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.69(s,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.29(s,6H),1.27(s,6H).

2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)

在10ml圆底烧瓶中，向4,4-二甲基-8-溴-6-苯并二氢吡喃酸(化合物B₁,139mg,0.485mmol)中加入亚硫酰氯(1ml，大大过量)。将所得溶液在90℃加热2小时并让其冷却至室温。减压蒸发除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶解于3ml二氯甲烷中.加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,90mg,0.49mmol)，再加入吡啶(0.5ml，大大过量)。将此反应混合物搅拌过夜，然后浓缩至于。将残余物用柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/5)纯化，得标题化合物，为白色固体(190mg)。¹H NMRδ7.95(t,J=8.31Hz,1H),7.88(b,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.75(dd,J=12.89,2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.55,2.0Hz,1H),4.37(m,5H),1.89(t,J=5.49Hz,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.39(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物11)

用与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4-四甲基-8-溴-6-苯并二氢吡喃酸(化合物P,70mg,0.22mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,38mg,0.22mmol)得到标题化合物，为白色固体(80mg,76％)。

¹H NMRδ8.25(b,1H),7.92(t,J=8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.74(dd,J₁=2.0,J₂=13.0Hz,1H),7.34(dd,J₁=2.0,J₂=8.7Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.41(s,6H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.37(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物13)

用与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基-6-苯并二氢吡喃酸(化合物S,57mg,0.19mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,35mg,0.19mmol)得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMRδ8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.99(b,1H),7.95(t,J=8.55Hz,1H),7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=12.8,2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.55,1.9Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.93(s,2H),1.41(s,12H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-氨基-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N₁)

用8-硝基-2,2,4,4-四甲基苯并二氢吡喃-6-羧酸(化合物V)和合成与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法得到2-氟-4-[2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-硝基苯并二氢吡喃-6’-基)]氨基甲酰基苯甲酸乙酯，为白色固体。此化合物(50mg,0.12mmol)溶解于2ml甲醇中。向此溶液中加入催化剂量的Pd/C并将此溶液保持在氢气氛下(氢气球)过夜。过滤除去催化剂并将溶液蒸发得到标题化合物，为白色固体。¹H NMRδ7.93(t,J=8.43Hz,1H),7.90(b,1H),7.73(dd,J=12.9,2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.43,1.96Hz,1H),7.23(d,J=2.14Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.39(s,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.37(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮基-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物15)

于0℃下向2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-氨基-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N₁,32mg,0.077mmol)的3ml乙醇溶液中，加入0.5ml三氟乙酸(TFA)和0.5ml亚硝酸异戊酯。将此反应搅拌2小时，加入叠氮钠(5mg)的0.2ml水溶液。将此反应混合物加温至室温并搅拌过夜。除去溶剂并将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/10)纯化得到标题化合物，为无色油状物.

¹H NMRδ8.0(b,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=12.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.90(s,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.45(s,6H),1.40(s,6H).

2,6-二氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物17)

用与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4-四甲基-8-三氟甲基苯并二氢吡喃酸(化合物S,11.2mg,0.037mmol)和4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H₁,6.6mg,0.035mmol)得到标题化合物，为白色结晶。

¹H NMRδ8.21(b,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.36(d,J=10.20Hz,1H),3.93(s,3H),1.92(s,2H),1.40(s,12H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物19)

用与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4-四甲基-8-碘苯并二氢吡喃酸(化合物X,81mg,0.25mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,55mg,0.30mmol)得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR δ 8.05(b,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.75(dd,J=12.88,2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.89(s,2H),1.42(s,6H),1.38(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’,8’-五甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物21)

用与2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4,8-五甲基苯并二氢吡喃酸(化合物A₁,92mg,0.37mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物C₁,75mg,0.41mmol)得到标题化合物,为白色固体(100mg)。¹H NMRδ8.31(b,1H),7.90(t,J=8.24Hz,1H),7.76(dd,J=14.29,1.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.43(s,1H),7.35(dd,J=8.67,1.7Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.18(s,3H),1.84(s,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,6H),1.34(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基二氢苯并噻喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物23)

用与合成2-氟-4-[(4’,4’-二甲基-8’-溴-苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物9)相同的方法，但用2,2,4,4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酸(15mg,0.06mmol)和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C₁,11.2mg,0.06mmol)，得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMRδ7.95(m,2H),7.75(d,J=12.75Hz,1H),7.58(m,2H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.99(s,2H),1.44(s,6H),1.42(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).

4-[(5’,6’,7’,8-’四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)氨基硫羰基]苯甲酸乙酯(化合物25)

向4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物I₁,61mg,0.16mmol)在2ml无水苯的溶液中，加入Lawesson’s试剂(45mg,0.112mmol)。所得黄色溶液在氮气氛下回流2小时。除去溶剂并将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/5)纯化得到标题化合物，为黄色固体(55mg,87％)。¹H NMRδ9.04(b,1H),8.11(d,J=8.70Hz,2H),7.85(b,2H),7.75(b,1H),7.55(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.3 6(d,J=8.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.71(s,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,12H).

2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2’-萘基)氨基硫羰基]苯甲酸乙酯(化合物27)

用与合成4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基-2-萘基)氨基硫羰基]苯甲酸乙酯(化合物25)相同的方法，但用在8ml苯中的2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1,167mg,0.42mmol)和Lawensson’s试剂(220mg,0.544mmol)，得到标题化合物，为亮黄色固体(127.5mg)。¹H NMRδ9.30(b,1H),8.05(b,1H),7.95(t,J=8.37Hz,1H),7.77(d,J=1.89Hz,1H),7.53(dd,J=8.24,2.1Hz,1H),7.49(b,1H),7.35(d,J=8.24Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,1H),1.71.(s,4H),1.32(s,6H),1.30(s,6H).

3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物L)

在-78℃氩气氛下，向2-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(化合物J,722mg,2.2mmol)的10ml干燥的THF溶液中，慢慢加入2.86ml叔丁基锂(1.7M在己烷中，4.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后向溶液中通入二氧化碳气体1小时。除去二氧化碳气流后，再将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入10％盐酸。加温至室温后，将此反应混合物放置过夜，然后用乙酸乙酯提取此反应混合物。再用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物进行柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1/3)纯化得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR d 7.85(s,1H),6.93(s,1H),1.68(s,4H),1.28(s,12H).

4-溴-3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,-四氢萘-2-基羧酸(化合物M)

3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物L,155mg,0.62mmol)溶解于1ml乙酸中。向此溶液中加入溴(0.033ml,0.62mmol)。将此反应混合物室温放置过夜。向反应混合物中通入空气流除去未反应的溴。将剩余的固体溶解于小量的THF中并通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/1)纯化得到所需产品，为乳白色固体。

¹H NMR d 7.91(s,1H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1,62(s,6H),1.30(s,6H).

4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物N)

向4-溴-3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物M,233mg,0.71mmol)的6ml二氯甲烷溶液中，加入氯甲基甲基醚(0.162ml,2.1mmol)、二异丙基乙胺(0.764ml,4.2mmol)和催化剂量的四丁基溴化铵。将此反应混合物在45℃加热2小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/9)纯化得到标题化合物的甲氧基甲基酯，为白色固体(200mg)。将此白色固体再溶解于20ml乙醇中。加入氢氧化钠水溶液(0.5ml,1M)。将此反应混合物室温搅拌过夜。除去乙醇并将此残余物加入到2ml乙酸乙酯和3ml水中。用10％盐酸将此混合物非常慢地酸化至pH7。将乙酸乙酯层分离并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂并除去溶剂后，此反应得到标题化合物，为白色固体(155mg)。

¹H NMR d 7.99(s,1H),5.20(s,2H),3.66(s,3H),1.74(m,2H),1.67(m,2H),1.60(s,6H),1.32(s,6H).

2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S₁)

向4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基羧酸(化合物N,80mg,0.22mmol)的4ml二氯甲烷溶液中，加入DMAP(60mg,0.26mmol)、2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物C₁,43mg,0.24mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)。将此反应混合物室温搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/3)纯化得到标题化合物，为清澈油状物(45mg)。¹H NMR d 9.92(b,1H),8.10(s,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.81(dd,J=12.9；1.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.5；1.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),3.61(s,3H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.60(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,6H).

2,6-二氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’, 6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物M₁)

用合成2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S₁)相同的方法，但用4-溴-3-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酸(化合物N,80mg,0.22mmol)、DAMP(60mg,0.26mmol)、2,6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物H₁,52mg,0.24mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)得到标题化合物，为清澈的油状物。

¹H NMR d 10.01(b,1H),8.11(s,1H),7.42(d,J=10.0Hz,2H),5.2(s,2H),3.95(s,3H),3.63(s,3H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.61(s,6H),1.35(s,6H).

通过将相应的甲酯或乙酯水解合成苯甲酸衍生物的一般方法

向酯(3.0mmol)在20ml乙醇的溶液中，加入5ml 1N氢氧化钠的水溶液。将此反应混合物室温搅拌过夜并用10％盐酸中和至pH=5。通过蒸发除去醇并用乙酸乙酯(3×10ml)提取水层。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的乙酸乙酯层并用硫酸镁干燥。浓缩后，得到所需酸，可将其在乙酸乙酯或乙腈中重结晶。

2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物2)¹H NMRδ(丙酮-D₆)9.86(b,1H),7.95(m,3H),7.75(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),1.73(s,4H),1.32(s,6H),1.30(s,6H).

4-[(3’-氟-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物4)¹H NMRδ(丙酮-D⁶)9.50(b,1H),8.04(b,2H),7.90(b,2H),7.78(d,J=7.81 Hz,1H),7.19(d,J=12.3Hz,1H),1.72(s,4H),1.30(s,12H).

2-氟-4-[(4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物6)

¹H NMRδ(丙酮-D₆)9.97(b,1H),8.04(d,J=1.89Hz,1H),8.01(d,J=1.90 Hz,1H),7.95(t,J=8.55Hz,1H),7.90(dd,J=12.28,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.67,1.50Hz,1H),1.76(m,4H),1.58(s,6H),1.35(s,6H).

2-氟-4-[(3’-羟基-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物8)¹H NMR(丙酮-D₆)δ 11.3(b,1H),10.2(b,1H),7.94(m.2H),7.85(dd,J=11.4,1.95Hz,1H),7.53(dd,J=6.59,2.08 Hz,1H),6.94(s,1H),2.85(b,1H),1.70(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,12H).

2-氟-4-[(8’-溴-4’,4’-二甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)¹H NMR(丙酮-d₆)6 9.87(b,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=2.1Hz,1H),7.94(t,J=8.66Hz,1H),7.91(dd,J=13.8,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.37(t,J=5.44Hz,2H),1.92(t,J=5.44Hz,2H),1.40(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-溴苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物12)¹H NMRδ(丙酮-d₆)9.87(b,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.94(t,J=8.54Hz,1H),7.91(dd,J=14.0,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),1.96(s,2H),1.42(s,6H),1.41(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物14)

¹H NMR(丙酮-d₆)δ10.02(b,1H),8.31(s,1E),8.09(s,1E),7.92(m,2H),7.56(d,J=7.69Hz,1H),2.00(s,2H),1.44(s,6H),1.41(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-叠氮基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物16)¹H NMRδ8.03(t,J=8.4Hz,1H),7.87(b,1H),7.79(dd,J=13,2.0Hz,1H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.32(dd,J=8.66,1.9Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),1.91(s,2H),1.45(s,6H),1.41(s,6H).

2,6-二氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-三氟甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物18)¹H NMR(丙酮-d₆)δ8.30(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.59(d,J=10.32Hz,2H),1.954(s,2H),1.44(s,6H),1.41(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基-8’-碘苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物20)¹H NMRδ(丙酮-d₆)10.0(b,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.94(m,2H),7.57(d,J=8.67Hz,1H),1.95(s,2H),1.41(s,12H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’,8’-五甲基苯并二氢吡喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物22)¹H NMRδ(丙酮-d₆)9.77(b,1H),7.90(m,3H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.61,2.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.90(s,2H),1.38(s,6H),1.37(s,6H).

2-氟-4-[(2’,2’,4’,4’-四甲基二氢苯并噻喃-6’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物24)¹H NMRδ7.95(m,2H),7.75(d,J=12.75Hz,1H),7.58(m,2H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),1.99(s,2H),1.44(s,6H),1.42(s,6H).

4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基硫羰基]苯甲酸(化合物26)¹H NMRδ9.08(b,1H),8.17(d,J=8.61,2H),7.95(b,2H),7.77(b,1H),7.57(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),1.72(s,4H),1.32(s,6H),1.31(s,6H).

2-氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基硫羰基]苯甲酸(化合物28)¹H NMRδ(丙酮-d₆)11.1(b,1H),8.27(b,J=13.2Hz,1H),8.02(t,J=8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J=10.0Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=8.37Hz,1H),1.72(s,4H),1.30(s,12H).

2-氟-4-[(3’-羟基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物34)

向2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物S1,45mg,0.084mmol)的1ml乙醇溶液中，加入1ml氢氧化钠(1M)水溶液。将此反应混合物室温搅拌过夜并用10％盐酸酸化至pH=1。除去乙醇并将乙酸乙酯和更多的水加入此溶液中。分离有机层并用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，此反应得到2-氟-4-[(3’-甲氧基甲氧基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸白色固体。将此白色固体溶解于2ml甲醇和3滴浓盐酸中除去甲氧基甲基.搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干。在乙酸乙酯和水之间分配萃取此残余物。分离有机层，用碳酸氢钠、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将残余固体在微(移液管)柱中用乙酸乙酯/己烷(1/1)纯化得到标题化合物，为白色固体(5.0mg)。

¹H NMR d(丙酮-d⁶)10.19(b,1H),8.01(s,1H),7.96(t,J=8.6Hz,1H),7.76(dd,J=11.2；2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.8；2.0Hz,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.61(s,6H),1.32(s,6H).

2,6-二氟-4-[(3’-羟基-4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物36)

用与合成2-氟-4-[(3’-羟基-4’-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物34)相同的方法得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR d(丙酮-d⁶)10.23(b,1H),8.01(s,1H),7.52(d,J=10.2Hz,2H),4.8(b,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.60(s,6H),1.31(s,6H).

2,6-二氟-4-[(5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物38)

向5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘酸(43mg,0.19mmol)中加入1ml亚硫酰氯。将此混合物回流2小时。减压除去过量的亚硫酰氯并将残余物溶解于2ml二氯甲烷中。向此溶液中加入4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(化合物H₁,7mg,0.2mmol)，然后加入5ml吡啶。将此反应混合物室温搅拌4小时并减压浓缩。残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷1/5)纯化得到所需产品的甲酯，为无色油状物。¹H NMR d 8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.05(b,1H),7.86(dd,J=6.2,2.2 Hz,1H),7.41(m,3H),3.93(s,3H),1.69(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,6H).

用氢氧化钠/水/乙醇按照一般方法，将此无色油状物水解得到所需产品。

¹H NMR d(丙酮-d⁶)9.74(b,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,3H),1.71(s,4H),1.29(s,6H),1.28(s,6H).

2-硝基-4-[(4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(化合物29)

用与合成化合物1相同的方法，但是用化合物F和化合物F₁，得到所需的产品，为白色固体。

¹H NMRδ9.24(b,1H),9.23(,J=1.8Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.4,Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,3=2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),3.91(s,3H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.58(s,3H),1.33(s,3H).

2-硝基-4-[(4’-溴-5’,6’,7’,8’-四氢-5’,5’,8’,8’-四甲基萘-2’-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物30)¹H NMRδ(丙酮-d⁶):10.16(b,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.6；2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.57(s,3H),1.34(s,3H).