动物骨制生物相容性人工义眼台

摘要

本发明涉及一种人工义眼台，尤其涉及一种动物骨制生物相容性人工义眼台，该义眼台采用大型哺乳类动物骨经化学和物理处理而制成，其主要成分为羟基磷灰石，生物相容性好，无任何排斥反应；其具有类似人骨的三维、内联、多孔结构形态，有利于新生血管及组织的长入，与眼窝内组织延续连成一体，不会脱出，并成为实行连接传动结构手术的基础，使义眼活动度增大，与健眼协同转动，形态逼真。

说明书

本发明涉及一种人工义眼台，尤其涉及一种动物骨制生物相容性人工义眼台。

眼球摘除术后，应做一期或二期眼窝成形术，植人人工义眼台，以避免上脸凹陷等并发症的发生。

最初，使用玻璃球等材料作为人工义眼台，其效果均不满意。近年来，随着材料科学的发展，出现了使用化学性能较为稳定的高分子材料，如硅橡胶、丙烯酸类或使用人工合成的羟基磷灰石材料制作人工义眼台。

硅橡胶是高分子化合物聚硅酮的一种橡胶状固体形态。虽然，它同丙烯酸类一样，植人体内，具有一定的理化稳定性。但是，动物实验及临床应用观察发现，上述二类材料具有一定的局部组织反应和免疫排斥现象，生物相容性差。另外，上述二类材料的义眼台均没有相互交通的网孔样结构，新生血管和组织不能长人，不能与眼窝内组织形成一个整体。由于这二方面的原因，临床上使用上述二类人工义眼台时，存在的主要问题是该义眼台的脱出。

中国专利申请CN1082387A公开了用化学合成的羟基磷灰石，配以一定组分的粘合剂、发泡剂，经高温烧结制成的羟基磷灰石义眼台。这类义眼台，是采用发泡技术所制成，存在着三方面的问题。第一，该义眼台网孔的大小、均匀程度、三维分布、内联交通、取向、含孔率等均达不到与人体松质骨结构形态基本相同的程度，不能满足人体生理条件的要求，不利于体液、血管提供充分的营养给新生的组织和细胞；不能顺应新生血管和组织的长人及其延伸性生长。第二，羟基磷灰石义眼台，其外观虽呈网孔样，但其内部结构的网孔间不能完全的内联沟通，网孔末端必然形成盲孔或死腔，不但降低了该义眼台植入后与眼窝内组织成为一体的能力，而且易招致感染，给病人带来危害。第三，制备中应用的粘合剂，发泡剂使义眼台最终的化学成分纯净度不够，除羟基磷灰石外，混杂有其它成分，从而影响其生物相容性。临床使用此类义眼台的问题是该义眼台不能完全的血管化，不能完全的成活，而且易发生感染。

本发明的目的是提供一种由大型哺乳类动物骨制成的生物相容性人工义眼台。

本发明又一个目的是提供一种大型哺乳类动物骨制生物相容性人工义眼台的制造方法。

本发明生物相容性人工义眼台，是由大型哺乳类动物的骨，例如，新鲜的猪骨、牛骨或人尸体骨等，经化学处理及高温物理处理而制成，其直径为15—35mm，白色、球形，具有类似人骨的三维、内联、多孔结构形态，孔径大小为5—500μm，总含孔率达80％—90％，其表观密度为0.5—19/cm³，其主要化学成分为羟基磷灰石，钙磷比为10∶6，其重量为化学处理前骨重的15％—20％，其抗压强度为4.3MPa或更大。参见附图1(动物骨制生物相容性人工义眼台外观图，示该义眼台呈球形网孔状)。

本发明义眼台的制造方法包括下列步骤；

1、采用新鲜大型哺乳类动物骨如猪骨、牛骨、马骨、骡骨、骆驼骨或人尸体骨等为材料来源，优选为新鲜猪骨、牛骨、人尸体骨，经一定的化学、物理方法处理而制成。制备过程中必须保持原骨组织三维立体结构形态不被破坏。先将动物骨的软组织清除干净，根据使用于人体情况，制成直径15—35mm的球形材料，然后用无水乙醇浸泡，该球形材料与所用无水乙醇比为1∶4—1∶8，尤以1∶6为好，在20℃—60℃情况下，优选为30℃—40℃，浸泡2—24小时，优选为4—8小时，脱除其部分水份、脂肪，并使其蛋白质变性。而后移入脂肪提取器内，用乙醚、丙酮、乙醇、石油醚、甲醇、氯仿或乙酸乙酯的一种或其中2种以1∶1的混合物为溶剂，优选的溶剂为石油醚、乙醚、乙醇乙醚混合物(1∶1)，在20℃—90℃下，抽提2—42小时，优选为2—20小时，取出晾干。

2、将上述脱脂的义眼台球形材料置电炉中，进行程序性升温及降温处理。升温处理分为三个阶段，第一阶段为蒸发、脱除其残余脂肪，此阶段温度由室温至400℃，升温速度为0—5℃/分，优选0—3℃/分，时间2—50小时，优选4—25小时。第二阶段是通过裂解、碳化、氧化脱除其骨胶、蛋白等残余有机物，此段温度为400℃—900℃，升温速度0.01—10℃/分，优选为0.01—5℃/分，时间为2—50小时，优选4—25小时。第三阶段为高温烧结，使义眼台材料强度达标，三维立体结构形态与人骨组织基本相同，其主要化学成分为羟基磷灰石，此段温度为900℃—1200℃，升温速度0—5℃/分，优选为0—3℃/分，时间为2—200小时，优选4—40小时。降温处理时，温度由1200℃—50℃，降温速度0.01 —10℃/分，优选为0.01—5℃/分，时间5—200小时，优选为5—80小时。

3、制备完成的本发明义眼台，需经下述检测，并达到下述标准。(A)、立体显微镜及扫描电镜检测证明，该义眼台呈白色，球形(直径15—35mm)，具有类似人骨的三维、内联、多孔结构形态，网孔间彼此完全相互交通，内、外一致，无盲孔，无死腔，网孔的大小、均匀程度、三维分布、内联交通、取向、含孔率等均与人松质骨基本相同，网孔间隔小粱本身，具有内联、交通的微孔、网孔及微孔孔径大小，5—500μm。(8)、X—线衍射证实，该义眼台主要化学成分为羟基磷灰石，钙磷比达10∶6。(C)、本发明义眼台总的含孔率达80％—90％，其重量为化学处理前骨重的15％—20％，其表观密度为0.5—1g/cm³，其抗压强度为4.3MPa或更大。

本发明生物相容性人工义眼台具有下列特点；

1、不含任何有机成分，无免疫排斥反应，对人体组织无毒、无害、无刺激、不溶解、不碎裂、不影响体液PH值，可与人体组织形成直接界面连接，牢固结合。

2、制备中，不使用任何有机或无机粘合剂、发泡剂，保证了本发明义眼台化学成分的纯净度，经X—线衍射证实其化学成分为羟基磷灰石，钙磷比达到10∶6，并经动物实验证实其具有良好的生物相容性。

3、具有类似人骨的三维、内联、多孔结构形态，网孔间完全相互交通。内、外一致，无死腔，无盲孔，网孔的大小、均匀程度、三维分布、内联交通、取向、含孔率等均达到与人松质骨基本相同的程度，本发明义眼台总的含孔率达80％—90％，参见附图2，(为动物骨制生物相容性人工义眼台剖面立体显微镜示意图，示该义眼台内部呈三维、内联、多孔结构形态，网孔间彼此完全相互交通)，义眼台网孔间隔小粱本身具有内联、交通的微孔，网孔及微孔孔径大小，5—500μm，参见附图3，(为动物骨制生物相容性人工义眼台扫描电镜示意图，示网孔间隔小粱本身具有内联、交通的微孔)。本发明义眼台具有的类似人骨三维、内联、多孔结构形态，是任何以羟基磷灰石为材料或其它天然材料制成的人工义眼台所不能达到，该结构形态最符合人体生理条件的要求，成为理想的支架，使新生血管和组织顺利而迅速的长入并延伸性生长，可完全的血管化，完全的成活，与新生组织形成直接界面牢固结合，并与眼窝内组织延续相连成为一个整体，使义眼台不会脱出。由于本发明义眼台网孔内、外一致，网孔间彼此完全相互交通，所以，没有任何网孔末端，没有盲孔、死腔，不易招致感染。

4、制备中，不采用强腐蚀性化学试剂，并采用了程序性升温与降温，使本发明义眼台物理结构性能稳定、良好，抗压强度4.3MPa，满足了临床应用的条件。

5、本发明义眼台植入眼窝内3—6个月后，植入物完全血管化，与眼窝血管延续相连，血运丰富，成为实行义眼与义眼台之间连接传动结构手术的基础，在该义眼台中央钻孔，装入小钉，小钉前端与义眼相连，使义眼活动度增大，与健眼同步协调转动，形态逼真。

本发明用下列实施例来说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的限制。

实施例1

采用新鲜猪骨，清除其软组织后，制成直径15—35mm的球形材料，用无水乙醇浸泡，球形材料与无水乙醇比为1∶6，在30℃下，浸泡4—5小时，脱除其部分水份、脂肪并使其蛋白质变性，而后移入脂肪提取器内，以石油醚为溶剂，在60℃下，抽提2—3小时，晾干后，移入电炉内进行程序性升温，第一阶段，由室温至400℃，升温速度为0—3℃/分，时间为4—10小时，第二阶段，由400℃—900℃，升温速度为0.01—5℃/分，时间为2—4小时，以进行裂解、碳化、氧化脱除其骨胶、蛋白质等残余有机物，第三阶段，由900℃至1200℃，升温速度为0—3℃/分，时间为30—40小时。降温处理，温度由1200℃至50℃，降温速度为0.01—5℃/分，时间约为40—60小时。所制成的义眼台，经X—线衍射证实其主要化学成分为羟基磷灰石，钙磷比为10∶6，经立体显微镜及扫描电镜证实其具有类似人骨的三维、内联、多孔结构形态，总含孔率达80％—90％，其网孔及微孔孔径为5—500μm，其重量为化学处理前骨重的15％—20％，其表观密度为0.5—19/cm³，抗压强度为4.3MPa或更大。

实施例2

采用新鲜牛骨，制备步骤同实施例1，以1∶1乙醇乙醚为溶剂，在30—40℃下，抽提3—4小时，晾干后移入电炉，其程序性升温及程序性降温处理同实施例1，所制成的义眼台，其结构形态、化学成分、质量标准与实施例1的相同。

实施例3

采用新鲜人尸体骨，制备步骤同实施例1，以乙醚为溶剂，在35℃下，抽提4—5小时，晾干后移入电炉，其程序性升温、降温处理同实施例1，所制成的义眼台，其结构形态、化学成分、质量标准同实施例1。

采用本发明义眼台进行动物实验，将家兔眼球摘除后，行一期眼窝成形术，植入本发明义眼台，术后不同时间进行^99mTc—MOP(锝^99m—亚甲基二膦酸盐)骨闪烁摄影或称r—照相的检查和组织学切片的检查。

r—照相检查表明，植入物放射性分布数量随同术后时间的延长而增加，术后3—4个月时，植入物放射性分布数量可达正常骨组织的1.5—2倍，表明植入物已完全血管化，全部成活，义眼台中央钻孔时，可见血液溢出。

组织学切片观察表明，术后1个月，可见来自眼窝内组织的新生血管和结缔组织逐渐长入义眼台周边的网孔，并延伸性向中心生长，至术后3—4个月，义眼台全部相互交通的网孔及网孔间隔小粱的微孔内完全被新生血管及结缔组织所充满并完全成活，新生组织与义眼台之间呈直接界面结合，不存留间隙，不含细胞成分。全部标本显示植入物与眼窝内组织连为一体，没有移位及吸收。全部标本未见小园细胞浸润、未见大量多核巨细胞、未见周围组织水肿、坏死、出血或血管内血栓，表明该义眼台具有良好的生物相容性。

当该义眼台血管化时，行义眼台中央钻孔术，术后2周的组织学观察可见钻孔周围被结合膜上皮覆盖，表明在义眼与义眼台之间，具有进行连接传动结构手术的条件。

采用本发明义眼台，在临床进行一期或二期眼窝成形术，植入该义眼台的病人无不良反应，并未见该义眼台有脱出或吸收的现象。将本发明义眼台植人眼窝后3—6个月，采用义眼与义眼台之间连接传动结构的手术方法，在义眼台中央钻孔，可见血液溢出，说明该义眼台已完全血管化，已完全成活。义眼以小钉与义眼台连接后，其活动度增大，与健眼协同转动完美、形态逼真、效果满意。

义眼台眶内植入物临床效果，主要取决于该义眼台是否具有合乎生理条件要求的三维立体结构形态(完全相互交通的网孔)，以及其是否具有良好的生物相容性。

            表1列出各类义眼台的结构及性能

           化学成分  生物相容性   三维结构形态玻璃球硅胶球        硅酸盐       好          无网孔人工羟基      聚硅酮       差          无网孔磷灰石球      羟基磷灰石   良      外表网孔样，内部盲孔状

          及其它成分           有多数死腔本发明生物相  羟基磷灰石   佳      外表及内部均为完全相互容性义眼台                         交通的网孔，无死腔

             表2列出各类义眼台的临床效果

                    感染      脱出       协同运动     移位玻璃球                   无       极多          差        很多硅胶球                   无       很多         较好        多人工羟基磷灰石球         多        多          较好        多本发明生物相容性义眼台   无        无          极好        无

由于本发明义眼台所具有的独特的、类似人骨的、完全相互交通的网孔，及其纯净的羟基磷灰石化学成分，保证了该义眼台植入术后，生物相容性良好，无免疫排斥反应，无感染，无脱出，无移位，并可使义眼活动度增大，临床效果优于其它类型义眼台，是目前较理想的、一种新型人工义眼台。