2,4－二氯吡啶类化合物转化为2－芳氧基－4－氯吡啶类化合物的方法

摘要

本发明涉及将2,4－二氯吡啶类化合物转变为2－芳氧基－4－氯吡啶类化合物的方法,包括合成式Ⅰ化合物或其药学允许的盐,其中R

说明书

本发明涉及将2，4-二氯吡啶类化合物转化为2-芳氧基-4-氯吡啶类化合物的方法。本方法可用于制备3，6-二-(C₁-C₄)烷基-4-氯-2-(2，4，6-三取代苯氧基)吡啶类化合物，它们是合成有药理活性的2-苯氧基吡啶衍生物的中间体。此类衍生物是促肾上腺皮质素释放因子(CRF)的拮抗剂，能用于治疗多种神经机能紊乱。上述有药理活性化合物、其制备方法及其用于治疗神经系乱的药效已记载在同样待审的1994年6月8日提交的美国专利08/255,514号申请中，本发明整体参考了此项专利申请。

本发明涉及制备下述如式I的化合物：其中R¹代表(C₁-C₄)烷基，R²代表甲基或乙基，R³，R⁴，R⁵各自独立地表示(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或其药学允许的盐，是通过将如式II化合物，其中R¹，R²同上和式III化合物，其中R³，R⁴，R⁵同上，在能对式III化合物去质子化的碱、非必须的有机金属卤化物或氧化物和适当溶剂的存在下，能合成化合物I，然后非必须地将式I化合物转化成其药学允许的盐。

反应中适宜的碱包括：氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铵、正丁基锂和(C₁-C₄)烷醇锂、烷醇钠或烷醇钾。适宜的有机金属卤化物或氧化物包括：溴化、碘化或氯化亚铜(I)、氧化铜(II)、氧化亚铜、金属铜和氯化三烷基锡。适宜的溶剂包括：四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、N，N-二烷基乙酰胺、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二烷基甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)、六甲基磷酰胺和甲苯。反应温度可以在约0℃～约180℃之间，优选的温度是近室温至约150℃。

涉及上述过程的本发明的一个优选实施方案为式I化合物中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵都是甲基，溶剂为吡啶，有机金属卤化物或氧化物为碘化亚铜(I)，碱为叔丁醇钾。

本发明的另一实施方案涉及上述式II化合物与式III化合物的反应，其中溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉和它们的混合物，碱选自氢化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，有机金属卤化物或氧化物选自溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜。

本发明的其他方案涉及上述式II化合物与式III化合物的反应，其中(A)溶剂为吡啶、DMSO或吡啶与DMSO的混合物，或(B)碱为氢化钠或叔丁醇钾；(C)有机金属卤化物或氧化物为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜；(D)溶剂为吡啶，式II化合物的R¹、R²都为甲基，式III化合物的R³、R⁴、R⁵也都为甲基。(E)溶剂为吡啶，式II化合物和式III化合物的R¹～R⁵为甲基，碱为叔丁醇钾；或(F)溶剂为吡啶，式II化合物和式III化合物的R¹～R⁵都是甲基，有机金属卤化物或氧化物为碘化亚铜，溴化亚铜或氯化亚铜。

式I化合物是合成促皮质激素释放因子CRF拮抗剂2-苯氧基吡啶衍生物的中间体，上述拮抗剂可通过拮抗CRF用于治疗各种紊乱。例如：炎性紊乱如风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛、气喘、银屑病和变态反应；全身性焦虑性紊乱；恐慌；恐怖症；强迫观念与行为性紊乱；创伤后的应激紊乱；应激反应引起的睡眠紊乱；痛感，如由纤维瘤引起的；情绪紊乱如抑郁，包括严重的抑郁、单纯抑郁发作、复发性抑郁、儿童受虐待而引发的抑郁和产后抑郁；胸腺机能紊乱；两极性机能紊乱；循环情感性气质；疲劳综合症；应激反应引发的头疼；癌症；过敏性肠综合症；克罗恩氏病；痉挛性结肠；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性型疾病如早老性痴呆、帕金森病和亨亭顿氏病；胃肠疾病；进食紊乱，例如，神经性压食症与贪食症；出血性应激；药物依赖与成瘾(包括对酒精、可卡因、海洛因和苯二氮类及其他药物的依赖性)；酒精和药物戒断性综合症；应激引发精神病发作；甲状腺疾病综合症；Antidiarrhetic激素(ADH)不当性综合症；肥胖；不孕症；头外伤；脊髓外伤；局部缺血性神经元损伤(包括大脑局部缺血，如海马局部缺血)；兴奋毒生神经元损伤；癫痫；卒中；免疫功能异常，包括由应激反应引起的动物免疫功能异常，(如猪的应激反应综合症、牛转运性(shipping)热、马的纤维生颤动发作、母鸡孵小鸡时的免疫低下、羊肌萎缩性侧索硬化和狗的人-动物相互关系相关应激反应)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型老年性痴呆；多梗死性(multiinfarct)痴呆；肌萎缩性侧索硬化；包括人在内的哺乳类动物的血糖过少等等。

通过本发明可合成式I化合物，它是制备有药效活性的CRF拮抗剂的中间体，上述拮抗剂具体如下：上述化合物中，B代表-NR⁶R⁷，-NHCHR⁶R⁷，-OCHR⁶R⁷或-SCHR⁶R⁷；

R¹～R⁵同上；

R⁶代表(C₁-C₆)烷基，并可非必须地被1～2个R⁸取代，R⁸分别独立地选自羟基，氟，氯，溴，碘，CF₃或(C₁-C₄)烷氧基，其中所说的(C₁-C₆)烷基及(C₁-C₄)烷氧基的(C₁-C₄)烷基部分中，可非必须地含有一个碳-碳双键或三键；

R⁷代表C₁-C₁₂烷基、芳香基或(C₁-C₄亚烷基)芳香基(芳香基是指苯基，萘基，噻嗯基，苯并噻嗯基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，吲哚基或苯并噁唑基)；3～8元环烷基或C₁-C₆亚烷基环烷基(所说的环烷基或C₁-C₆亚烷基环烷基中的环烷基部分应至少为4元环，环上的1-2个碳原子可非必须地被氧原子、硫原子或N-R⁹取代，R⁹代表氢或C₁-C₄烷基)；上述R⁷基团都可非必须地分别独立地被1～3个氯、氟或C₁-C₄烷基取代基取代，；或被单取代，取代基选自：溴，碘，C₁-C₆烷氧基，-O-CO-(C₁-C₆烷基)，-O-CO-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₂烷基)，-S(C₁-C₆烷基)，CN，NO₂，-SO(C₁-C₄烷基)、-SO₂(C₁-C₄烷基)，上述(C₁-C₁₂)烷基或是(C₁-C₄亚烷基)芳香基中C₁-C₄亚烷基部分，可非必须地含有一个碳碳双键或三键。

另外，-NR⁶R⁷也可以形成5～8元饱和碳环，非必须地含有1～2个碳碳双键，并且1～2个环碳原子可非必须地被氧原子或硫原子取代。

在1994年6月8日提交的美国专利08/255,514号申请中，已陈述了上述有药效活性的化合物。本申请全文参考了该专利申请。该申请也涉及上述化合物的制备方法及其药学上允许的盐(以下简称为活性剂)。

此活性剂可单独或结合药学允许的载体以单剂量或多剂量给药。适宜的药学允许的载体有：惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液，多种有机溶剂。活性剂与药学允许的载体的组合物可做成多种剂型，如：片剂、散剂，锭剂，糖浆剂，注射剂等。若为必要，还有在上述药物组合物中加入添加剂，如：芳香剂，粘合剂，赋型剂等。在口服片剂中，加入的赋型剂有枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸钙等可与加入的崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、藻酸或硅酸盐复合物共用，并加入粘合剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，蔗糖，明胶，阿拉伯树胶。另外，还可加入片剂中常用润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或滑石。类似的固型混合物还可以作为填料制成软或硬明胶胶囊。优选材料包括用乳糖或乳中糖类与高分子量聚乙二醇。此外，还能制成用于口服的水性混悬剂或甘香酒剂，活性剂可与各种甜味剂或芳香剂，着色剂或染料，以及如果必要乳化剂或悬化剂，以及稀释剂(包括水、乙醇、丙烯、乙二醇、甘油或它们的混合物)的混合物配合。

经口腔以外的给药，可使用溶有活性剂的芝麻油、花生油、含水丙二醇或无菌水溶液。这些水溶液如有必要应为适当的缓冲液，液态稀释剂首先应以足量盐或葡萄糖调节至等渗。上述水溶液特别适于：静脉、肌肉、皮下、腹膜内注射。上述无菌溶液用介质均为本领域技术人员通过常规技术容易得到的。

活性剂的有效剂量取决于给药方法，以及医生熟知的病人的年龄、体重、症状等多种因素。剂量也取决于要治疗的特定疾病。治疗应激反应引发疾病、免疫紊乱、Alzheimer氏病、胃肠疾病、神经生厌食症、出血性应激反应、药物与酒精戒断综合症时，常用剂量为约0.1-约50mg/kg病人体重/日。

以下举例说明本发明的新制备工艺，但不本发明不受此限制。实施例：4-氯-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶

在配有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气入口的2升烧瓶中加入250ml吡啶，置于冰浴中冷却，然后加入42.5g(0.312mmol)2，4，6-三甲基苯酚和35.1g(0.313mol)叔丁醇钾。加热到室温，再加入50.0g(0.284mol)2，4-二氯-3，6-二甲基吡啶和13.5g(0.071mol)碘化亚铜，回流2小时。接着，冷却到0℃，用500ml己烷稀释反应物，并加入1000ml的饱和氯化铵溶液NH₄Cl，混合。再加热到室温，搅拌过夜。溶液分层后，有机层用3×125ml的1M氢氧化铵(NH₄OH)，2×250ml的3N氢氧化钠(NaOH)，1×250ml的1N盐酸(HCl)和1×250ml水洗涤，用硫酸钠Na₂SO₄干燥后，滤出固体并用己烷洗涤。滤液真空浓缩为棕色油。残留物与250ml甲醇混合，搅拌过夜。真空过滤生成的浆状物，得到的灰白色固体再用甲醇洗涤，干燥，得到31.6g(40.4％)的目标化合物；¹HNMR(CDCl₃)ppm：6.88(s，2H)，6.78(s，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，6H)滤液真空浓缩为油状，残留物中加入50ml甲醇混合，搅拌过夜后，生成的浆状物冷却到0℃，真空过滤。再用最少量的甲醇洗涤，干燥，又得到附加的16.1g(20.5％)产物。