新的曲酸衍生物及其作为除色素剂的应用

摘要

本发明涉及一种具有化学式(Ⅰ)的新的曲酸衍生物和涉及它作为人的皮肤除色素剂和/或漂白剂在局部涂敷组合物中的应用:本发明还涉及人的皮肤除色素和/或漂白的方法,该方法是在皮肤上涂一种在生理上可接受的介质中含有具有化学式(Ⅰ)的2－氧杂噻唑烷－4－羧酸5－羟基－4－氧－4H－吡喃－2－基甲酯的组合物。

说明书

本发明涉及一种曲酸衍生物及其作为人的皮肤除色素剂和/或漂白剂在局部涂敷组合物中的应用。

皮肤的颜色与各种不同的因素相关，特别是与一年四季、种族和性别相关，皮肤的颜色基本上是由黑素细胞产生的黑素浓度决定的。另外，在人的生命不同时期，某些人在皮肤上，特别是在手上出现较深的和/或较多色彩的斑点，使皮肤不均匀。这些斑点也是由于位于皮肤表面的角质细胞中高浓度黑素形成的。

多年来，人们试图通过对一个或多个细胞内黑素生物化学合成点起作用，降低和/或减轻黑素的生成，以便使皮肤除色素或漂白。

也是多年来，已经使用和试验了一些不同的分子作为除色素剂或漂白剂。

皮肤色素生成的机制，即黑色生成是特别复杂的，简略地涉及下述基本步骤：

酪氨酸→多巴→氨基二氧环己二烯丙酸→多巴色素-黑素

酪氨酸酶是在这组反应中涉及的基础酶。该酶主要催化酪氨酸转化成多巴(二羟基苯基丙氨酸)的反应，和多巴转化成氨基二氧环己二烯丙酸的反应。这种酪氨酸酶在某些生物因子的作用下呈成熟状态时才起作用。

如果一种物质直接对发生黑素生成的表皮黑素细胞的活力起作用的话，和/或如果一种物质或者抑制黑素生成中所涉及的许多酶中的一种酶，或者作为这种黑素合成链(这样可能被阻断和保证除色素的链)许多化合物中的一种化合物的结构类似物参与其黑素生物合成而干扰黑素生物合成多个步骤中的一个步骤，则可将这种物质看成除色素剂。

在一些组合物中作为除色素剂使用最多的物质具体是如维生素C、维生素C衍生物或维生素E、熊果苷、氢醌、曲酸、胎盘(placentaires)衍生物、谷胱甘肽及其衍生物之类的化合物。

人们都知道这些不同的化合物对酪氨酸酶(即在黑素合成中起作用的酶)的合成和/或活性起作用，或减少所生成的黑素的量，或通过角质细胞促进除去黑素。可惜，在氢醌的情况下，它们是有毒的，在维生素C和曲酸的情况下在溶液中是不稳定的，这使制备该组合物变得稍微复杂一些，或者可能放出令人不愉快的气味，特别是牵涉到谷胱甘肽的浸硫的气味，这就因此而限制了该组合物的应用。这些化合物的数量也有限。

于是，现在还需要一种新的皮肤漂白剂，它与已知皮肤漂白剂同样有效，但是没有所述这些缺陷，即该漂白剂在一种组合物中是稳定的，对皮肤无毒，还没有令人不愉快的气味，将这种漂白剂涂在皮肤上时尤其如此。

申请人出乎意料地发现了一种曲酸衍生物，这种衍生物具有抑制黑素合成的性质，于是能够对皮肤的色素沉着和斑点起作用而没有毒性。

本发明的目的是具有下述化学式(I)的2-氧杂噻唑烷-4-羧酸5-羟基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯：及其在药学上可接受的盐。

这种化合物是通过曲酸与2-氧杂噻唑烷-4-羧酸反应得到的。它们的盐可以由化学式(I)的化合物与如盐酸、乙酸、碳酸钠和三乙醇胺之类的无机或有机碱或酸反应得到。

本申请人还惊奇地发现这种化合物具有的优点是除色素的活性高于曲酸，同时没有上述的缺陷。

本发明还有一个目的是化学式(I)的化合物制备方法，其特征在于该方法是用L-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸酯化曲酸的醇功能。

更优选地，该方法是制备曲酸含溴衍生物和将这种含溴衍生物与L-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸进行反应。

这种制备方法更详细地是：

-将溶解在酸性介质的曲酸与氢溴酸混合，加热该反应混合物，再冷却和过滤这种混合物；

-在碳酸钾存在下，让所得到的含溴衍生物与L-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸进行反应；

-加热其反应混合物，再冷却和过滤该混合物。

化合物(I)的这种制备方法总流程如下：

第一个步骤：

在第一步骤过程中，让在硫酸中的曲酸溶液与氢溴酸按照下述方程式进行反应：曲酸

将5克曲酸溶解在15毫升浓硫酸中。用水浴和冰浴控制其放热。缓慢加入20毫升48％氢溴酸。观察放出橙色气体。然后在70℃加热18小时。

接着让该反应冷却到40℃，再将介质倒入110克水和冰的混合物中。沉淀出一种淡栗色产物。搅拌1小时后，用烧结玻璃过滤，用10毫升水洗涤所得到的固体。在50℃真空干燥箱中干燥这种产物。回收到6.7克浅栗色固体。Rdt＝93％。

使用原样产物继续后续反应或可以通过在水中加热再制浆进行纯化(CCM：在CH₂Cl₂(9)/MeOH(1)淋洗系统中Rf＝0.7)。

所得到产品的RMN¹H符合所要求的结构。

第二步骤：

在第二步骤中，让第一步骤所得到的产品与L-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸进行反应：

在50毫升反应器中，加入在10毫升无水DMF(快速溶解作用)中20.4毫摩尔2-氧杂噻唑烷-4-羧酸。加入0.5当量K₂CO₃，在80℃加热20分钟。这时添加21.4毫摩尔在第一步骤时所分离的含溴衍生物。这些盐快速沉淀。在反应3小时后，过滤除去不溶物，蒸发至干。得到一种树胶状物。将这种树胶状物再溶解在100毫升水中，接着搅拌1小时，然后用烧结玻璃过滤。所得到的固体在50℃真空干燥箱中进行干燥。所得到的质量是2克。Rdt_粗＝36％。

将这种固体在25毫升甲醇中进行加热再制浆。接着回流1小时，然后冷却至室温。用烧结玻璃过滤。然后在50℃真空干燥箱中干燥所得到的固体。所回收的质量是0.8克。Rdt＝15％。

所得到产品的RMN¹H符合所要求的结构。

所得到产品的元素分析结果如下：

    C    H    N    O    S  理论值  44.28％  3.34％  5.16％  35.39％  11.82％  测定值  44.24％  3.39％  5.17％  34.53％  11.32％

正如前面所指出的，该制备方法可任意地以一个盐的制备步骤而使之完成。

另外，一个试验通过化学式(I)化合物对人的黑素细胞酪氨酸酶的多巴-氧化酶活性影响的评价证明了该化合物作为酪氨酸酶抑制剂的活性。

制备出一些人的黑素细胞。并进行培养，然后加入含有不同酯浓度的介质(0.1毫摩尔、0.2毫摩尔、0.3毫摩尔和0.6毫摩尔)中。

在三天后，在酪氨酸/0.05％EDTA/0.02％混合物的磷酸盐缓冲液(pH6.8，50毫摩尔)中使这些黑素细胞酪氨酸化。在含有1％(重量/体积)Tritonx-100的磷酸盐缓冲液中重复洗涤三次，再进行超声波处理。离心之后，抽取试样，与5毫摩尔L-DOPA的磷酸盐缓冲液混合。由于由5毫摩尔DOPA生成多巴色素，通过分光光度法测定在475nm处吸收的增加可评阶酪氨酸酶的活性。用微板读数器在25℃读吸光度60分钟。

就用市售的酪氨酸酶测定的标准波段而言，测定了细胞酪氨酸酶的活性。

测定了IC₅₀值即达到50％抑制黑素生成所必需活性产品的浓度。对于2-氧杂噻唑烷-4-羧酸5-羟基4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯，这个值IC₅₀是0.243.3毫摩尔，而对于曲酸来说是1-2毫摩尔。

因此，本发明的化合物比曲酸活性更强。

本发明又一个目的是含有如上述定义的化学式(I)化合物的组合物。

根据本发明一种优选实施方式，这种组合物含有一种生理学上可接受的介质，即一种与皮肤、头皮和头发相容的介质，更具体地构成一种局部涂敷、化妆和/或皮肤病学组合物，特别是漂白和/或除色素组合物。

本发明还有一个目的是如上述定义的化学式(I)化合物在一种化妆组合物中作为人的皮肤的除色素剂和/或漂白剂的应用。

本发明还有一个目的是如上述定义的化学式(I)化合物作为药物的应用。

本发明还有一个目的是如上述定义的化学式(I)化合物在制备用于人的皮肤除色素/漂白的皮肤病学组合物中的应用。

本发明还有一个目的是一种化妆和/或皮肤病学处理的方法，其特征在于该方法是在皮肤上涂在一种生理学上可接受的介质中如上述定义的化学式(I)化合物。

最后，本发明还有一个目的是一种使人的皮肤除色素和/或漂白的化妆和/或皮肤病学处理的方法，其特征在于该方法是在皮肤上涂敷一种在生理学上可接受的介质中如上述定义的化学式(I)化合物。

2-氧杂噻唑烷-4-羧酸5-羟基-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯或其盐在本发明组合物中的量可以是该组合物总重量的0.01-10％(重量)，优选的是0.1-5％(重量)。

本发明的组合物可以呈通常局部涂敷所使用的任何盖纶形式，具体地呈含水溶液、稀酒精或油的形式、水包油或油包水乳化液或复合乳化液形式、含水的或含油的凝胶形式、液体、糊状或固体的无水形式、借助小球油在含水相中的分散液形式，这些小球可以是聚合物的毫微微粒，如毫微球和毫微囊，或更好地离子和/或非离子类型的类脂物泡。

这种组合物可以或多或少是液体、白色或彩色的膏状、软膏、奶液、洗涤剂、乳浆、糊、泡沫状。这种组合物或许可以以气雾剂形式涂在皮肤上，还可以呈固体状，例如棒状。该组合物可以作为护理品和/或化妆品使用。

本发明的组合物可以含有化妆或皮肤病学领域中一般使用的通常浓度的这些组分。这些组分具体地选自于脂肪、防腐剂、维生素、胶凝剂、香料、表面活性剂、水、抗氧剂、填料、水合剂、防晒剂及其混合物。

作为本发明可使用的脂肪，可以列举矿物油(凡士林油)、植物来源的油(希蒙得木油)、动物来源的油、合成油(棕榈酸异丙酯)、含硅氧烷油(环戊二甲基硅氧烷)和含氟油。还可以使用脂肪醇(硬脂醇)、脂肪酸、蜡。

作为本发明可使用的表面活性剂，例如可以列举脂肪酸与聚乙二醇的酯，如硬脂酸聚乙二酯、如硬脂酸钠之类的脂肪酸酯。

现在通过下面的实施例说明本发明。这些浓度都是以重量百分数给出的。实施例1：脸部用的漂白乳霜

-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸5-羟基4-氧-4H-吡喃2-基甲酯

-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯                          1％

-硬脂酸钠                                       3％

-凡士林油                                       6％

-防腐剂                                         1％

-环戊二甲基硅氧烷                               2％

-硬脂醇                                         1％

-香料                                           1％

-水                         适量至              100％

每天涂所得到的乳霜能够达到皮肤漂白。实施例2：身体用的漂白乳霜

-2-氧杂噻唑烷-4-羧酸5-羟基

-4-氧-4H-吡喃-2-基甲酯                          2.5％

-希蒙得木油                                     13％

-sipol蜡                                        6％

-棕榈酸异丙酯                                   2％

-硬脂酸聚乙二酯                                 3％

-甘油(润湿剂)                                   15％

-防腐剂                                         0.5％

-香料                                           1％

-水                                   适量至    100％

可以每天使用所得到的乳霜，适于使皮肤除色素。