新的杂环叔胺，它们的制备方法以及含所述叔胺的药物组合物

摘要

新的以外消旋或旋光异构体形式存在右式杂环叔胺：其中：-A-D-E、X、n、Y和Z如说明书中的定义，及其药学可接受酸的加成盐。这些化合物可用作药物。

说明书

本发明涉及新的杂环叔胺，它们的制备方法以及含所述叔胺的药物组合物。

本发明特别涉及以外消旋或旋光异构体形式存在的式I杂环叔胺及其可药用的酸加成盐：其中：-A-D-E代表或其中p代表2或3以及m代表0、1或2；X代表：-CH₂-基团，以及当-A-D-E代表或时，X也可代表氧原子；n代表：0或1，当X代表CH₂基团时，以及只是1，当X代表氧原子时；Y代表单键或-CH₂-基团，以及Z代表：各自含至多10个碳原子、被一个或多个各自含有3至7个碳原子的环烷基任意取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基基团，或选自和的基团，其中u代表1至6的整数；R₁代表氢或卤原子，羟基或各自含1至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；R₂代表卤原子，羟基，各自含1至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，苯基或式NHCOO-C(CH₃)₃、NH₂、NH-COCH₃、NHCOCF₃、NHSO₂CH₃或的基团，其中R₄和R₅可以相同也可以不同，各自代表氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基基团；以及R₃代表卤原子或羟基，直链或支链(C₁-C₅)烷氧基，三氟甲基，氰基，苯基，对-氨基苯基或对-乙酰苯基；

专利说明书EP 0 286 515和0 286 516特别地阐述了现有技术，上述专利说明书特别涉及5，6，7，8-四氢萘并[2，3-b]呋喃胺化合物，该化合物具有与多巴胺能物质类似的性质，并且具有抗抑郁、抗攻击以及精神兴奋的活性。

申请人所在部门的研究表明，通过一方面修饰胺官能团的取代基，另一方面修饰A-D-E链的性质，有可能增强这类产品的多巴胺能性能，从而使其更具有特殊性和选择性，使得所述产品的副作用降低。

目前，用于治疗与多巴胺能体系有关的疾病的物质没有选择性；不论是多巴胺能阻滞剂(用于与神经介质活性过强发作有关的疾病，如精神分裂症)还是多巴胺能激活剂(用于与活性过少发作有关的疾病，如帕金森疾病)，均强烈地与D₂受体结合在一起。然而，那些D₂多巴胺能阻滞剂或激活剂具有各种副作用：迟发性运动障碍，催乳激素过多症，前一种情况下的月经失调，后一种情况下的心血管和运动原效应。

最近发现的被称为D₃受体的新的多巴胺受体的浓度在肢体体系中特别高，而在黑条纹中心(nigrostriated nucleus)和乳糖营养(lactotrophic)细胞中却非常低，这就激励人们去研究新的药物，这种药物既能作用于多巴胺能体系又具有作为优先目标的D₃受体，从而排除与上文所述的D₂受体特别相关的副作用。

对上文提及的现有技术中产品的结构修饰得到新的化合物形成了本发明的目的，该化合物在化学结构及其药理和治疗性质上与专利说明书EP 0 286 515和0 286 516中的产品是不同的。

实际上，用本发明化合物进行体外试验(与克隆的D₂和D₃受体结合)表明后者具有类配体作用，它对D₃多巴胺能受体具有较高的亲和力，而对D₂多巴胺能受体具有较低的亲和力，而构成专利说明书EP-0 286 515和0 286 516主题的化合物则没有这种作用。

这种选择性使得本发明的化合物在用作药物上特别有价值，所述药物可作用于帕金森疾病的多巴胺能体系(J.Neur.Transm.，1993，94，11-19)、记忆性疾病(Nature，1990，347，146-151)、药物滥用(Science，1993，260，184)、抑郁症以及用作精神抑制剂。

本发明涉及制备式I化合物的方法，其特征在于：

将式II的仲胺：其中X和n如上文定义，以及A′-D-E代表：(CH₂)₃、(CH₂)₄、-S-(CH₂)₂-或-S-CH＝CH-，与式III化合物反应：

       G-Y-Z                           (III)其中Y和Z如上文定义，以及G代表卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，以及将得到的式IV化合物：其中-A′-D-E、X、n、Y和Z如上文定义，通过下述两种氧化剂氧化：当A′-D-E代表(CH₂)₃或(CH₂)₄时，氧化剂为琼斯试剂或乙酸和水中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，当A′-D-E代表-S-(CH₂)₂-或-S-CH＝CH-时，氧化剂为过氧化氢，得到式Ia化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，以及A″-D-E代表选自：和的链，其中m′代表1或2，以及p如上文定义；以及当A″-D-E代表时，还原相应的式Ia化合物[也就是说，所述化合物特别对应于式I′a：

其中p、X、n、Y和Z如上文定义]，得到式Ib化合物：

其中p、X、n、Y和Z如上文定义。

A′-D-E定义限制为-S-(CH₂)₂-或-S-CH＝CH-的式IV化合物以及式Ia和Ib化合物的全部构成了式I化合物的全部。

式II和III化合物的缩合反应优先在K₂CO₃/CH₃CN、K₂CO₃/H₂O或Na₂CO₃/CH₃-COCH₃存在下进行。

式I′a的还原反应特别适宜在使用LiAlH₄、NaBH₄或ZnBH₄为还原剂的条件下进行。

进一步地，Y仅代表CH₂的式I化合物，也就是更对应于式I′的化合物：其中A-D-E、X、n和Z如式I中的定义，也可以由下文具体的方法制备。

本发明也涉及制备式I′化合物的方法：其中A-D-E、X、n和Z如上文定义，其特征在于上文定义式II的仲胺与下述两种化合物反应：式V化合物：其中Z如上文定义，反应在还原介质如三乙酰氧基硼氢化钠的乙酸溶液存在下进行；式VI化合物：其中Z如上文定义，还原得到的式VII化合物：其中A′-D-E、X、n和Z如上文定义，无论使用何种反应路线，将得到式VIII化合物：其中A′-D-E、X、n和Z如上文定义；用下述两种氧化剂氧化式VIII化合物(与上述式IV化合物相同)：当A′-D-E代表(CH₂)₃或(CH₂)₄时，氧化剂为琼斯试剂或乙酸和水中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，当A′-D-E代表-S-(CH₂)₂-或-S-CH＝CH-时，氧化剂为过氧化氢，得到式I″a化合物：其中A″-D-E、X、n和Z如上文定义以及当A″-D-E代表时，还原相应的式I″a化合物[也就是说，所述化合物特别对应于式Ia：其中p、X、n、Y和Z如上文定义]，得到式I′b化合物：其中p、X、n、Y和Z如上文定义。

A′-D-E定义限制为-S-(CH₂)₂-或-S-CH＝CH-的式VIII化合物以及式I″a和I″b化合物的全部构成了式I化合物的全部。

式II和VI化合物的缩合反应优先在Na₂CO₃、H₂O和CH₃-COOC₂H₅存在下进行。式VII化合物的还原反应适宜在甲硼烷-二甲基硫[BH₃·S(CH₃)₂]的四氢呋喃存在下进行。

进一步地，-A-D-E-仅代表-S-CH＝CH-的式I化合物，也就是更特别对应于式I″的化合物：其中X、n、Y和Z如式I中的定义，也可以由下文反应流程制备：

另一方面，-A-D-E-仅代表的式I化合物，也就是更特别对应于式I的化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，也可以下述方法优先制备，这也是本发明的一部分。

因此，本发明也涉及制备式I化合物的方法：其中X、n、Y和Z如上文定义，其特征在于：式XI化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，以及Hal代表卤原子，特别是溴和碘，在乙酸钯、三-邻-甲苯基膦和三乙胺存在下由丙烯酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液处理，得到式XII化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，在铂/炭存在下，用氢气还原该化合物，得到式XIII化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，用氢氧化钠溶液处理该化合物，得到式XIV化合物：其中X、n、Y和Z如上文定义，通过磷酸酐的作用使上述化合物环化，得到上文定义的式I化合物。

根据文献中已知的方法，通过旋光活性形式的式II起始原料或通过裂解外消旋形式的式I化合物，可得到旋光活性形式的式I化合物。

根据下文实施例中指明的常规方法，可得到式I化合物与药学可接受的酸形成的盐。

根据下文描述的产品实施例中制备起始原料的方法，可得到式II起始原料。

本发明还涉及含有以式I化合物或其生理上可接受盐为活性成分的药物组合物，所述药物组合物与一种或多种适当的药物赋形剂混合或相关联。

所得的药物组合物通常以含0.5至25mg活性成分的剂量形式存在，  例如可为片剂、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂或注射或可饮用溶液，它们可通过口服、直肠或非肠道给药。

给药剂量可根据患者年龄和体重、给药途径、疾病性质以及所采用的治疗方法而改变，活性成分的量可在0.5至25mg之间变化，每天可服用1至3次。

下述实施例仅用来说明本发明，并非限制性实施例。

熔点是通过使用Kofler热板(K)或显微镜下的热板(MK)进行测定的。

质子核磁共振光谱(NMR)是在200MHz下进行的。起始原料的合成

下列实施例中使用的起始原料是通过下述方法制备的：制备1(3RS)-3-(N-丙氨基)环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃盐酸盐步骤A：(3RS)-3-硝基环戊二烯并[g]2H-苯并吡喃

室温下，将34.7g(214mmol)6-羟基-1，2-二氢化茚-5-甲醛[描述在J.A.C.S 1955，77，2466-75中]、36.7g(342.3mmol)工业硝基乙醇(强度85％)、17.7g(107mmol)二-正丁胺盐酸盐和430ml乙酸异戊酯混合在一起，加热回流24小时，然后冷却。滤出所形成的固体并用乙酸乙酯洗涤，合并滤液并蒸发至干。残留物溶解在500ml二氯甲烷中，用200ml水、200ml N氢氧化钠溶液(两次)和200ml水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发后，在1.5k9硅胶上快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到11.3g所需化合物，为桔黄色固体。M.p.(K)：156℃，得率：24％。步骤B：(3RS)-3-硝基环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

在剧烈搅拌下，向由上一步骤得到的溶解在330ml氯仿和110ml异丙醇混合物中的11.3g(61.6mmol)化合物中一次性加入24.5g硅胶(Merck 230-400目)，然后在15分钟内一部分一部分地加入4.7g(124.2mmol)硼氢化钠，  一起在室温下搅拌30分钟，再加入8.5ml乙酸使反应停止。继续搅拌混合物15分钟，通过烧结玻璃过滤并用二氯甲烷洗涤，蒸发合并的滤液得到11.8g所需的硝基化合物，为黄色固体。M.p.(K)：141℃，定量得率。步骤C：(3RS)-3-氨基环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

将35.2g(538mmol)锌粉加入到由上一步骤得到的溶解在270ml乙酸中的化合物中，一起在100℃下加热45分钟，然后冷却，滤出锌粉并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液后，将残留物溶解在250ml二氯甲烷中，用60ml N盐酸(×3)萃取，合并水合酸相，在冷却下，用浓氢氧化钠溶液使其呈碱性，然后用100ml二氯甲烷(×2)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机相，然后浓缩得到3.45g所需胺，为浅褐色固体。M.p.(K)：61-63℃，得率：34％。

在酸碱转变过程中，生成了一种白色不溶性产物，过滤，干燥，然后特征分析其为所需的胺的盐酸盐。步骤D：(3RS)-3-丙酰氨基环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

在室温下，向8.5g(45mmol)由上一步骤得到的胺的215ml乙酸乙酯中加入215ml 10％碳酸钠水溶液，然后滴入5.85ml(67mmol)丙酰氯；一起在室温下搅拌过夜。通过烧结玻璃过滤得到的白色固体，用水洗涤，真空干燥得到7.16g所需胺。M.p.(K)：162℃，得率：65％。步骤E：标题产物

将7g(28.6mmol)由步骤D得到的化合物溶解在80ml四氢呋喃中，滴入13.56ml甲硼烷-二甲基硫(143mmol)，一起回流加热20小时，冷却，然后加入30ml甲醇，再一起回流加热3小时，蒸发溶剂，残留物溶解在150ml 1NHCl和150ml乙醚中。滤出沉淀并用乙醚洗涤，得到6.05g所需的产物。M.p.(K)：＞260℃，得率80％。制备2(3RS)-3-(N-丙氨基)环己二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃盐酸盐

通过进行制备1中描述的步骤A至E，只是在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-3-羟基萘-2-甲醛(of.J.A.C.S，1958，80，3294-3300)替代6-羟基-1，2-二氢化茚-5-甲醛，得到所需的盐酸盐。M.p.(K)：＞260℃。制备3(3RS)-(N-丙氨基)-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

在0℃下，将1g(3.7mmol)制备1的标题化合物悬浮在15ml丙酮中，在维持温度低于4℃下滴入3.7ml琼斯试剂，然后一起在室温下搅拌4小时，再将混合物冷却至0℃。加入2ml异丙醇，一起在室温下搅拌过夜。滤出盐并蒸发有机相，残留物溶解在25ml 0.5N HCl中，用30ml乙醚(×2)洗涤。用浓NaOH使水合酸相转变成碱性，然后用乙醚萃取，洗涤并干燥有机相后，得到500mg所需化合物。M.p.(K)：84℃，得率：78％。NMR(CDCl₃/TMS)：7.5(s，1H)；6.8(s，1H)；4.25(dd，1H)；4.0(s，1H)；3.15(m，1H)；3.0(d，2H)；2.8至2.6(m，6H)；1.7(用D₂O交换未拆分的峰)；1.5(m，2H)；0.95(t，3H).制备4(7RS)-7-(N-丙氨基)-2，3，5，6，7，8-六萘并[2，3-b]噻吩盐酸盐步骤1：2，3，5，6，7，8-六氢-7-肟基-8-氧代萘并[2，3-b]噻吩

在具有机械搅拌装置和氮气入口管的4升三颈烧瓶中，将53.2g(474mmol)叔丁醇钠悬浮在724ml无水乙醚中，再在室温下，向该溶液中顺序地加入95ml叔丁醇和95ml乙醇。加热回流得到的溶液1小时，然后冷却至3℃。在此温度下，再顺序地加入亚硝酸异戊酯(95ml)和溶解在乙醚/四氢呋喃混合物(1500ml/200ml)中的2，3，5，6，7，8-六氢-8-氧代奈并[2，3-b]噻吩[根据W.Carruthers et al.；J.Chem.Soc.，1962，p 704-708制备](77.38g，379mmol)。在3-5℃下搅拌半小时后，在氮气下迅速过滤反应混合物。用无水乙醚洗涤一次沉淀物，在剧烈搅拌下迅速加入到由水/冰浴冷却的1 N HCl水溶液中。滤出沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到黑色粉末：59.3g，得率：67％。步骤2：2，3，5，6，7，8-六氢-7-(N-丙酰氨基)-8-氧代萘并[2，3-b]噻吩

在装有机械搅拌装置的3升三颈烧瓶中，将由上一步骤得到的59g(82.9mmol)肟溶解在800ml丙酸和丙酸酐的1/1混合物中，在室温下搅拌20分钟后，部分地加入67g锌(1小时)。加入完成30分钟后，用250ml CH₂Cl₂稀释反应混合物，然后过滤，用250ml CH₂Cl₂洗涤沉淀，真空浓缩滤液得到137g黑红色固体。硅胶色谱纯化(CH₂Cl₂/乙酸乙酯：90/10)后者得到35g所需产物。M.p.(K)：158-160℃，得率：50％。步骤3：2，3，5，6，7，8-六氢-7-(N-丙酰氨基)-8-羟基萘并[2，3-b]噻吩

在-78℃下，在装有机械搅拌装置和氮气入口管的4升三颈烧瓶中，将3.8g(99.5mmol)AlLiH₄悬浮在850ml无水四氢呋喃中，慢慢加入由上一步骤得到的溶解在1060ml无水四氢呋喃的22.8g(253mmol)产物，此时维持反应混合物温度在-70℃以下。在-78℃下搅拌2小时后，慢慢加入2.5ml饱和NH₄Cl水溶液，使反应混合物呈室温。滤出沉淀，用四氢呋喃充分洗涤，真空浓缩滤液，残留物(黑色蛋糖霜)硅胶色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/乙酸乙酯：90/10)，得到15g所需产物。得率：65％。步骤4：2，3，5，6，7，8-六氢-7-(N-丙酰胺基)萘并[2，3-b]噻吩

在装有搅拌装置、冷凝器和氮气入口管的500ml三颈烧瓶中，将由上一步骤得到的3g(10.8mmol)产物悬浮在72ml CCl₄中，加入72ml三乙基甲硅烷氢化物，再加入35ml三氟乙酸，回流加热反应混合物。在回流下搅拌18小时后，真空浓缩反应混合物，残留物溶解在100ml乙腈和100ml己烷中。己烷相用50ml(×3)乙腈萃取，合并乙腈相，用50ml己烷洗涤一次，真空浓缩。硅胶色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/乙酸乙酯：90/10)残留物得到2.19g所需产物。M.p.(K)：150-152℃，得率：83％。步骤5：标题产物

在装有搅拌装置、冷凝器和氮气入口管的250ml二颈烧瓶中，将由上一步骤得到的2.16g(8.27mmol)胺溶解在95ml无水四氢呋喃中，在室温下慢慢加入8.3g(8.3mmol)甲硼烷-二甲基硫。在回流下搅拌8小时后，通过缓慢加入甲醇使反应停止，此时反应混合物用水/冰浴冷却。室温搅拌半小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶解在150ml甲醇中，在0.5ml 37％HCl水溶液存在下回流加热2小时，真空浓缩甲醇溶液得到2.48g所需产物。M.p.(K)：240-250℃(分解)，定量得率。制备5(2RS)-2-(N，N-二丙氨基)环戊二烯并[g]1，2，3，4-四氢萘步骤1：环戊二烯并[f]2，3-二氢-1-茚酮

在80℃下，将31g(0.163mol)3-(2，3-二氢化茚-5-基)丙酸和154.9g多磷酸加热1小时。冷却后将混合物注入冰中，搅拌一夜，用二氯甲烷萃取，洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发。先用30/70 CH₂Cl₂/环己烷混合物洗脱，再用70/30CH₂Cl₂/环己烷混合物洗脱，快速硅胶色谱纯化得到6.5g产物。得率：23％。步骤2：1-氨基甲基环戊二烯并[f]2，3-二氢-1-茚醇

将步骤1得到的6g(0.034mol)产物、5.19g(0.052mol)三甲基甲硅烷基氰化物、1.39g碘化锌和32.7ml 1，2-二甲氧基乙烷引入到高压釜中，一起在60℃下加热4天。冷却后，将得到的溶液滴入到2.55g氢化铝锂的70.4ml无水甘油二甲醚悬浮液中。滴完后，将反应混合物加热至60℃，继续加热过夜。  然后用1.78ml水、1.428ml 20％氢氧化钠溶液及最后用6.5ml水水解反应混合物。过滤后蒸发掉溶剂，残留物溶解在乙醚中。酸-碱萃取得到4.04g所需产物。得率：58.5％。步骤3：2-氧代环戊二烯并[g]1，2，3，4-四氢萘

将由上一步骤得到的2g(9.8mmol)产物溶解在20ml 25％乙酸水溶液中，冷却至0℃，滴入1.66g亚硝酸钠的7ml水溶液。滴完后，使混合物温度回升至室温，搅拌3小时。在用二氯甲烷萃取反应混合物之后，用0.1N氢氧化钠溶液洗涤有机相，然后用水洗涤，干燥并蒸发后，得到1.4g所需产物。得率：76.7％。步骤4：标题产物

将由上一步骤得到的1.4g(7.5mmol)产物、50ml苯和一小勺对-甲苯磺酸置于装有迪安-斯达克装置的三颈烧瓶中，回流加热反应混合物并加入溶解在5ml苯中的3.53g(34.6mmol)二丙胺，继续回流48小时。在蒸发掉苯后，得到2.3g残留物，马上溶解在23ml乙醇和10ml乙酸中。加入0.23g10％钯/炭后，在室温、大气压下氢化反应混合物，过滤，蒸发并经酸-碱处理后，得到0.49g所需产物。得率：21％。实施例1(3RS)-3-(N，N-二丙氨基)-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐步骤1：(3RS)-3-(N，N-二丙氨基)环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

将1.39g K₂CO₃加入到溶解在20ml乙腈中的0.9g(3.89mmol)与制备1中得到的氢氯化物对应的游离碱中，然后倒入0.5ml(5.05mmol)1-碘丙烷，  一起回流加热24小时，过滤，蒸发溶剂。残留物溶解在浓氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取得到0.7g所需产物，为油状形式。得率：64％。步骤2：标题产物

在0℃下，将19.4ml琼斯试剂滴入到由上一步骤得到的5.3g(19.4mmol)胺的70ml丙酮溶液中，一起在室温下搅拌20小时。将温度降回至0℃，滴入10ml异丙醇，然后一其中室温下搅拌6小时。通过烧结玻璃过滤铬盐，用丙酮洗涤，浓缩滤液。残留物溶解在130ml 0.5N盐酸中，用140ml(×2)水洗涤，然后用浓氢氧化钠溶液在冷却下使其呈碱性，一起用乙醚萃取，合并的有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到3.44g所需胺。得率：62％。

将0.23g上述胺溶解在乙醚/四氢呋喃混合物中，加入0.25ml(1.1当量)2.5N氯化氢的醚溶液，滤出得到的固体，用乙醚洗涤，真空干燥得到0.23g盐酸盐。M.p.(MK)：161-164℃，得率：89％。NMR(DMSO-d6/TMS)：10.95(用D₂O交换未拆分的峰)；7.5(s，1H)；7.0(s，1H)；4.65(m，1H)；4.5(m，1H)；3.9(m，1H)；3.4(m，2H)；2.9至3.2(m，6H)；2.6(t，2H)；1.75(m，4H)；0.9(t，6H).实施例2(3RS)-3-(N-丙基-N-异戊氨基)-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

根据实施例1中描述的方法可得到标题产物的盐酸盐，只是使用1-碘-4-甲基丁烷替代步骤1中的1-碘丙烷。M.p.(MK)：88-91℃。NMR(DMSO-d6/TMS)：11.05(用D₂O交换未拆分的峰)；7.5(s，1H)；7.0(s，1H)；4.7(m，1H)；4.5(m，1H)；3.9(m，1H)；3.0至3.5(m，8H)；2.65(t，2H)；1.5至1.9(m，5H)；0.9(d+t，9H).实施例3(3RS)-3-(N，N-二丙氨基)-6-氧代环己二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

根据实施例1中描述的方法可得到标题产物的盐酸盐，只是制备2中的产物。M.p.(MK)：181-184℃。NMR(DMSO-d6/TMS)：10.85(用D₂O交换未拆分的峰)；7.75(s，1H)；6.8(s，1H)；4.65(dd，1H)；4.4(dd，1H)；3.85(m，1H)；3.0至3.4(m，6H)；2.9(t，2H)；2.5(t，2H)；2.0(m，2H)；1.75(m，4H)；0.9(t，6H).实施例4(7RS)-7-(N，N-二丙氨基)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐步骤1：(7RS)-7-(N-丙基-N-丙酰氨基)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

在装有机械搅拌装置的250ml三颈烧瓶中，将由制备4得到的2.4g  (8.46mmol)胺盐酸盐悬浮在63ml乙酸乙酯中。在室温下，加入63ml 5％Na₂CO₃溶液，剧烈搅拌两相混合物直至完全溶解。再在室温下，将1.1ml(12.7mmol)丙酰氯加入到两相溶液中。室温搅拌5小时后，分离有机相和水相，用乙酸乙酯萃取水相三次。合并有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到2.51g所需胺。得率：97％。步骤2：标题产物

在装有磁性搅拌装置、冷凝器和氮气入口管的500ml二颈烧瓶中，将由上一步骤得到的2.51g(8.28mmol)酰胺溶解在95ml无水四氢呋喃中，在室温下慢慢加入8.28g(83mmol)甲硼烷-二甲基硫。在回流下搅拌24小时后，通过慢慢加入甲醇使反应停止，此时反应混合物用水/冰浴冷却。室温搅拌半小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶解在100ml甲醇中，在0.5ml 37％HCl水溶液存在下回流加热2小时。真空浓缩甲醇溶液，将残留物分配在100ml乙醚和100ml 1NNaOH水溶液之间。用60ml乙醚(×4)萃取水相，合并有机相，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，得到0.8g胺。在后者10ml乙醚溶液中加入氯化氢的乙醚溶液，得到标题产物的盐酸盐。M.p.(MK)：180-183℃，得率：30％。¹H NMR(DMSOd6/TMS)，δ：10.6(NH⁺)，7.05(2s，2H)；3.6(m，1H)；3.3-2.7(m，10H)；2.3(m，1H)；1.8(m，5H)；0.9(t，6H).实施例5(7RS)-7-(N-异戊基-N-丙氨基)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

根据实施例4中描述的方法，只是使用异戊酸氯替代丙酰氯，得到所需产物，产物的盐酸盐在185℃熔化(MK)。实施例6(3RS)-3-{N-[2-(环丙基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

根据实施例4中描述的方法，只是使用制备3的产物并用环丙基乙酸硫化物替代丙酰氯，得到所需产物，产物的氢氯化物在87-94℃熔化(MK)。实施例7(3RS)-3-{N-[2-(对-羟基苯基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

将由制备3得到的2g(8.1mmol)化合物和2.03g(10.1mmol)1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷引入到2.6g(24.3mmol)碳酸钠的50ml丙酮悬浮液中，一起回流加热24小时，然后再加入2.03g 1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，回流加热混合物48小时。蒸发至干后，将残留物溶解在100ml二氯甲烷中，用30ml水(×2)洗涤，在硫酸镁上干燥。硅胶色谱纯化(洗脱液为CH₂Cl₂/CH₃OH：99/1)残留物，得到1.37g游离碱，再通过加入2N氯化氢的乙醚溶液将其转变成盐酸盐，得到0.97g所需盐酸盐。M.p.(MK)：122-128℃，得率：29％。¹H NMR(DMSO d6/TMS)δ：11.15(用D₂O交换的未拆分的峰)；9.35(1H，用D₂O交换)；7.5(s，1H)；7.1(d，2H)；7.05(s，1H)；6.7(d，2H)；4.7和4.5(2m，2H)；4.0(m，1H)；3.5至2.9(m，10H)；2.6(t，2H)；1.8(m，2H)；0.9(t，3H).实施例8(3RS)-3-{N-[(2E)-丁-2-烯基]-N-丙氨基}-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

用实施例7中描述的方法可得到标题产物，只是使用反式形式的4-溴丁-2-烯替代1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，标题产物的氢氯化物在87-91℃熔化(MK)。实施例9(3RS)-3-{N-[2-((3H)-吲哚-2-酮-4-基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃

用实施例7中描述的方法可得到所需标题产物，只是使用1-羟基-2-[(3H)-吲哚-2-酮-4-基]乙烷甲苯磺酸盐替代1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，标题产物在190-192℃熔化(MK)。实施例10(7RS)-7-{N-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

用实施例7中描述的方法可得到所需产物，只是使用制备4的产物并用3-(4-乙酰氨基苯基)-1-碘丙烷替代1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，标题产物的盐酸盐在130-150℃熔化(MK)。实施例11(7RS)-7-{N-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

用实施例7中描述的方法可得到所需产物，只是使用制备4的产物并用2-(4-乙酰氨基苯基)-1-碘乙烷替代1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，产物的盐酸盐在145-150℃熔化(MK)。实施例12(7RS)-7-{N-[3-(4-氨基羰基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

用实施例7中描述的方法可得到所需产物，只是使用制备4的产物并用3-(4-氨基羰基苯基)丙-1-醇甲磺酸盐替代1-溴-2-(对-羟基苯基)乙烷，产物在122-124℃熔化(MK)。实施例13(3RS)-3-{N-[4-(4-溴苯甲酰氨基)丁基]-N-丙氨基}-6-氧代吲哚环戊二烯并[g]3，4-二氢-2H-苯并吡喃及其盐酸盐

将由制备3得到的2.45g(10.0mmol)化合物和2.7g(10.0mmol)4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛引入到0.57ml乙酸和40ml 1，2-二氯乙烷的混合物中。在10℃下冷却的同时，分批地加入3.2g(15mmol)乙酰氧硼氢化钠，然后一起置于室温48小时。加入50ml水后，分相，用50ml二氯甲烷(×2)反萃取水相，在硫酸镁上干燥组合的有机相，浓缩并以CH₂Cl₂/CH₃OH：98/2混合物洗脱进行硅胶纯化，得到3.6g所需产物。通过加入1.8N氯化氢的乙醚溶液可制得相应的3.74g盐酸盐(得率：69.9％)，M.p.(MK)：110-115℃。实施例14(7RS)-7-{N-[4-(4-溴苯甲酰氨基)丁基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

用上述实施例的方法可制得所需产物，只是使用制备4的产物替代制备3的产物，所需产物的盐酸盐在100-110℃熔化(MK)。实施例15(7RS)-7-(N-戊基-N-丙氨基)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

用实施例13的方法可制得所需产物，只是使用制备4的产物并用戊醛替代4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛，所需产物的盐酸盐在140-142℃熔化。实施例16(7RS)-7-{N-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

根据实施例13的方法可制得蛋糖霜形式的所需产物，只是使用制备4的产物并用3-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)丙醛替代4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛。实施例17(7RS)-7-{N-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

在室温下，用2ml邻-甲氧基苯基硫醇逐滴处理由上一实施例得到的溶解在10ml二氯甲烷中的1.62g(3.36mmol)产物，然后再用10ml三氟乙酸处理。在室温下3小时后，真空浓缩反应混合物，残留物用乙醚洗涤，然后溶解在水中，用乙醚再洗涤-次，用标准氢氧化钠溶液使水相呈碱性，用乙醚萃取。在干燥有机相后，得到0.86g蛋糖霜形式的所需产物(得率：67％)。实施例18(7RS)-7-{N-[3-(4-三氟乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3]噻吩及其盐酸盐

在0℃下，在11ml二氯甲烷中，用0.18ml三氟乙酸酐处理由上一实施例得到的0.43g(1.13mmol)产物。30分钟后，一起用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取。洗涤并干燥所需产物后，一起转变成盐酸盐(0.37g)，MP(MK)：113-120℃。实施例19(7RS)-7-{N-[3-(4-甲磺酰基氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

在0℃下，用0.11ml甲磺酰氯和0.31ml三乙胺处理由实施例17得到的溶解在11ml二氯甲烷中的0.13g(1.13mmol)产物、在室温1小时后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。洗涤并干燥后得到所需产物，一起转变成盐酸盐(0.15g)，Mp(MK)：137-140℃。实施例20(7RS)-7-{N，N-二丙氨基)-1-氧代环戊二烯并[g]-5，6，7，8-四氢萘第一种方法

使用实施例1步骤2描述的方法，只是使用制备5的产物替代作为起始原料的制备1的产物，HPLC(柱KC18；流动相：H₂O∶CH₃CN∶TFA/800∶200∶1)分离后得到所需产物，保持碱性，熔点(MK)为66-69℃。第二种方法步骤A：反式-3-[2-(N，N-二丙氨基)-1，2，3，4-四氢萘-6-基]丙-2-烯酸甲酯

将3.1g(0.01mol)6-溴-2-(N，N-二丙氨基)-1，2，3，4-四氢萘溶解在50ml二甲基甲酰胺中，顺序地向溶液中加入0.94g(0.011mol)丙烯酸甲酯、22.4mg(0.1mmol)乙酸钯、121mg(0.4mmol)三-邻-甲苯基膦和1.6ml(0.011mol)三乙胺。在搅拌下将反应混合物在125-130℃下加热3小时30分钟，冷却，倾入700ml水，用乙酸乙酯萃取并用LiCl溶液洗涤。由酸性变成碱性后，得到0.9g所需产物。步骤B：3-[2-(N，N-二丙氨基)-1，2，3，4-四氢萘-6-基]丙酸甲酯

将由上一步骤得到的2.1g(6.6mmol)产物和0.2g氧化铂引入到35ml甲醇中，在室温、大气压下氢化18小时。一起过滤并浓缩分离出2g所需产物，得率：95％。步骤C：3-[2-(N，N-二丙氨基)-1，2，3，4-四氢萘-6-基]丙酸

将由上一步骤得到的2.5g(7.8mmol)产物、20ml甲醇和8ml标准氢氧化钠溶液置于二颈烧瓶中。一起在室温下搅拌18小时，用8ml 1N HCl酸化并浓缩。将产物溶解在乙腈中，滤出不溶物并浓缩，干燥后得到2g所需产物，为粘性油状物。得率：85％。标准D：标题产物

将20g多磷酸加热至75℃，一次加入由步骤C制得的1.8g(6mmol)酸，并一起保持在此温度下1小时。部分地冷却混合物，加入冰。在乙酸乙酯存在下，利用氢氧化钠溶液一起呈碱性，干燥并浓缩得到0.8g残留物，在与第一种方法相同的条件下，通过HPLC纯化残留物。使呈碱性后，可得到0.2g所需产物，熔点(MK)为68-70℃。NMR 300 MHz(CDCl₃/TMS)7.5(s，1H)；7.2(s，1H)；3.1(t，2H)；3.1 to 2.7(m，5H)；2.7(t，2H)；2.5(m，4H)；2.1to1.6(m，2H)；1.5(m，4H)；0.9(t，6H).实施例21(7RS)-7-(N，N-二丙氨基)-1-氧代2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]噻吩

用0.85ml 30％过氧化氢处理由实施例4制得的溶解在38ml水和6ml 1N盐酸的混合物中的盐酸盐形式的1.96g(6mmol)产物，在80℃下加热混合物30分钟。冷却后使反应混合物呈碱性，用乙醚萃取，蒸发后得到1.18g残留物，再由快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH/95-5)残留物后得到1.28g所需产物，为油状形式。得率：70％。NMR 200 MHz(CDCl₃/TMS)7.65(s，1H)；7.3(s，1H)；3.8 to 3.5(m，2H)；3.5 to 2.8(m，11H)；2.35(m，1H)；2.0 to 1.7(m，5H)；0.85(t，6H).实施例22(7RS)-7-(N，N-二丙氨基)-5，6，7，8-四氢萘并[2，3-b]噻吩及其盐酸盐

在室温下，用20ml 2.5N氯化氢的乙醚溶液处理由上一实施例制得的1g产物6小时。使呈碱性后，色谱纯化反应混合物得到0.3g所需产物，该产物的盐酸盐在212-215℃(MK)熔化。NMR(200 MHz CDCl₃)12.5(用D₂O交换未拆分的峰)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.4(d，1H)；7.25(d，1H)；3.75(m，1H)；3.5至2.9(m，8H)；2.65(m，1H)；2.3至1.9(m，5H)；1.05(t，6H).实施例23药理研究本发明化合物与D₂和D₃受体结合的研究结果以pK_i形式表示(pK_i＝-logK_i)。Ki是由式Ki＝IC₅₀/(1+L/KD)推得的，其中L为实验中使用的[¹²⁵I]-碘代舒必利(iodosulpride)的浓度，KD为离解常数。

代表能给出50％抑制放射配位体结合的浓度的IC₅₀是由非线性回归(单一方法)计算出来的。

本发明产物显示出对D₃受体的亲和力，其pK_i在7和9之间。

进一步地，本发明的所有化合物所表现出的对D₂受体的亲和力小于对D₃受体亲和力的10至80倍。

因此，本发明的产物表现出比作为参照的氨基-1，2，3，4-四氢化萘(+)AJ76h(+)UH 232更高的选择性配位体，后两者的选择性仅分别为2和5。