通过还原重氮衍生物合成芳基肼的方法

摘要

本发明涉及通过还原重氮衍生物合成芳基肼的方法。本发明的区别特征在于该方法至少包括下列步骤:c)将重氮衍生物与其中pH值至少为7的亚硫酸盐溶液接触。本发明还涉及该方法在有机合成中的应用。

说明书

本发明涉及通过还原重氮衍生物合成芳基肼或其衍生物的方法。本发明更具体地涉及亚硫酸氢盐类的还原方法。

在多数情况下，合成芳基衍生物取代肼的最直接路线是重氮化苯胺，接着还原，一般是通过氢化还原。

除了成本较高之外，该方法还有许多缺陷，可提及的缺陷包括过多的反应步骤以及形成重质副产物，因此其收率和纯度很低。更槽糕的是，根据环上的取代基不同，该还原技术得到的结果不稳定。这一问题在缺电子芳环情况下尤为明显。

由此，研究结果表明：最标准的还原“重氮基”的技术(即使用锡)最好也只能得到如上描述的不稳定结果。

因此，本发明的一个目的是提供一种能够从重氮衍生物获得芳基肼的方法。

本发明的另一个目的是提供一种适合于缺电子或中等缺电子环的方法。

本发明的另一个目的是提供能够得到良好收率的方法。

本发明的另一个目的是提供一种能够一步生成易于纯化或者甚至直接得到高纯度芳基肼的方法。

通过使用还原重氮衍生物的方法，可达到这些目的和下文非常明显的其它目的，该方法至少包括下列步骤：c)将重氮衍生物与其pH值至少为7的亚硫酸盐溶液接触。

如果处于足够的碱性pH值，则亚硫酸盐是特别有用的还原剂。这是一个非常惊人的结果，其原因于还原反应需要存在酸性离子。

有利的是，为了避免能够改变肼的纯度和颜色的有色产物的存在以及避免剧烈的纯化步骤，需要pH为7.2至11，优选7.5至10。

为了避免焦油和重质产物的存在，进行步骤c)的温度优选最高为100℃，最高为50℃是有利的。

尽管这还不能圆满地解释，但当利用其中pKb为6至11的含氮碱(如胺，包括苯胺)缓冲亚硫酸盐/亚硫酸氢盐溶液的pH时可得到最好的结果；优选利用其中pKb为7至10的含氮碱缓冲pH。

考虑到经济原因，所述含氮碱为氨。

根据本发明特别有利的实施方案，步骤c)是通过向还原性亚硫酸氢盐溶液的原始进料中加入所述重氮衍生物而进行的。

本发明需要调节步骤c)中的pH，使其始终接近于预选值且大于7而又小于11，小于10是有利的。

特别是为了避免加入待还原的重氮衍生物，本发明方法同样有利地包括合成重氮基化合物的步骤a)。

合成重氮衍生物的步骤a)一般是通过亚硝酸盐，优选亚硝酸烷基酯或亚硝酸金属盐与苯胺的作用而进行。

有利地，所述亚硝酸盐为碱性亚硝酸盐。

一般地，所述重氮衍生物为重氮盐。

如果含重氮基官能团的芳环为苯环，那么其结果更具可预测性。

本发明方法在下列条件下特别有利：在不考虑重氮基官能团的条件下，当所述苯环具有取代基时，此时所述苯环在整体上缺电子；或者优选地，在不考虑重氮基官能团的条件下，由于至少一个吸电子官能团的诱导作用，所述苯环缺电子。优选两种条件同时存在。

本发明需要所述苯环不具有任何内消旋作用的吸电子取代基。

当苯环带有取代基时，可借助于公知为“Hammett”常数的σ_p常数评估环上电子富集程度。在不考虑重氮基官能团的条件下，所述苯环上取代基的Hammett常数总和为0.1至0.7之间，0.1至0.5之间是有利的，优选0.1至0.35。

对于Hammett常数的更详细情况，可参考Jerry March教授《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)(第三版)(p.242-250)(JohnWiley and Sons出版)。

当苯环只具有一个吸电子取代基时，吸电子取代基主要通过诱导作用完成。另外，本发明要求所述吸电子取代基位于重氮基官能团的邻位或对位。

这些吸电子取代基有利地选自轻卤素(氯和/或优选氟)、腈和全卤代烷。

为了避免重氮衍生物在反应混合物中降解，以及避免从所得反应混合物中分离“重氮衍生物”，本发明方法还需要包括降低亚硝酸盐含量的步骤b)。

只要能够避免插入反应且反应混合物在步骤a)之后迅速使用，本发明方法直接由步骤a)进行至步骤c)也是可能的。这是一种连续或半连续的方法。

有利地，所述降低亚硝酸盐量的步骤b)是通过将由步骤a)得到的反应混合物与用于还原亚硝酸盐官能团的试剂接触而进行的，所述试剂有利地为酰氨酸，优选氨基磺酸和/或其衍生物。

为了完成本发明方法，且如果步骤c)得到的肼衍生物不能就此使用，本发明方法还包括步骤c)得到的磺化衍生物的水解步骤d)。

水解磺化衍生物的步骤d)有利地在酸性介质中进行，优选在盐酸介质中进行。水解磺化衍生物的步骤d)可在20℃至70℃之间的温度下进行，优选在40至60℃温度下进行。

下文的非限定性实施例将阐明本发明。2一氟苯基肼的制备成盐反应

将400g蒸馏水置于一6升夹套式反应器中，所述反应器置于氮气惰性气氛中并安装有机械搅拌器、冷凝器、滴液漏斗和测温探头。然后在约30分钟内加入470ml 32.5％盐酸水溶液。

溶液温度升至80℃，然后在1小时内加入224g(2mol)2-氟苯胺(纯度为99％)。反应混合物在这些条件下维持1/2小时。重氮化反应

将2-氟苯胺盐酸盐溶液冷却至0℃。盐酸盐沉淀并可得到可搅拌的白色浆液。

然后在2小时30分钟内加入363g 40％亚硝酸钠水溶液，使其温度不超过3℃。介质呈均质并变成桔红色。

30分钟后，很慢地加入97g 12.5％氨基磺酸水溶液，从而使过量的亚硝酸钠消失。氮气的放出导致形成泡沫。结束1/2小时后提取介质。还原反应

通过在1/2小时内向1547g 40％亚硫酸氢钠水溶液中加入285g 28％氨水溶液并使得介质温度回至25℃，制备还原性溶液；之后在2小时内加入重氮基溶液。反应介质然后在50℃下加热30分钟。水解反应

随后在大约3小时内加入1123g 30％盐酸水溶液，维持均质桔黄色介质于50℃下30分钟。

注意：为了除去可能形成的某些重质产物，可在此阶段利用甲苯进行提取。中和反应

然后通过缓慢加入1250ml30.5％氢氧化钠水溶液释放碱性肼。接着先利用450ml甲苯提取介质，再利用2×300ml甲苯提取。合并有机相。去溶剂化作用

通过在部分蒸馏甲苯后利用氮气(70℃,10mm Hg)汽提而进行去溶剂处理；也就是，通过在5mm Hg于70℃条件下在“Luwa”型设备上蒸馏而进行去溶剂处理。

通过HPLC分析，测定得到241g 96.1％粗产物。分离产物的收率=92％。