(R)-(-)-2{N-4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐结晶

摘要

本发明涉及结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐，它在室温以稳定形式存在。该盐酸盐的晶态变体V特别适宜于制备固体药物、特别是用于治疗神经元变性的药物。

说明书

本发明涉及结晶形式的(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化(dioxido)-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐、其制备方法及其在药物、特别是在具有保护神经作用的药物中的用途。

化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐具有式(I)结构，在下文中将其称作DBCH；所述式(I)如下：式(I)化合物在例如欧洲专利说明书EP 352613的实施例92H中有披露，由于其作为5-HT_1A激动剂的特性，因此特别被建议作为药物、特别是用于治疗和预防由于局部缺血例如中风所致的神经元变性的药物中的神经保护活性物质。

在上述的专利说明书中，还描述了DBCH的制备方法。一般通过使光学活性的2-氨基甲基苯并二氢吡喃在惰性溶剂中在碱存在下与N-4-溴丁基糖精反应来制备DBCH。用这种方法，以结晶变体(以下称作变体II)形式获得化合物DBCH。据报道熔点为192-194℃。

现已发现变体II是亚稳态的，在高湿度(85％相对湿度，室温)进行部分转化。因此限制了它在药物制剂中的适用性。

令人惊异的是，现已发现了没有这些缺点的(R)-(-)-2-{N-[4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)丁基]氨基甲基}苯并二氢吡喃的盐酸盐的晶形(以下称作变体V)。DBCH的这种晶形是热力学稳定的，即使在高大气湿度(85％相对湿度，室温)也不会转化。因此，它特别适用于固体药物制剂。

DBCH的按照本发明的晶形(变体V)由下列物化参数确定：

1.按照本发明的晶形的熔点不能用实验方法测定，因为当在大约60℃加热时发生固-固相变，得到变体I(在DSC差式热分析图中的吸热峰，图1)。转变热为24J/g。

2. X射线衍射图(参见图2)：

  变体V[2Theta]  变体V[2Theta]   变体V[2Theta]       变体V[2Theta]    9.7    2.5    28.4       35.1    11.5    2.6    27.7       35.3    12.3    23.2    29.2       35.7    12.6    24.0    29.3       36.2    13.4    24.4    29.8       36.4    14.5    24.7    30.1       36.7    15.7    24.9    31.1       37.0    16.8    25.8    31.8       37.4    16.9    26.0    32.6       37.6    17.5    26.3    33.9    18.3    26.9    34.1    19.4    27.4    34.3    20.4    27.9    34.73. IR光谱(图3)：  变体V[cm^-1]    变体V[cm^-1]    变体V[cm^-1]     变体V[cm^-1]    621    1010    1373      2847    672    1021    1408      2873    680    1044    1445      2899    716    1059    1458      2930    731    1106    1488      2949    743    1137    1585      2961    752    1153    1603      2993    783    1179    1690      3025    800    1197    1733      3073    835    1213    2389      3097    849    1242    2424      3189    876    1242    2448      3444    897    1248    2541    910    1288    2571    927    1305    2673    940    1320    2701    987    1348    27854.固态¹³C-NMR光谱(图4)：   变体V[ppm]  变体V[ppm]   变体V[ppm]   变体V[ppm]    159   128    72    26    158   126    55    25    153   121    54    23    137   120    50    135   118    49    134   117    40    133   116    39    130   115    275. FIR光谱(参见图5)：    变体V[cm^-1]    105    121    152    169    195    224    247    286    300    335    345    391    410    420    426    455    4856.喇曼光谱(参见图6)：   变体V[cm^-1]    变体V[cm^-1]    变体V[cm^-1]    变体V[cm^-1]    9    644    1379    3044    105    680    1394    3061    119    739    1411    3082    142    763    1433    174    988    1462    234    1016    1476    286    1033    1600    309    1062    1613    348    1158    1736    393    1181    2869    419    1223    2900    487    1245    2933    513    1288    2963    587    1307    2983    595    1321    2991    623    1351    3028

变体V与变体II在物化参数(DSC熔融行为，X射线衍射图，IR光谱，固态¹³C-MR谱，FIR光谱和喇曼光谱(参见图1至6))方面显著不同。变体II的熔点是195℃(DSC，加热速率10K/分钟)。

按照本发明的晶形(DBCH的变体V)的制备一般这样来进行：将DBCH的变体II悬浮于水或惰性有机物质例如低级醇、酮或烷烃中，直至达到所期望的转变程度，最好是直至定量转变成变体V。通常该转变在0-35℃的温度、最好是在30℃发生。将形成的变体V的晶体分离出，以除去存在的溶剂，并在室温真空干燥或高温干燥直至恒重。

按照本发明的DBCH的结晶变体V可用已知方法转化成常规制剂。在制剂中，该晶态活性物质以固体形式存在，例如片剂、糖衣片、丸剂、颗粒气雾剂、栓剂和混悬剂是适宜的。这里，该活性物质用惰性无毒的药学上适用的赋形剂和载体转化成适宜的制剂。实验部分：

                    变体V的晶种的制备

将0.5g DBCH的变体II悬浮在8ml丙酮∶甲醇(7∶1)中，并于室温搅拌5天。滤出残渣，并在室温真空干燥直至恒重。记录IR光谱以检查定量转变情况。

               变体II的制备

通过在活性物质的合成中加入大约1.5mol当量盐酸获得变体II形式的活性物质。使变体II于大约5-50℃从乙醇中沉淀析出，过滤，然后用乙醇洗涤，并于大约95-100℃真空干燥。实施例

                 实施例1

将0.5g DBCH的变体II悬浮在7ml丙酮∶乙醇(6∶1)中。将该悬浮液用变体V引晶，并于0℃搅拌5天。滤出残渣，并于室温真空干燥直至恒重。记录DSC差式热分析图以检查定量转变情况。

                实施例2

将0.5g DBCH的变体II悬浮在6ml丙酮∶乙醇(2∶1)中。将该悬浮液用变体V引晶，并于室温搅拌5天。滤出残渣，并于室温真空干燥直至恒重。记录IR光谱以检查定量转变情况。

                  实施例3

将1.7g DBCH的变体II悬浮在14ml丙酮∶乙醇(6∶1)中。将该悬浮液用变体V引晶，并于室温搅拌6天。滤出残渣，并于室温真空干燥直至恒重。记录X射线衍射图以检查定量转变情况。

                 实施例4

将0.4g DBCH的变体II悬浮在7ml丙酮∶乙醇(6∶1)中。将该悬浮液用变体V引晶，并于30℃搅拌一星期。滤出残渣，并于室温真空干燥直至恒重。记录DSC差式热分析图以检查定量转变情况。

                 实施例5

将0.5g DBCH的变体II悬浮在10ml异丙醇中。将该悬浮液用变体V引晶，并于室温搅拌6小时。滤出残渣，并于室温真空干燥直至恒重。记录DSC差式热分析图以检查定量转变情况。