微机预测茶碱血药浓度及给药量的方法

摘要

本发明公开了一种微机预测茶碱血药浓度及给药量的方法，其特征在于选择标准病例，用微机建立标准病例模型，再通过输入个体病人临床资料和一次实测血药浓度，快速、准确的预测出个体病人任意时刻血药浓度和给药剂量。本法经实践应用证明易行、可靠。

说明书

本发明涉及一种预测茶碱血药浓度及给药量的方法，特别是一种微机预测茶碱血药浓度及给药量的方法。

氨茶碱是一种可靠而有效的支气管扩张药物，但它的安全范围很窄，量大易于发生毒副作用，严重者可至心律不齐或心脏骤停。而给药量不足，则达不到治疗效果。大量临床实践证明，相同的用药量对不同病人不一定产生相同的治疗效果，更不一定能得到相同的血药浓度，而血药浓度与疗效密切相关，所以准确预测个体病人的茶碱(AP)血药浓度及给药剂量，对提高医疗效果，减少毒副作用十分重要。目前AP血药浓度是通过个体病人在某一用药期间至少取4—6次血液进行实测，给药量依据实测结果进行一系列换算确定，这种方法虽然对个体病人来说较准确，但由于采血次数多，病人和临床不易接受。另一方法如中国临床药理学杂志，1991年第1期上刊载陈刚的《Bayesian法用于预测口服茶碱药代动力学参数的评价》一文所介绍的方法，即在群体AP药代动力学参数的基础上，用国外Bayesian公式估测个体病人的药动学参数，再依据这些估测值，经过一系列计算，确定个体病人AP给药量。由于AP的药代动力学参数在不同年龄、性别、饮食、病理生理及个体不同状态下均有较大差异，因此，用此法预测个体病人血药浓度及确定个体AP给药量准确度较差。另外，现行的二种方法都需进行大量的计算，换算过程长，易出差错。

本发明的目的在于克服现有国内外技术的不足，提供一种采血次数少、准确而快速的微机预测个体病人AP血药浓度及给药量的方法。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：

搜集标准病例，登录年龄、性别、临床症状、并发症、首次口服茶碱量、维持量等临床资料，实测标准病例稳态茶碱血药浓度，再利用微机按下列步骤进行：a输入标准病例临床资料及实测血药浓度；b编制药动学模型公式、统计学模型公式，并计算出药动学参数和统计学参数，存入数据库中作标准病例模型；c输入个体病人临床资料及一次茶碱血药浓度值；d与标准病例模型比较，并取出相关数据，编制初次判断个体药动学参数经验公式程序：×(a_标×0.90＋a₁×0.09＋a₂×0.08＋a_n×……)并判断个体病人药动学参数初值，再用bayesian公式判定个体病人药动学参数值；e编制血药浓度计算公式程序，通过运算，预测出个体病人任意时间茶碱血药浓度，并存入数据库；f编制个体给药方案计算公式程序、并根据个体病人药动学参数、预测血药浓度值，计算出该病人给药量并输出、打印；g关闭文件。

上述各计算公式程序也可预先编制好，存入计算机内，需要时从中取出使用。

标准病例模型一次建立成程序包可供多次多家使用。

图1为本发明的程序流程框图

图2为本发明的程序菜单图。

下面根据附图结合实施例对本发明作进一步描述：

首先选择标准病例，每类病人不应少于10人，过少则影响准确度，每类病人可单独进行，也可多类病人同时检测，本实施例选择55—80岁近两年无吸烟史的老年支气管炎；老年慢性阻塞性肺病伴肺心病、肺气肿；老年喘息型气管炎伴肺心病肺气肿患者57人，标准病例肝、肾功能正常，心功I—II级，肺功II—III级，并忌茶、咖啡及高蛋白食物三天，给标准病例首次口服茶碱200mg，每日三次，间隔8小时，每次口服200mg或100mg，连服三天，于第四天第一次服药后0～8时即稳态或第一次服药后，1～24时即首服取若干点血用紫外分光光度计检测标准病例各点血药浓度；本实施例分别取稳态的0、1、2、3、4、6、8时或首服的1、2、3、4、6、12、24时7点进行检测，检测结果见表1、表2。

    表1 44例标准病例稳态取血血药浓度编  性   年 口服  临床  并

                    发               血药浓度(ug/ml)

        剂量号  别   龄 (mg)  症状  症  t₀    t₁   t₂   t₃   t₄  t₆   t₈1   男   66 200   abc   a  10.28  12.80  13.82 13.93 13.53 12.02 10.102   女   78 200   abc   a  13.60  14.78  15.30 15.44 15.30 14.51 13.003   男   67 200   abc   a  14.50  17.59  17.73 17.28 16.71 15.59 14.204   女   66 200   abc   a  14.66  18.37  19.20 18.90 18.17 16.34 14.405   女   65 200   abc   a  7.630  10.62  11.39 11.18 10.58 9.068 7.6006   女   67 200   abc   a  16.07  18.32  19.03 19.03 18.63 17.41 16.107   女   69 200   abc   a  8.01   10.28  10.99 10.94 10.52 9.28  7.988   女   66 200   abc   a  12.21  15.64  16.60 16.43 15.77 13.99 12.209   男   71 200   abc   a  6.67   10.54  10.89 10.31 9.52  7.99  6.6310  男   60 200   abc   a  14.75  19.68  20.38 19.80 18.87 16.70 14.2511  男   66 200   copd  a  10.50  16.70  15.52 14.40 13.91 12.10 10.5412  女   65 200   copd  a  16.66  22.37  21.05 20.35 19.08 18.13 16.6613  女   64 200   copd  a  16.03  23.09  22.80 20.77 19.50 17.50 16.0014  女   65 200   copd  a  10.12  13.51  13.94 12.58 12.10 11.12 10.1215  女   71 200   copd  a  11.88  15.89  14.73 14.15 13.26 12.29 11.7816  女   60 200   copd  a  12.02  18.13  16.61 15.94 14.66 13.34 12.0217  男   61 200   copd  a  20.03  27.83  27.06 25.02 23.98 21.89 20.0118  男   67 100   copd  a  4.40   9.65   10.4  9.25  8.30  7.10  6.3519  女   68 200   copd  a  11.22  16.62  15.21 14.31 19.23 12.05 12.0120  女   78 100   copd  a  2.61   3.97   5.39  5.99  6.78  5.50  4.6721  女   56 100   copd  a  11.94  14.60  23.49 21.25 20.10 17.78 12.9422  女   70 100   copd  a  6.68   7.77   9.93  10.53 11.73 10.19 9.0223  女   62 100   copd  a  4.70   5.78   5.99  5.89  5.87  5.25  4.7224  女   60 100   copd  a  7.82   10.90  12.73 14.56 17.27 14.36 12.3625  男   61 100   copd  a  6.14   8.01   17.15 18.69 24.39 20.25 17.3326  男   60 200   cba      2.87   4.21   5.02  5.60  6.04  4.48  3.7127  男   69 200   cba      9.8    12.2   15.4  13.70 13.3  11.7  10.728  男   62 200   cba      2.71   5.02   7.44  6.84  6.6   5.7   5.329  男   62 200   cba      5.16   6.11   8.00  7.73  7.63  6.07  5.3530  男   65 200   cba      2.92   3.98   5.29  5.5   5.93  5.1   4.231  男   68 200   cba      2.0    5.5    7.2   4.99  4.6   3.8   2.032  男   62 200   cba      17.6   21.4   25.36 24.06 22.7  19.5  16.933  男   69 200 cba   10.9  13.1  16.3  13.95 13.00 10.9 9.0934  女   63 200 cba   1.42  3.49  6.58  4.77  4.4   3.0  3.1435  女   67 200 cba   9.8   10.5  15.4  12.57 12.40 9.10 8.5436  男   65 200 cba   8.72  11.3  13.3  11.24 10.9  9.2  8.537  女   69 200 cha   6.6   7.65  10    9.61  9.2   7.92 6.238  男   72 200 cba   8.3   14.1  15.10 12.61 11.0  9.92 7.2039  女   64 100 cba   3.14  10.1  12.2  9.95  8.3   8.1  6.640  女   61 100 cba   3.35  3.57  5.72  5.43  5.1   4.6  3.341  男   69 100 cba   9.8   11.5  12.6  12.13 11.7  9.8  8.342  女   71 100 cba   5.1   5.2   5.3   5.66  6.4   5.1  4.943  女   66 100 cba   6.6   6.8   7.5   7.48  7.9   7.2  6.644  男   60 100 cba   4     5.7   5.9   5.24  4.8   3.2  2.6注：abc—喘息型支气管炎； copd—慢性阻塞性肺病；cba—支气管哮喘；

a—肺气肿、肺心病。

     表2 13例标准病例首服取血血药浓度编 性  年 口服  临床  并

                  发            血    药    浓    度(ug/ml)

      剂量号 别  龄 (mg)  症状  症   t₁   t₂   t₃   t₄  t₆    t₁₂  t₂₄1  男  59 200   copd  a    12    18.50 15.91 16.60 15.10  9.29   4.062  男  65 200   copd  a    5.48  9.51  9.27  11    9.10   8.15   5.63  女  69 200   copd  a    8     12.2  11.4  13.10 11.1   8.88   6.004  男  68 200   copd  a    7.45  9.28  10.16 11.7  8.82   4.55   2.235  女  67 200   copd  a    8.10  13.9  12.95 12.7  11.0   8.64   3.836  男  69 200   copd  a    5.8   16.4  17.54 17.4  13.5   9.48   3.237  男  70 200   copd  a    9.50  12.10 15.90 14.25 13.50  10.95  5.208  男  71 200   copd  a    7.5   10.39 12.40 15.50 11.10  8.86   5.59  男  65 200   copd  b    5.8   8.8   8.2   7.0   5.0    3.2    1.110 男  56 200   copd  b    5.1   7.6   6.8   6.4   5.8    3.65   1.611 女  69 200   copd  b    9.8   11.8  11.0  10.2  9.4    5.9    2.512 男  63 200   copd  b    6.2   8.4   7.8   7.0   5.8    4.0    2.113 女  68 200   copd  b    4.6   7.0   6.4   6.0   5.8    3.8    2.0并详细登录每个标准病例年龄、性别、临床症状，并发症、首次剂量及维持剂量等临床资料、按图1所示步骤进行：a输入标准病例临床资料，实测7点血药浓度；b编制药动学模型公式和统计学模型公式程序，并计算出标准病例药动学参数和统计学参数，存入一数据库中作标准病例模型。可用任一计算机高级语言写成，本实施例使用的Quik Basic语言，药代动力学模型公式有：                          C(_t)＝A₁e^-a1t＋A₂e^-a2t $>>v>=>>>D>>D>1>>>a>1>>>e>>->a>1>t>>>>>>A>1>>>(>>a>1>>->>a>2>>)>>>>T>1>/>2>=>l\eta >2>/>>a>2>>>s>$ >>>T>1>>=>>1>>>a>1>>->>a>2>>>>l\eta >>(>->>A>1>>/>>A>2>>)>>>s>$ >>>T>max>>=>>1>>>a>1>>->>a>2>>>>l\eta >>(>>>->>A>1>>>a>1>>>>>A>2>>>a>2>>>>)>>>s> C$$$_max＝A₁e^-a1Tmax＋A₂e^-a2Tmaxc为浓度；A₁A₂混杂物药代动力学参数；e为对数常数；a₁吸收速率常数；a₂消除速率常数；t时间；T1/2消除半衰期；F吸收分数；D₁首服剂量；V表现分布面积；T₁滞迟时间；T_max达峰时间；C_max最大浓度。

统计学模型公式：Kaj＝Ka＋ηKaj    kj＝k＋ηkj

Kaj、kj为j个受试者个体参数；Ka、k为某类群体参数；η为随机偏离。

标准病例模型建立后，检测个体病人(患者)一点血药浓度，具体办法是病人入院后忌茶、咖啡和高蛋白食品三天，首次口服茶碱200mg，日服三次，间隔8时，连服三天，于第四天第一次服药后的2—8时内任一时间采集血液检测血药浓度。c输入个体病人临床资料(内容同标准病例)及一次血药浓度值。

d与标准病例模型进行比较并取出相关数据，编制初次判断药动学参数经验公式程序×(a_标×0.90＋a₁×0.09＋a₂×0.08＋a_n×……)并判断个体病人药动学参数a₁、a₂、A₁、a₂初值。a为预测病人药动学参数(a₁、a₂)。C_标取与实测浓度C₄最近的一点浓度，a_标为C_标所在曲线参数。再用Bayesian公式最后判断定个体病人药动学参数：Bayesian公式推导为： $>>SS>=>FF>>>(>>C>4>>->>C>x>>)>>2>>+>>(>1>->FF>)>>[>(>>ver>>a>->>-sup>>a>1>\prime sup>>>W>>+>(>>ver>>>a>2>>->>->>a>>2>\prime >>>>W>>)>]>>s>SS为残差平方和；FF＝0.50；c$₄为实测血药浓度，C_x＝C₄±0.1；a₁、a₂为标准病例群体平均值，a₁′、a₂′为预测病人参数。W该类病人间的标准偏差。

其具体作法是将个体病人的药动学参数初值a₁、a₂、A₁、A₂代入Bayesian公式中，a₁′、a₂′并每次分别增加0.01、0.001或减少0.01、0.001分别赋值，可求出若干对a₁′、a₂′(或A₁、A₂)值和“SS”值，凡“SS”值最小的那对即为所需的a₁、a₂、A₁、A₂值。

e编制血药浓度计算公式程序，预测个体病人任意时间血药浓度，并存入数据库，其具体方法为：根据Bayesian公式确定的a₁、a₂、A₁、A₂值和按下列公式即可求出个体病人任意时刻的血药浓度和最大浓度、最小浓度，并输出、打印。

中心室血药浓度(j＝1，2) $>>>C>>m>>(>t>)>>>>=>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>[>>D>1>>>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>+>>D>2>>>>1>->>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>>>1>->>e>>->aji>>>>>]>Aj>>e>>->ajt>>>>s>$ >>>C>max>>=>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>=>[>>D>1>>>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>+>>D>2>>>>1>->>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>>>1>->>e>>->aji>>>>>]>Aj>>e>>->ajT>max>>>>s>$ >>>C>min>>=>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>[>>D>1>>>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>+>>D>2>>>>1>->>e>>>(>1>->m>)>>aji>>>>>1>->>e>>->aji>>>>>]>Aj>>e>>->aji>>>>s>D$$$₂为维持量，D₁首次量，i为给药间隔。稳态的中心室血药浓度(j＝1，2) $>>>C>>\infty >>(>t>)>>>>=>>D>2>>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>Aj>>1>>1>->>e>>->aji>>>>>•>>aji>>s>$ >>>C>max>>=>>D>2>>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>Aj>>1>>1>->>e>>->aji>>>>>•>->ajT>max>>s>$ >>>C>min>>=>>D>2>>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>Aj>>1>>1>->>e>>->aji>>>>>•>>e>>->aji>>>>s>$$$

f编制个体给药方案公式程序，并根据已计算出的个体病人药动学参数，预测血药浓度值，计算出欲达浓度、基于平均稳态、基于最小稳态的给药剂量。

欲达浓度给药量计算公式： $>>>D>2>>=>>C>max>>/>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>Aj>>>e>>->ajT>max>>>>1>->>e>>->aji>>>>>>s>$ >>>D>1>>=>>C>>n>max>>>/>>\Sigma >>j>=>1>>>n>+>1>>>Aj>>e>>->aiT>max>>>>s>基于平均稳态的给药量计算公式：C＝FD$$₂/V₁a₂i基于最小稳态给药量计算公式： $>>>D>2>>=>>>C>min>>>>\Sigma >>j>=>1>>n>>Aj>>>e>>->aji>>>>1>->>e>>->aji>>>>>>>>D>1>>=>>>C>min>>>>\Sigma >>j>=>1>>n>>A>>j>>->aji>>>>>>s>$

如图2所示，本发明以菜单方式提供给用户，屏幕顶端横向有六项功能(模块)显示，即建立病人模型、预测血药浓度、预测个体给药方案、查询、打印、退出、需要某项功能，光删移至该段回车即可进入各项子模块。

从上述情况可知，本发明的目的是可以实现的，其既克服了多点采血病人和临床不愿接受的难题，同时又克服了Bayesian法误差较大的问题，其利用标准病例的年龄、性别、临床症状，并发症作对比基础，建立本底，再与个体病人情况对照，使预测的各项数据更准确，依该法提供的数据医疗病人，疗效更好，用本法预测的血药浓度与实测浓度基本一致，见表3。同时，用微机预测茶碱血药浓度与个体给药量准确、快速，省去了大量人工计算、烦杂易出差错的问题，经重庆医学院附属一院、重庆市第九人民医院、重庆市急救中心等单位临床验证，收到了非常好的效果。

              表3实测血药浓度均值与预测血浓度均值统计表临床症状        例   取血    实测值           预测值            预测误差

                 时间

            数   (h)   C    S    C     S    X     S   S_x  SS    RMSE   R喘息型支气管炎  10    2  15.53 3.62 15.56 3.64 0.27 0.14 0.044 0.90  0.30  0.9947

                  6  13.29 3.48 13.34 3.39 0.37 0.15 0.047 1.59  0.40  0.9929

                  8  11.65 3.33 11.95 3.22 0.68 0.37 0.12  5.82  0.76  0.9749喘息型支气管炎  10    2  16.31 3.97 16.55 4.23 0.69 0.51 0.16  7.12  0.84  0.9776COPD             8    2  10.37 4.73 17.42 4.76 0.94 0.53 0.19  9.15  1.07  0.9935

                  6  14.80 5.88 14.90 3.78 0.34 0.33 0.12  1.69  0.46  0.9925

                  8  13.54 3.57 13.68 3.44 0.64 0.47 0.17  4.00  0.78  0.9801支气管哮喘      12    2  12.11 5.80 11.55 6.42 1.44 0.99 0.30  37.45 1.84  0.9660

                  6   9.53 5.18 9.73  4.78 0.83 0.63 0.23  7.27  1.02  0.9796

                  8   5.22 1.95 5.83  2.27 0.61 0.56 0.25  3.14  0.79  0.9751支气管哮喘      6     2   8.70 4.16 8.00  3.51 1.45 1.12 0.46  10.00 1.77  0.9056

                  6   6.57 2.88 6.59  2.76 0.18 0.16 0.065 0.34  0.24  0.9967

                  8   5.01 2.66 5.70  2.45 0.41 0.24 0.097 1.32  0.46  0.9787注：C、血药浓度平均值    S、(n-1)标准偏差    SX、标准误

X、预测误差的均值    SS、误差平方的和    RMSE、误差平方和均数的根

R、实测浓度与预测浓度的相关系数。

h—小时，c—浓度(单位为ug/ml)。