在治疗识别障碍中用作神经递质释放增强剂的新的多环体系类化合物及其衍生物

摘要

式(I)化合物已被证明具有提高神经递质乙酰胆碱释放的能力，因而可用于体内这种神经化学物质低于正常水平的人的疾病的治疗，如用于治疗阿尔茨海默病以及涉及认知和记忆的病症。本发明描述了化合物，药物组合物以及包括式(I)化合物的治疗方法。

说明书

                本发明的领域

本发明涉及二取代的多环化合物及其衍生物、药物组合物和用于哺乳动物治疗识别障碍和/或神经系统机能障碍和/或情绪失调例如但不局限于神经系统变性疾病的方法。另外，这些化合物可用作研究基于这些疾病的神经递质的生化机理的试剂。

                本发明的背景

目前人们越来越需要对神经系统疾病和神经系统缺陷进行有效的治疗。许多这类疾病与年龄的增长有关，主要是由于神经系统的变性变化。虽然在一些疾病的早期阶段，某些系统会受到颇为特殊的影响(例如阿尔茨海默病和重症肌无力的胆碱能系统，帕金森病的多巴胺系统等)，但多数的神经递质系统缺陷(乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素)一般都是在如老年性痴呆、多梗塞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、精神发育迟缓等疾病的后期阶段被发现。这一点解释了一般观察到的多种疾病的复合症状包括识别的神经系统的和显著的/精神病的组员(参见Gottfries，Psychopharmacol，1985，86，245)。大脑中乙酰胆碱的合成和释放的短缺一般被认为与识别损伤有关(参见Francis等，New England J.Med.，1985，7，313)，而神经系统缺陷(如帕金森病的症状)和情绪/精神的改变可能分别与多巴胺能和血清素能系统的损伤有关。其它的神经系统缺陷(例如重症肌无力)与末梢神经系统中的胆碱能缺陷有关。

以前使用的治疗对策包括作用于血管的药物，如长春胺和己酮可可碱；代谢促进剂，如ergoloid甲磺酸盐，氧吡咯烷乙酰胺和萘呋胺酯；神经递质前体，如1-D0PA，胆碱和5-羟色胺；传递质代谢酶抑制剂，如毒扁豆碱；和神经肽，如促肾上腺皮质激素和加压素有关的肽。除了1-DOPA治疗帕金森病和胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力外，这些治疗策略通常都没能通过增强神经递质的刺激诱发释放而提高所影响的系统的剩余机能。理论上，这种提高能够改善信息的化学传递过程中的信噪比，从而降低与识别力、神经系统功能和情绪调整有关的过程中的缺陷。

DeNoble等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)36：957；Cook等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)19：301；Nickolson等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)19：285；和美国专利4,760,083(1988)都通过体外试验证明化合物3，3-二(4-吡啶基甲基)-1-苯基二氢吲哚-2-酮可用于治疗识别机能障碍。

1992年10月22日颁布的美国专利5,173,489公开了下面通式的α，α-二取代的芳族或杂芳族化合物或其盐：

其中X和Y连起来形成一个饱和或不饱和的碳环或杂环的第一个环，该环中所示的碳是稠合到第一个环上的至少一个另外的芳族环或杂芳族环中的一员，Het¹和Het²中的一个是2，3或4-吡啶基或2，4或5-嘧啶基；另一个选自：

    (a)    2，3或4-吡啶基；

    (b)    2，4或5-嘧啶基；

    (c)    2-吡嗪基；

    (d)    3或4-哒嗪基；

    (e)    3或4-吡唑基；

    (f)    2或3-四氢呋喃基；和

    (g)    3-噻吩基，这些化合物可用作识别增强剂。上述参考文献要求必须有二个活性的杂芳基侧基。

欧洲专利申请WO93/14085(1993年7月22日公开)公开了下式化合物：基中Q为或这些化合物可用作神经递质释放增强剂。

欧洲专利申请WO93/14092(1993年7月22日公开)公开了下式化合物：式(I)其中Q为这些化合物可用作神经递质释放增强剂。

上述参考文献没有教授或提示具有可变的6-5-5稠合多环体系，其中A为6元芳族体系；B为5元杂环体系；C为在环体系A和环体系B之间的5元环的本发明化合物。另外，进一步证明了某些本发明化合物特别是在多环体系上带有2-氟吡啶基甲基作为取代基的化合物具有产生大脑中乙酰胆碱水平可测性增加的能力。所证明的这种产生大脑中乙酰胆碱水平直接可测增加的能力构成了比现有技术中以前描述的化合物明显而不可预测的优点。

                本发明的概述

现已发现某些多环化合物可提高神经组织中神经递质特别是乙酰胆碱的刺激诱导释放；从而改进涉及积极回避工作的学习和记忆的过程，这种作用的另一证明的特征在于大脑中神经递质乙酰胆碱水平的可测增加。

因此，本发明提供了一类新的如下式(I)表示的化合物或其可药用盐或前药：A为选自下面的芳环或杂芳环：B为选自下面的芳环或杂芳环：以及Z为一条键、-C(＝O)-，-O-，-NP-，-S-，-S(＝O)-或-SO₂-；P为H、苯基、C₁-C₄烷基或苄基；R²和R³独立地为H，F，Cl，Br，I，CF₃，OH，R⁴-(CH₂)_nC≡CR⁵，-OR⁴，NR⁶R^6a，-CO₂R⁴，-COR⁴，-CONH₂，-CONHR⁴，-CONR⁴R^4a，-(CH₂)_nNR⁶COR⁴，或-S(O)_mR⁴，R^2a为H、C₁-C₄烷基或苯基；m为0、1或2；R⁴和R^4a独立为C₁-C₄烷基；Het-1和Het-2各自独立为选自下面的杂环：和X各自独立为H，F，Cl，Br，I，CF₃，OR⁴，NR⁶R^6a，NO₂，或CNR选自：H，-CH₂-Phe-W，-CH₂-(Het-2)，-(CH₂)n-O-COR⁵，-(CH₂)n-CH＝CH-R⁵，-(CH₂)n-C≡C-R⁵，-(CH₂)n-Y；W为H，F，Cl，Br，-CN，CO₂R⁵，R⁴，OR⁴，S(O)_m-R⁴；Y为-OR⁶，NHR⁶，NR⁶R^6a，NHCOR⁶，NHCO₂R⁶，CO₂R⁶，-CN，CONHR⁶，CONR⁶R^6a，-COR⁶，-CH₂-CH＝CHCO₂R⁶，-OCOR⁶，或CO₂Bz；和n为1-5；R⁵、R⁶和R^6a独立为H或C₁-C₆烷基。其条件是当A为6元芳环或杂芳环时，Het-1和Het-2不都为选自下面的杂芳环或其中X为氢。

优选的本发明化合物为式(I)化合物或其可药用盐或前药，其中：A为选自下面的芳环或杂芳环：

进一步优选的本发明化合物为式(I)化合物或其可药用盐或前药，其中A为选自下面的芳环或杂芳环：B为选自下面的芳环或杂芳环：

最优选的本发明化合物为式(I)化合物或其可药用盐或前药，其中A为选自下面的六元芳环或杂芳环：和B为选自下面的芳环或杂芳环：

R²为H，I，R⁴，-C≡CH，-OR⁴，-NR⁶R^6a，-CO₂R⁴，或-(CH₂)nNR⁶COR⁴；R³为H；Het-1和Het-2独立地为或X为H、F、Cl、Br或OR⁴；R选自H，3-氰基苄基-，-CH₂-(Het-2)，-(CH₂)₁-CO₂Et，-(CH₂)₃-CO₂Et，-(CH₂)₄-OCOCH₃，-(CH₂)₄-CONH₂，苄基，-(CH₂)₄-OH，和-(CH₂)₄-CN；

特别优选的本发明化合物选自：(a)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩；(b)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊腈氢溴化物水合物；(c)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-乙酸乙酯盐酸盐；(d)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇乙酸酯盐酸盐；(e)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊酰胺盐酸盐水合物；(f)2-氟-4-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(g)4-[4-(苯基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(h)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇；(i)4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[2′，3′：3，4]环戊并[1，2-B]吡啶；(j)4-[(2-氟-4-吡啶基)甲基)]-4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[3′，2′：4，5]环戊并[1，2-B]吡啶；(k)1，4-二氢-1-(苯基甲基)-4，4-双(4-吡啶基甲基)茚并[1，2-C]吡唑；(1)2，4-二氢-2-苯基-4，4-双(4-吡啶基甲基)吡唑并[4，3-B]吡咯嗪；(m)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-羟基-9H-芴；(n)5-(2-氟-4--吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(O)5-(2-氟-4--吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[2，1-b]吡啶；(p)10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(q)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-呫吨；(r)10-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-10-(4-吡啶基甲基)-9(10H)-蒽酮；(s)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4-氮杂呫吨；(t)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(u)4，4-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4H-噻吩并[3′，2′：4，5]环戊并[1，2-b]吡啶；(v)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(-4-吡啶基甲基)-4-氮杂呫吨；(w)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲氧基芴；(x)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-甲氧基-4-氮杂呫吨；(y)10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-羟基-9(10H)-蒽酮；(z)10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2，6-二甲氧基-9(10H)-蒽酮；(aa)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)环戊并[1，2-b：3，4-b′]二吡啶；(bb)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(cc)10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-甲氧基-9(10H)-蒽酮；(dd)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡啶；(ee)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙炔基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ff)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[1，2-b]吡嗪；(gg)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(hh)5，5-双((2-溴-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ii)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基氨基)甲基)芴；(jj)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-甲氧基羰基氨基)甲基)芴；(kk)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-乙酰氨基)甲基)芴；(11)10，10-双((2-溴-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(mm)5，5-双((2-氯-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(nn)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(oo)5，5-双((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(pp)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(qq)5，5-双((2-氟-6甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(rr)5，5-双((2-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ss)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(碘代)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(tt)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯；(uu)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯，外消旋体；(vv)9，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-胺；(ww)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(xx)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐(外消旋体)；(yy)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐，(-)-异构体；(zz)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐，(+)-异构体；(ab)5，5-双((6-氟-3-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(ac)5-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(ad)5，5-双((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(ae)5，5-双((3-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶三盐酸盐；(af)2-氟-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶盐酸盐；(ag)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(ah)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻吨-10，10-二氧化物；(ai)5，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻吨-10-氧化物；(aj)2，6-二甲基-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶二盐酸盐；(ak)5-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶；(al)5，5-双((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b′]二吡啶，E-2-丁烯二酸盐；

本发明还提供了治疗患有神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、老年性痴呆、多梗塞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、精神发育迟缓、重症肌无力等疾病的病人的识别障碍和/或神经系统机能障碍和/或情绪和精神失调的方法，该方法通过给患有这些疾病的宿主施用治疗有效量的式(I)化合物。本发明还提供了药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物。

本文描述的化合物可具有不对称中心，所有手性、非对映体和外消旋体都包括在本发明之中，烯烃、C＝N双键的许多几何异构体等等存在于本文所述的化合物中，所有这些稳定的异构体包括在本发明之中。

当任何结构或式(I)或本文的任何其它通式中任何变化(例如，R¹-R⁶，m，n，P，W，A，B等等)发生多于一次时，每次发生变化的定义独立于每次另外发生变化的定义。也就是说，仅当这些组合导致稳定的化合物时，取代基和/或变化的组合才允许。

在本文和权利要求书中所用的“*”表示A环和B环的连接点，以便更清楚指明所指的区域异构体。

在本文和权利要求书中所用的“烷基”是指包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基；“烷氧基”表示通过氧桥与指定数量的碳原子连接的烷基；“环烷基”是指包括饱和的环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；以及“二环烷基”是指包括饱和二环基团如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环葵烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷等等。“链烯基”是指包括直链或支链构型的烃链并且在链的任何稳定点可存在一条或多条不饱和碳-碳键，如乙烯基、丙烯基等等；以及“炔基”是指包括直链或支链构型的烃链并且在链的任何稳定点可存在一条或多条三价碳-碳键，如乙炔基、丙炔基等等；在本文和权利要求书中所用的“卤代”是指氟、氯、溴和碘代；所有的“抗衡离子”表示少量带负电的离子如氯、溴、氢氧根、乙酸根、硫酸根等等。

在本文和权利要求书中所用的“芳基”或“芳环”是指苯基或萘基；“碳环”是指任何稳定的5-7元单环或二环或7-14元二环或三环碳环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，例如2，3-二氢化茚基，萘基或四氢化萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。

在本文和权利要求书中所用的术语“杂芳环”和“杂芳体系”是指稳定的5-6元单环或8-10元二环杂环，它们可以是饱和的或不饱和的，并且由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可被任意氧化，并且氮原子可被任意季铵化，它们还包括上面定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环可与任何杂原子或碳原子上的侧基连接，产生稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，那么本文所述的杂环在碳原子或氮原子上可被取代。这些杂环的实例包括但不局限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基。

在本文和权利要求书中所用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被选自的指定基团替代，其条件是不超出指定的原子的正常价，并且这种取代可产生稳定的化合物。

本文的“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指从反应混合物足以分离出有用纯度并且可配制成有效的治疗剂的化合物。

在本文和权利要求书中所用的“可药用盐和前药”是指所公开的化合物的衍生物，它们可通过制备酸或碱盐或修饰化合物中存在的官能团得到，用这些方法制得的变体在常规处理或在体内裂解为母体化合物。实例包括但不局限于碱性残余物如胺的无机或有机酸盐；酸性残余物如羧酸的碱或有机盐；醇和胺的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等等。

本发明化合物的可药用盐的制备可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应，一般为无水介质，优选乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的例子参见Remington”s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，(1985)，p.1418，此文献的内容在此引入作为参考。

在本文和权利要求书中所用的术语“药物组合物”是指包括化合物和药物载体的组合物，载体根据所选择的给药途径的要求和常规制药实践来选择。

在本文和权利要求书中所用的术语“治疗有效的”是指提高作用的系统的残余功能必须的式(I)化合物的量，它是通过提高神经递质的刺激诱导释放从而减少涉及识别、神经机能和情绪失调过程中的缺陷。

在本文和权利要求书中所用的术语“治疗有效量”是指用于治疗患有神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、老年性痴呆、多梗塞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、精神发育迟缓、重症肌无力等疾病的病人的识别障碍和/或神经系统机能障碍和/或情绪失调的量。另外，这些化合物可用作研究基于这些疾病的神经递质的生化机理的试剂。

            本发明的详细描述

本发明的化合物可被描述为由两部分组成：‘核心基团’即由A和B以及中心的5和6元环(C)形成的三环体系；和‘母体基团’即由‘CH₂-Het-1’和‘R’组成的基团。

核心部分可用下面文献描述的方法来合成，此文献在此引入作为参考：Laschtuvka，E.and Huisgen，R，Chem，Ber.，(1960)93：81；Mazzola，V.J.，et al.，J.Org.Chem.，(1967)32：486；Rault，S.et al.，Heterocycles，(1983)20：477；Laduree，D.and Robba，M.，Heterocycles，(1984)22：303；Massa，S.et al.，J.Heterocyclic Chem.，(1990)27：1805；and Shen，J-K.and Katayama，H.；Chem.Lett.，(1992)451.

另外用于合成本发明化合物的“核心基团”可按下面参考文献描述的方法或所报道的类似方法来制备：<1>Chem Ber 1971，104.2975-83；<2>J Med Chem 1978，21，623-8；<3>使用氮杂2，3-二氢-1-茚酮而非2，3-二氢-1-茚酮，以类似于(2)制备。其它氮位置异构物也可使用。<4>Farmaco，Ed Sci 1985，40.979-86；<5>Farmaco，Ed Sci 1979，34，72-80；<6>使用氮杂2，3-二氢-1-茚酮而非2，3-二氢-1-茚酮，以类似于(5)制备。其它氮位置异构物也可使用，<7>Rend Accad Sci Fis Mat，Naples 1983，50，353-6；<8>Tetrahedron 1991，47，6851-6886<9>使用氮杂2，3-二氢-1-茚酮而非2，3-二氢-1-茚酮，以类似于上述方法制备，其它氮位置异构物也可使用。参见Heterocycles1991，32，41-72；<10>J Med Chem 1975，18，1-8 and Yakugaku Zasshi 1976，96，99-109；<11>按类似于(10)的方法制备；<12>J Grg Chem 1986，51.2011-21；<13>Heterocycles 1988，27，2643-50；

使用在J Chem Soc 1954，274-8；J.Org Chem 1979，44，632-3描述的连二硫酸钠或使用J.Org Chem 1981，46，1552-7描述的氢化铝锂将蒽醌还原为蒽酮。

                  合成

按流程I所示，由合适的“核心基团”制备式I化合物其中R为-CH₂-(Het-2)和Het-1＝Het-2。

              流程图I

用于制备阴离子的合适的碱包括但不局限于氢氧化钠和钾、氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠、叔丁醇钾、醇钠、醇钾、氢化钾、2，2，6，6-四甲基哌啶化锂、丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅氮化锂、钠或钾。反应可在非质子传递溶剂中进行，一般在醚如但不局限于四氢呋喃(THF)、二烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或乙醚(Et₂O)；或苯或甲苯中进行。另外，反应可在二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。然而，如果反应物可溶于非极性溶剂中，那么反应可在烃溶剂如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯或甲苯中进行。如果反应物可与水相溶，那么反应可在含有水的溶剂体系和上述有机溶剂之外的任何有机溶剂中进行。根据碱性的强度，反应可在-78℃至溶剂回流温度下进行。一般地，使化合物(II)在相转移条件(PTC)下反应将化合物(II)二烷基化得到化合物Ia。活化的亚甲基类化合物(II)悬于含有催化量的PTC-催化剂如碘化或溴化四丁基铵的50％氢氧化钠和甲苯的混合物内，滴加如4-吡啶甲基氯盐酸盐(2.2当量)水溶液混合物处理得到Ia。

另外，其中R代表除-CH₂-(Het-2)之外的基团或Het-1＝Het-2的通式I化合物可按下述流程图II中所示的反应步骤合成得到。

               流程图II

亚甲基化合物(II)与适宜的取代吡啶或嘧啶甲醛进行醛醇缩合得到(III)，此化合物可被硼氢化钠，Pd/C和甲酸，Pd/C和氢气或溶解金属条件如溶在乙酸的锌还原得(IV)。中间体(IV)溶于无水THF中，冷至0℃，用1.1当量六甲基二硅烷叠氮化钠或钾和冠醚处理，在惰性气体环境中搅拌10-60分钟，滴加烷基化基X-R的无水THF溶液，其中X为离去基团，如卤素，OSO₂Me或甲苯磺酰基。反应混合物在冷却下搅拌一小时，并在环境温度下搅拌直至用色谱法检测不到原料为止。反应混合物减压浓缩，并将残余物分配于水和二氯甲烷间。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。本发明化合物根据纯度可以油状，胶状，或无定型固体形式收集；或用适当溶剂体系重结晶；或进一步用色谱，升华，或蒸馏方法纯化。本发明化合物也可以“游离碱”或以由可药用的酸所形成的酸加成盐形式存在。另外，式(I)化合物也可以外消旋体，非对应体混合物，或它们的光学纯异构体形式存在。

另一方面，其中X代表除氢之外基团的本发明化合物可采用下述中间体之一来合成且并入本发明化合物中。采用前述方法，以及有机合成领域已知的方法，这些化合物可用于合成式(I)化合物。

以下所列的取代吡啶起始原料见文献中报道或由市场得到。R^o   R^m   R^p   R^m′ R^o′  RefCl    CH₂BrH     H     H     <1>Cl    H     CH₂BrH     H     <1>Cl    H     H     CH₂BrH     <1>Cl    H     H     H     CH₂Br<1>Cl    CO₂MeH     H     CH₃  <2>Cl    H     CO₂MeH     CH₃  <3>Cl    H     H     CO₂MeCH₃  <4>CH₃  Cl    H     H     H     <5>H     Cl    CH₃  H     H     <6>H     Cl    H     CH₃  H     <7>H     Cl    H     H     CH₃  <8>CH₃  H     Cl    H     H     <9>H     CH₃  Cl    H     H     <10>CH₂OHH     Cl    H     H     <11>F     CN    H     H     CH₃  <12>F     CH₂BrH     H     H     <13>F     H     CH₂BrH     H     <13>F     H     H     CH₂BrH     <13>F     H     H     H     CH₂Br<13>CH₂OHF     H     H     H     <8>H     F     CH₃  H     H     <14>H     F     H     CH₂OHH     <15>H     F     H     CH₃  H     <15>H     F     H     COOH  H     <16>H     F     H     H     CH₂OH<8>CH₃  H     F     H     H     <17>H      CH₃    F     H     H     <17>Br     H     CH₂Br  H     H     <1>Br     H       H   CH₂Br  H     <1>Br     H       H     H   CH₂Br  <1>CH₃   Br      H     H     H     <18>H      Br     CH₃   H     H     <19>H      Br      H   CO₂Et  H     商品H      Br      H     H    CH₃   <8>CH₃   H       Br    H     H     <20>H      CH₃    Br    H     H     <21>NH₂   CO₂Me  H     H    CH₃   <22>H      NH₂    H    CH₃   H     <15>NH₂   CH₃    H     H     H     商品NH₂    H     CH₃   H     H     商品NH₂    H      H    CH₃   H     商品NH₂    H      H     H    CH₃   商品NO₂    H      H     H   CH₂OH  <20>NO₂  CO₂Me   H     H    CH₃   <23>NO₂    H    COOH    H    CH₃   <23>NO₂    H      H   CO₂Me CH₃   <23>NO₂  CH₂Br   H     H     H     <24>NO₂    H      H     H   CH₂Br  <25>CH₃   NO₂    H     H     H     <26>H      NO₂   CH₃   H     H     <27>H      NO₂    H    CH₃   H     <28>H      NO₂    H     H    CH₃   <29>CH₃    H     NO₂   H     H     <20>H      CH₃   NO₂   H     H     商品NO₂    H     CH₃   H     H     <30>NO₂    H      H    CH₃   H     <30> CF₃  CH₂OH  H     H      H     <20>CF₃    H   CH₂OH  H      H     <20>CF₃    H     H     H    CH₂OH  <20>CF₃    H   CO₂Et  H     CH₃   <31>CF₃    H     H   CH₂Br   H     <32>CH₃   CF₃   H     H      H     <20>H     CF₃ H      CH₃    H     <20>H     CF₃   H     H    CH₂OH  <8>CH₃    H    CF₃   H      H     <20>CN     H   CH₂Cl  H      H     <33>CN     H     H   CH₂Cl   H     <34>CN     H     H     H    CH₂Cl  <35>CN   CO₂Me  H     H     CH₃   <36>CN     H     H  CH₂OCH₃ CH₃   <37>CN   CH₂Br  H     H      H     <38>CN     H     H   CO₂Me  CH₃   <39>CH₂Br  CN     H     H      H     <38>H     CN   CH₂Br  H      H     <38>H     CN     H    CH₃    H     <40>H     CN     H     H     CH₃   <41>CH₂OH   H     CN    H      H     <11>H    CH₂Br  CN    H      H     <38>CH₃  CH₂Cl  H     H      H     <42>CH₃    H   CH₂Cl  H      H     <43>CH₃    H     H   CH₂Cl   H     <42>  R^o   R^m    R^p    R^m   R^o      RefCH₃ CO₂Me  H     H    CH₃    <3>CH₃   H   CH₂Cl  H    CH₃    <44>CH₃   H   CH₂Br  H     H      <11>CH₃   H     H     H   CH₂Br   <45>CH₃   H   CH₂OH  H    CH₃    <11>CH₃ CH₂OH  H     H     H      <46>CH₃   H     H     H   CH₂OH   <11>CH₂OH CH₃   H     H     H      <8>CH₂OH  H    CH₃   H     H      <8>CH₂OH  H     H    CH₃   H      <8>H    CH₃ CO₂Me  H     H      <38>H   CH₂Br CH₃   H     H      <42>H   CH₂Br  H    CH₃   H      <42>H   CH₂OH  H    CH₃   H      <15>I     H   CO₂Me  H    CH₃    <47>H     I     H     H   CH₂OH   <8><1>J.Med Chem.1971 14 557-8<2>U.S.Patent No.4，215，123<3>J.Am.Chem.Soc.1959 81 704-9<4>Germa.Patent No.DE 2020762<5>Pol.J.Chem.1991 65 289-95<6>J.Organomet.Chem.1981 216 139-47<7>Europ.Pat.APPlication No.284174<8>J.Med.Chem.1970 13 1124-30<9>U.S.Patent No.3，467，659<10>J.Heterocycl.Chem.1988 25 81-7<11>Synth.Commnn.1989 19 317-25<12>Acta Pol.Pharm.1974 31 439<13>J.Med.Chem.197 14 211-4<14>Acta Crystallogr.，Sect.C：Cryst.Struct.Commun.

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            流程图III试剂：(a)NaNO₂，HX.CuX₂，(b)H₂，Pd/C or SnCl₂；(c)H₂O₂，H₂SO₄；(d)HNO₃，H₂SO₄；(e)CF₃I，Cu，HMPT；(f)1)MCPBA，2)KCN.

另外，当制备文献中未描述的本发明取代的和未取代的卤代-亚甲基吡啶时，由已知起始原料和中间体进行的转化见流程图IV所示。

            流程图    IV试剂：(a)CBr₄，PPh₃；(b)NCS or NBS；(c)NaBH₄，MeOH；(d)1)SOCl₂，2)MeOH；(e)PCC；(f)NaBH₄；(g)I₂/DMSO；(h)DIBALH

其中Het-1或Het-2代表取代嘧啶的式I化合物由取代嘧啶起始原料制备，其中所述起始原料或由市场得到或见文献报道，如下列文献。R^a   R^b   R^c   R^d  RefF    CH₃   H     H    <1>F     H    CH₃   H    <2>Cl   CH₃   H     H    商品Cl    H    CH₃   H    <3>Br   CH₃   H     H    <4>Br    H    CH₃   H    <5>NH₂ CH₃   H     H    商品NH₂  H    CH₃   H    <6>CN   CH₃   H     H    <7>CN    H    CH₃   H    <8>CH₃  F     H     H    <1>H     F     H    CH₃  <1>CH₃  Cl    H     H    <9> H     Cl   CH₃   H    <10>H     Cl    H    CH₃  <11>H     Br    H    CH₃  <12>CH₃  NH₂   H     H    <13>H    NH₂  CH₃   H    <14>H    NH₂   H    CH₃  <15>CH₃  CF₃   H     H    <16>CH₃   CN    H     H    <7>H     CN   CH₃   H    <17>H     CN    H    CH₃  <18>R^a   R^b   R^c   R^d   RefCH₃   H     F     H    <19>CH₃   H     Cl    H    <20>H    CH₃   Cl    H    <17>CH₃   H     Br    H    <21>H    CH₃   Br    H    <17>CH₃   H    NH₂   H    <22>H    CH₃  NH₂   H    <15>CH₃   H    NO₂   H    <23>H    CH₃  NO₂   H    <24>CH₃   H     CN    H    <25><1>J.Chem.Soc..Perkin Trans.2 1974 204-8<2>Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR.Ser.Khim.Nauk 1977 106-9<3>Aust.J.Chem.1977 30 2515-25<4>Helv.Chim.Acta 1992 75 1621-32<5>Japanese Patent No.05085972<6>J.Am.Chem.Soc.1990 112 7736-42<7>Synthesis 1984 681-3<8>Collect.Czech.Chem.Commun.1972 37 1721-33<9>German Patent No.3905364<10>J.Org.Chem.1984 49 296-300<11>Chem.Ber.1899 32 2921<12>Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1979 985-8<13>J.Heterocycl.Chem.1977 14 1413-14<14>J.Org.Chem.1970 35 438-41<15>J.Chem.Soc.1951 1004<16>Farmaco 1993 48 335-55<17>Chem.Pharm.Bull.1987 35 3119-26<18>Liebigs Ann.Chem.1981 333-41<19>Justus Liebigs Ann.Chem.1975 470-83<20>Aust.J.Chem.1974 27 2251-9<21>Collect.Czech.Chem.Commun.1949 14 223<22>J.Org.Chem.1964 29 941<23>J.Org.Chem.1982 47 1077-80<24>J.Org.Chem.1986 51 67-71<25>J.Chem.Soc.C 1966 649

采用有机合成领域已知的标准方法，通过将本发明范围内化合物的官能团转化可制备更多的式I化合物。这类转化的一些实例见流程图V所示。

            流程图    VX¹     X²             条件Cl，Br    H              H₂，Pd/CCl，Br   OR⁴       在R⁴OH中的NaOR⁴或KOR⁴Cl，Br   NH₂            NH₄OH，CuSO₄Cl，Br   NHR⁶，N(R⁶)₂   H₂NR⁶，HN(R⁶)₂NO₂    NH₂               H₂，Pd/CNH₂     Cl          NaNO₂，HCl，CuCl₂NH₂     Br          NaNO₂，HCl，CuBr₂NH₂     I             NaNO₂，HCl，KINH₂     F               NaNO₂，HBF₄

采用有机合成领域已知的公知方法，即将R²，R³或Y-基团转化成其它官能团，可类似合成本发明其它代表性化合物。这种方法的一个实例是将酯(CO₂R⁵)转化为相应的酸(CO₂H)；或醇(OH)，所述醇可进一步转化为醚(OR⁵)或“反酯”(O-COR⁵)。对于这种情况，酯可被皂化得到酸(CO₂H)，酸被还原成醇。另外可将酯直接还原成醇。合成“反酯”化合物(-OC(＝O)R⁵)的另一方法是由酯开始，酯被还原成醇，醇随后用酰卤或酸酐酰化，或使用N，N-二环己基碳代二亚酰胺，羰基二咪唑，或一些其它本专业已知的偶合剂将醇与酸偶合。

使用Noller，Org.Syn，Coll.Vol.II：p586所述方法将腈水解成相应的酰胺，相同的酰胺可由相应的酯通过皂化，羧酸活化，以及与氨反应制备。通过用伯或仲胺替代氨，可制得本发明的其它酰胺。相应的胺可通过还原相应的酰胺得到。

本发明化合物及它们的合成可用下述实施例和制备进一步说明。所有温度均为摄氏温度。

              制备1在500ml三颈园底烧瓶中放入氯化锌(75ml，1.0MEt₂O溶液)并冷却至0℃。在30分钟内利用滴液漏斗滴加2-噻吩基锂(75ml，1.0MTHF溶液)。两相溶液再搅拌一小时，然后通过套管转移到2-碘苯甲酸甲酯(13.1g，0.05mole)，四(三苯膦)钯(2.9g，0.0025mole)的THF(120ml)溶液。反应物在室温搅拌过夜。加入水(500ml)，所形成乳液通过硅藻土过滤，分离有机相，并将水相用EtOAc(1×500ml，2×250ml)提取。合并的EtOAc提取液用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，然后再用MgSO₄干燥。然后过滤并浓缩，粗酯直接用KOH(5.61g，0.10mole)，水(16.5ml)和EtOH(65ml)皂化回流一小时。反应物在30℃下浓缩，用水(200ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)，Et₂O(1×50ml)洗涤并通过硅藻土过滤。含水相用浓盐酸酸化并用EtOAc(3×100ml)提取。有机层用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩并用苯共沸。所形成的棕色油冷冻过夜，定量得到酸(10.0g)。

将不纯酸溶于苯(113ml)中并在室温用草酰氯(4.7ml，0.053mole)和微量DMF处理。继之搅拌1小时，真空蒸发反应液。在4℃下残余物再溶于苯(113ml)中并加入氯化锡(IV)(5.7ml，0.053mole)。反应物搅拌15分钟(或搅拌至TLC检测反应完全为止)，加水和1NHCl使反应骤停直至均相为止并用乙醚提取。乙醚提取液按通常方式处理并将粗产物用硅胶色谱纯化，用5/1己烷/乙醚洗脱，得到标题化合物(5.8g)，产率58％；mp99-100。该方法的变体方法包括使用2-噻吩三甲基锡替代2-噻吩基锂，并使用亚硫酰氯替代草酰氯形成酰卤。

            制备2

将制备1中的原料酮(1.28g)的溶液在二甘醚中在160℃加热，然后加入肼(13.9ml)并升温至200℃加热40min。冷却后用水稀释，随后用乙醚提取分离，以定量产率分离到棕色固体；mp62-64℃。2-氟-4-氯甲其吡啶的制备

向配有磁力搅拌器，回流冷凝器，加热罩的1000ml单颈RBF内加入2-氟-4-甲基吡啶(13.33g，120ml)和四氯化碳(～250ml)，N-氯代琥珀酰亚胺(23.98g，180mmol，1.5eq)和过氧化苯甲酰(1.5g)，反应物加热回流6小时，再加入过氧化苯甲酰(1.5g)并维持加热过夜。TLC检测(1∶1甲苯/二氯甲烷)。[较高浓度时，主要形成二-氯代产物。]反应物按下述方式处理：冷却至室温或低于室温，通过硅藻土过滤，并将沉淀用较多的四氯化碳洗涤。有机溶液用饱和硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃)，饱和碳酸氢钠溶液，水，及盐水洗涤。随后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油状物，用NMR检测产物比例。该物料可用于下步反应而不需进一步纯化。[两批上述反应得到32.94g产物混合物，其中为60％所要产物，16％二-氯代产物，以及24％SM。]

            实施例14-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩

将制备2的亚甲基化合物(1.87g，0.011mole)的溶液与4-吡啶甲醛(1.05ml，0.011mole)，KO^tBu(1.35.g，0.012mole)在THF(40ml)中反应5min。反应物用饱和氯化铵(100ml)骤冷并用二氯甲烷(3×50ml)提取。合并的二氯甲烷提取物再用氯化铵洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩，红色粗油在AcOH(50ml)中与锌(11.0g)反应。常规中和并提取，得到固体标题化合物，产率75％；mp91-93℃(己烷/乙酸乙酯)。

            制备3

        一般烷基化方法

在0℃向实施例1(1当量)和18-冠-6(0.1当量)的THF(每2mmol 50ml)溶液内加入六甲基二硅烷叠氮化钾(1当量)，随后搅拌45min。加入亲电子试剂(R-Br)[始终为溴](1当量)的THF(10ml)溶液并将反应物室温搅拌过夜。反应物用三氯甲烷/饱和氯化铵(各50ml)骤冷。随后用三氯甲烷进一步提取，合并的三氯甲烷提取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残余物用硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CHCl₃洗脱，得到游离碱。一般用无机酸盐(HCl或Hbr)表征；然而，在某些情况下优选游离碱。

            实施例2HBr H₂O3-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B)噻吩-4-基甲基-苄腈氢溴酸盐水合物

通过在制备3中使用3-氰基苄基溴，得到标题化合物(C₂₅H₁₈N₂S H Br H₂O)，产率92％；mp246-251分解。

            实施例3HBr H₂O4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-戊腈氢溴酸盐水合物

通过在制备3中使用5-溴戊腈，得到标题化合物(C₂₂H₂₀N₂SHBrH₂O)，产率33％；mp136℃(分解)。

            实施例4HCl4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-乙酸乙酯盐酸盐

通过在制备3中使用2-溴乙酸乙酯，得到标题化合物(C₂₁H₁₉N₂OS HCl)，产率75％，mp183-187℃。

            实施例5HCl4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-丁醇乙酸酯盐酸盐

通过在制备3中使用乙酸4-溴丁基酯，得到标题化合物(C₂₃H₂₃NO₂SHCl)，产率69％，mp186-190℃。

            实施例6HCl H₂O4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-戊酰胺盐酸盐水合物

通过使用Noller，Org.Syn.Coll.Vol.II，p586中描述的方法，将实施例3中的腈转化成相应的酰胺(C₂₂H₂₂N₂OS.HCl·H₂O)，产率65％，mp187-190℃。

            实施例72-氟-4-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-基甲基]-吡啶

通过在制备3中使用2-氟-4-吡啶甲基氯，得到标题化合物(C₂₃H₁₇FN₂S)，产率57％，mp117-119℃。

            实施例84-[4-(苯基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-基甲基]-吡啶

通过在制备3中使用苄溴，得到标题化合物(C₂₄H₁₉NS)，产率20％，mp88-92℃。

            实施例94-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-丁醇

通过将实施例5的产物碱性水解，以定量产率分离到油状标题化合物；C₂₁H₂₁NOS，MW335.45，MS336(M+1)。

            制备4

以类似于制备1所述的方法，并用2-溴-烟酸甲酯替代，可制备标题化合物。

            实施例104-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[2¹，3¹：3，4]环戊并[1，2-B]吡啶

用制备4的产物替代制备2和3的产物，以45％的产率得到标题化合物(C₁₆H₁₂N₂S)，mp178-181℃。

            实施例114-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[3¹，2¹：4，5]环戊并[1，2-B]吡啶

将实施例10的产物作为起始原料替代制备3的起始原料并使用2-氟-4-吡啶甲基氯，得到标题化合物(C₂₂H₁₆FN₃S)，产率92％，mp192-193℃。

            实施例12在实施例1所述的方法中使用9H-吡咯并[1，2a]吲哚(按.Mazzola，V.J.et al.；J.Org.Chem.，(1967)32：486中所述方法制备)，可以得到所要的单-吡啶甲基产物。

              实施例139-(4-吡啶基甲基)-9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-吡咯并[1，2-A]吲哚

通过用实施例12的产物替代实施例11制备中的起始原料，得到标题化合物。

            实施例141，4-二氢-1-(苯甲基)-4，4-双(4-吡啶基甲基)-茚并[1，2-C]吡唑

在10℃及干燥氮气保护下向搅拌的N-苄基吡唑并茚(6.1mmol)的10ml DMSO溶液内滴加叔丁醇钾(1.44g，12.8mmol)的20ml DMSO/Et₂O(1∶1)混合物。混合物在30min内滴加4-吡啶甲基氯(游离碱)(14.6mmo l)的30ml乙醚溶液。混合物在室温搅拌16小时然后倒100ml水中。混合物用100ml乙醚提取。提取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到泡沫状物(1.8g)。泡沫状物通过硅胶柱色谱，二氯甲烷作为流动相。合并适当的馏份并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，产率74％；mp154-155℃；元素分析C₂₉H₂₄N₄：计算值：C，81.28；H，5.65；N，13.08.测定值：C，80.73；H，5.77；N，12.82.MS m/e429(M+1)。

            实施例152，4-二氢-2-苯基-4，4-双(4-吡啶基甲基)-吡唑并[4，3-B]吡咯嗪

0℃向2，4-二氢-2-苯基-吡唑并[4，3-B]吡咯嗪(6.1mmol)和18-冠-6(6.1mmol)的THF溶液内加入六甲基二硅烷叠氮化钾，随后加入4-吡啶基甲基氯(14.6mmol，溶在甲苯内的游离碱)并将反应物温热至室温过夜。随后进行通常的提取和纯化，分离得到固体标题化合物，产率4％；mp169-170℃，元素分析C₂₆H₂₁N₅：计算值：C，77.40；H，5.25；N，17.36。测定值：C，77.01；H，5.12；N，17.18。MS m/e404(M+1)。

利用上述实施例所述的方法，制备下表I内的化合物。

            表I(R²＝R³＝H)

   A        B           R               m.p.℃EX    H    91-931    Phe   (2，3-Thi)2    Phe    2，3-Thi    -CH₂-3-CN-C₆H₅ 246-2513    Phe    2，3-Thi    -(CH₂)₄CN         1364    Phe    2，3-Thi    -CH₂-CO₂Et      183-1875    Phe    2，3-Thi    -(CH₂)₄-OAc     186-1906    Phe    2，3-Thi    -(CH₂)₄-CONH₂  187-1907    Phe    2，3-Thi    -CH₂-2-F-(4-Pyr) 117-1198    Phe    2，3-Thi    -CH₂-C₆H₅       88-929    Phe    2，3-Thi    -(CH₂)₄-OH         油10

        2，3-Thi          H            178-181(2，3-Pyr)11

        2，3-Thi    -CH₂-2-F-4-Pyr    192-193(2，3-Pyr)12    Phe

                           H

       (1，2-Prr)13    Phe

                      -CH₂-2-F-4-Pyr

       (1，2-Prr)14    Phe

                      -CH₂-4-Pyr        154-155

       (N-Bn-4，5-Pyz)15    Ph-N-N    (1，2-Prr)    -CH₂-4-Pyr   169-17016    Phe          N-Ph-      -CH₂-4-Pyr

             4，5-Pyz17    Phe          N-Ph-      -CH₂-2-F-4-Pyr

             4，5-Pyz18    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₂-CO₂Et19    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₃-CO₂Et20    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₄-CO₂Et21    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₅-CO₂Et22    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₂-CN23    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₃-CN24    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₆-CN25    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₂-OCOCH₃26    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₃-OCOCH₃27    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₄-OCOCH₃28    Phe        2，3-Thi     -(CH₂)₅-OCOCH₃29    Phe

                                  H

             2，3-Fur30    Phe        2，3-Fur     -CH₂-3-CN-C₆H₅31    Phe        2，3-Fur     -(CH₂)₄CN32    Phe        2，3-Fur     -CH₂-CO₂Et33    Phe        2，3-Fur     -(CH₂)₄-OAc34    Phe        2，3-Fur     -(CH₂)₄-CONH₂35    Phe    2，3-Fur    -CH₂-2-F-(4-Pyr)36    Phe    2，3-Fur    -CH₂-C₆H₅37    Phe    2，3-Fur    -(CH₂)₄-OH38    Phe    2，3-Fur    -CH₂CH≡CH-CO₂Et39    Phe    2，3-Fur    2-F-(4-Pyr)-CH₂40    Phe    2，3-Fur    CH₂CH≡CH-CO₂Et41    Phe    2，3-Fur    CH₂-2-F-4-Pyr42    Phe

                           H

        (1，5-Imi)43    Phe    1，5-Imi    -CH₂-3-CN-C₆H₅44    Phe    1，5-Imi    -(CH₂)₄CN45    Phe    1，5-Imi    -CH₂-CO₂Et46    Phe    1，5-Imi    -(CH₂)₄-OAc47    Phe-(CH₂)₄-CONH₂

         (4，5-Imi)48    Phe     4，5-Imi    -CH₂-2-F-(4-Pyr)49    Phe     4，5-Imi    -CH₂-C₆H₅50    Phe     4，5-Imi    -(CH₂)₄-OH52    Phe     4，5-Imi    -CH₂CH＝CH-CO₂Et57  1，2-Pyr  4，5-Imi    -CH₂-2-F-4-Pyr58  1，2-Pyr    N-Bn-     -CH₂-2-F-4-Pyr

          4，5-Pyz59  5，6-Pyr    N-Bn-     -CH₂-2-F-4-Pyr

          4，5-Pyz60  1，2-Pyr  1-Bn-       -CH₂-2-F-4-Pyr

          2，3-Prr通过使用上述实施例所述的方法，还可制备下述化合物。

            实施例619，9-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-羟基-9H-芴m.p.200—201℃.MS(NH₃/CI)m/e 401(M+H)；元素分析，计算值C₂₅H₁₈F₂N₂O·0.25H₂O：C，74.15；H，4.61；N，6.92；F，9.38；实测值C，73.91；H，5.10；N，6.39；F，8.94.49％产率.

            实施例625-(2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

mp 164—5℃.MS(NH₃/CI)m/e 368(M+H).元素分析，计算值

C₂₄H₁₈FN₃·0.25H₂O：C，77.50；H，5.01；N，11.30.

实测值：C，77.63；H，4.85；N，11.20.22％产率.

            实施例635-(2-氟-4-吡啶基甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[2，1-b]吡啶

mp 163—4℃.MS(NH₃/CI)m/e 368(M+H).元素分析，计算值

C₂₄H₁₈FN₃：C，78.44；H，4.94；N，11.11.实测值：

C，78.10；H，4.78；N，11.36.22％产率.

            实施例6410，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮

m.p.156—157℃.MS(NH₃/CI)m/e 413(M+H).元素分析，计算值

C₂₆H₁₈F₂N₂O·0.25H₂O：C，75.72；H，4.40；N，6.70；F，9.21；

实测值：C，75.54；H，4.38；N，6.76；F，9.27.44％产率.

            实施例659-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—9—(4-吡啶基甲基)-9H-呫吨m.p.180—1℃.MS(NH₃—CI)m/e 383(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₁₉FN₂O·0.25H₂O：C，77.60；H，5.08；N，7.24；实测值：C，77.94；H，4.97；N，7.25.3％产率.

              实施例669-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—9—(4-吡啶基甲基)-9H-呫吨

  m.p.199—201℃.MS(NH₃—CI)m/e 395(M+H).元素分析，计算值

  C₂₆H₁₉FN₂O：C，79.17；.H，4.86；N，7.10；实测值：

  C，78.84；H，4.80；N，7.13.12％产率.

            实施例679，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—4-氮杂呫吨m.p.185—189℃.MS(NH₃—CI)m/e 402(M+H)元素分析，计算值C₂₄H₁₇N₃F₂O：C，71.81；H，4.27；N，10.47；实测值：C，71.50；H，4.25；N，10.28.10％产率.

            实施例685，5-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

 m.p.137—40℃..MS(CI/NH₃)m/e 386(M+H).元素分析，计算值

 C₂₄H₁₇N₃F₂：C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；

 实测值：C，74.39；H，4.51；N，10.91；F，9.91.46％产率.

            实施例694，4-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4H-噻吩并[31，21：4，5]环戊并[1，2-b]吡啶

 m.p.157—9℃.MS(CI/NH₃)m/e 392(M+H).元素分析，计算值

 C₂₂H₁₅F₂N₃S：C，67.50；H，3.86；N，10.73；S，8.19；

 实测值：C，67.11；H，3.88；N，10.69；S，8.34.55％产率.

            实施例709-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-4-氮杂占吨

m.p.206—208℃.MS(NH₃—CI)m/e 384(M+H).元素分析，计算值

C₂₄H₁₈FN₃O·0.25H₂O：C，74.31；H，4.81；N，10.83；

实测值：C，74.17；H，4.69；N，10.67.12％产率.

            实施例71

9，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲氧基芴

m.p.143—146℃.MS(NH₃—CI)m/e 415(M+H).元素分析，计算值

C₂₆H₂₀F₂N₂O：C，75.35；H，4.86；N，6.76；

实测值：C，75.33；H，4.78；N，6.67.54％产率.

            实施例729，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-甲氧基-4-氮杂占吨

 m.p.196—197℃.MS(NH₃—CI)m/e 432(M+H).元素分析，计算值

 C₂₅H₁₉F₂N₃O₂：C，69.60；H，4.44；N，9.74；

 实测值：C，69.55；H，4.37；N，9.74.8％产率.

            实施例7310，10-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-羟基-9(10H)蒽酮

 m.p.219—221℃.MS(NH₃—CI)m/e 429(M+H)；元素分析，计算值

 C₂₆H₁₈F₂N₂O₂：C，72.89；H，4.23；N，6.54；

 实测值：C，72.97；H，4.19；N，6.48.26％产率.

            实施例7410，10-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2，6-二甲氧基-9(10H)-蒽酮

 m.p.151—2C.MS(CI/NH₃)m/e 473(M+H).元素分析，计算值：

 C₂₈H₂₂F₂N₂O₂：C，71.17；H，4.69；N，5.93；F，8.04；

 实测值：C，70.76；H，4.86；N，5.90；F，7.91.12％产率.

            实施例759，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-环戊并[1，2-b：3，4-b¹]二吡啶

  m.p.134—5℃.MS(CI/NH₃)m/e 387(M+H).元素分析，计算值：

  C₂₃H₁₆F₂N₄：C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；

  实测值：C，71.08；H，4.00；N，14.29；F，9.96.27％产率.

            实施例765，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶

 m.p.213—5℃.MS(CI/NH₃)m/e 463(M+H)，元素分析，计算值

 C₂₉H₂₀F₂N₄：C，75.31；H，4.36；N，12.11；F，8.22；

 实测值：C，74.98；H，4.31；N，12.01；F，8.36.30％产率.

            实施例7710，10-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-甲氧基-9(10H)-蒽酮

 mp.155—7℃.MS(CI/NH₃)m/e 443(M+H).元素分析，计算值

 C₂₇H₂₀F₂N₂O₂：C，73.29；H，4.56；N，6.33；F，8.59；

 实测值：C，72.90；H，4.54；N，6.24；F，8.55.27％产率.

            实施例789，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡啶

 m.p.128—30℃.MS(CI/NH₃)m/e 386(M+H).元素分析，计算值

 C₂₄H₁₇F₂N₃：C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；

实测值：C，74.50；H，4.24；N，10.75；F，9.87.35％产率.

            实施例795，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙炔基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

 m.p.139—40℃.MS(CI/NH₃)m/e 410(M+H).元素分析，计算值

 C₂₆H₁₇F₂N₃：C，76.27；H，4.19；N，10.26；F，9.28；

 实测值：C，75.95；H，4.14；N，10.09；F，9.18.43％产率.

            实施例809，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡嗪

 m.p.119—20℃.MS(CI/NH₃)m/e 387(M+H)；元素分析，计算值

 C₂₃H₁₆F₂N₂：C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；

 实测值：C，71.28；H，4.12；N，14.47；F，9.73.68％产率.

            实施例815，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]嘧啶

  m.p.171—4℃.MS(CI/NH₃)m/e 387(M+H).元素分析，计算值

  C₂₃H₁₆F₂N₄：C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；

  实测值：C，71.30；H，4.09；N，14.40；F，9.96.64％产率.

            实施例825，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]吡啶

   m.p.190℃.MS(CI/NH₃)m/e 508(M+H).元素分析，计算值

   C₂₄H₁₇Br₂N₃：C，56.83；H，3.38；N，8.28；Br，31.51；

   实测值：C，57.20；H，3.43；N，8.20；Br，31.12.63％产率.

            实施例839，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基氨基)甲基)芴

 m.p.130—4℃.MS(CI/NH₃)m/e 428(M+H).92％产率.

            实施例849，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-甲氧基羰基氨基)甲基)芴

   油状物MS(CI/NH₃)m/e 486(M+H).元素分析，计算值

   C₂₉H₂₅F₂N₃O₂·0.5H₂O：C，70.43；H，5.30；N，8.50；

   实测值：C，70.65；H，5.08；N，8.53.85％产率.

            实施例859，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-乙酰基氨基)甲基)芴

    m.p.136—7℃..MS(CI/NH₃)m/e 470(M+H).元素分析，计算值

    C₂₉H₂₅F₂N₃O·0.25H₂O：C，73.48；H，5.42；N，8.86；

    实测值：C，73.30；H，5.34；N，8.67.79％产率.

            实施例8610，10-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮

 m.p.182—3℃.MS(CI/NH₃)m/e 535(M+H).元素分析，计算值

 C₂₆H₁₈Br₂N₂O：C，58.45；H，3.40；N，5.24；Br，29.91；

 实测值：C，58.69；H，3.26；N，5.22；Br，29.68.54％产率.

            实施例875，5-双-((2-氯-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]吡啶

 m.p.188—90℃.MS(CI/NH₃)m/e 418(M+H).元素分析，计算值

 C₂₄H₁₇Cl₂N₃：C，68.91；H，4.10；N，10.04；Cl，16.95；

 实测值：C，68.70；H，3.99；N，9.95；Cl，16.76.48％产率.

            实施例885，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶m.p.114—5℃.MS(CI/NH₃)m/e 401(M+H).元素分析，计算值C₂₄H₁₈F₂N₄：C，71.99；H，4.53；N，13.99；F，9.49；实测值：C，71.88；H，4.52；N，13；F，9.87.31％产率.

            实施例895，5-双-((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

    m.p.138—40℃.MS(CI/NH₃)m/e 410(M+H).元素分析，计算值

    C₂₆H₂₃N₃O₂：C，76.26；H，5.66；N，10.26；

    实测值：C，75.84；H，5.54；N，10.14.50％产率.

            实施例905，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

     油状物MS(CI/NH₃)m/e 414(M+H).元素分析，计算值

    C₂₆H₂₁F₂N₃：C，75.53；H，5.12；N，10.16；

     实测值：C，75；H，5.36；N，9.93.90％产率.

            实施例915，5-双-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

     m.p.159—60℃.MS(CI/NH₃)m/e 446(M+H).元素分析，计算值

     C₂₆H₂₁Cl₂N₃：C，69.96；H，4.74；N，4.68；F，9.41；Cl，15.88；

     实测值：C，70.00；H，4.74；N，9.31；Cl，15.82.14％产率.

            实施例925，5-双-((2-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

     m.p.177—9℃.MS(CI/NH₃)m/e 378(M+H)；元素分析，计算值

     C₂₆H₂₃N₃：C，82.73；H，6.14；N，11.13；

     实测值：C，82.54；H，6.12；N，11.10.90％产率.

            实施例935，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(碘代)-5H-茚并[1，2-b]吡啶

  m.p.158—61℃.MS(CI/NH₃)m/e 512(M+H)；元素分析，计算值

  C₂₄H₁₆F₂IN₃：C，56.38；H，3.15；F，7.43；N，8.22；

  实测值：C，56.83；H，3.17；F，7.58；N，8.17.25％产率.

            实施例949，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯m.p.126—127℃.MS(NH₃/CI)m/e 443(M+H)；元素分析，计算值C₂₇H₂₀F₂N₂O₂：C，73.29；H，4.56；N，6.33；F ，8.59；实测值：C，72.99；H，4.56；N，6.24；F，8.59.49％产率.

            实施例959-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯，外消旋

  mp.144—6℃.MS(NH₃/CI)m/e 425(M+H).元素分析，计算值

  C₂₇H₂₁FN₂O₂·0.25H₂O：C，75.60；H，5.05；N，6.53；F，4.43；

  实测值：C，75.69；H，4.85；N，6.42；F，4.26.55％产率.

            实施例969，9-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-胺mp.182—4℃.MS(NH₃/CI)m/e 400(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₁₉F₂N₃·0.25H₂O：C，74.34；H，4.87；N，10.40；F，9.41；实测值：C，74.43；H，4.68；N，10.37；F，9.39.25％产率.

            实施例975，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b∶3，4-b¹]二吡啶

 m.p.239—241℃.MS(NH₃/CI)m/e 387(M+H).元素分析，计算值

 C₂₃H₁₆F₂N₄·0.25H₂O：C，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；

 实测值：C，70.95；H，4.05；N，14.24；F，9.37.44％产率.

            实施例98(外消旋)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶-4-甲酸甲酯，二盐酸盐(外消旋)

  m.p.181—9℃.MS(NH₃—CI)m/e 427(M+H).元素分析，计算值

  C₂₅H₁₉FN₄O₂·2HCl·H₂O：C，58.04；H，4.48；N，10.83；Cl，13.70；

  实测值：C，58.45；H，4.30；N，10.76；Cl，13.73.79％产率.

            实施例99(-)异构体5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶-4-甲酸甲酯，盐酸盐，(-)-异构体m.p.-hygroscopic.[α]_D²⁵＝-14.95°(c＝0.6，CHCl₃).MS(NH₃-CI)m/e 427(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₁₀FN₄O₂·HCl·0.5H₂O：C，63.63；H，4.49；N，11.87；Cl，7.51；实测值C，63.47；H，4.06；N，11.73；Cl，7.26.73％产率

            实施例100(+)异构体5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b：3，4-b¹]二吡啶-4-羧酸甲酯，盐酸盐，(+)-异构体m.p.-hygroscopic.[α]_D²⁵＝+14.29°(c＝0.6，CHCl₃).MS(NH₃-CI)m/e 427(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₁₉FN₄O₂·HCl·0.5 H₂O：C，63.63；H，4.49；N，11.87；Cl，7.51；实测值C，63.60；H，4.03；N，11.80；Cl，7.01.90％产率

          实施例1015-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶-4-甲酸甲酯，盐酸盐，(-)-异构体m.p.237-238℃.MS(NH₃-CI)m/e 387(M+H).元素分析，计算值C₂₃H₁₆N₄F₂·0.25H₂O：C，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；实测值C，70.81；H，4.4.08；N，14.26；F，9.70.88％产率

            实施例1025-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶m.p.180-182℃.MS(NH₃-CI)m/e 369(M+H).元素分析，计算值C₂₃H₁₇N₄F·0.25 H₂O：C，74.08；H，4.73；N，15.02；F，5.09；实测值C，73.94；H，4.53；N，14.93；F，4.84.81％产率

            实施例1035，5-双-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶m.p.221-225℃.MS(NH₃-CI)m/e 387(M+H).元素分析，计算值or C₂₃H₁₆N₄F₂·0.33 H₂O：C，70.40；H，4.28；N，14.28；F，9.68；实测值C，70.71；H，4.04；N，14.30；F，9.53.81％产率

            实施例1045，5-双-((3-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶，三盐酸盐m.p.301℃(dec).MS(NH₃-CI)m/e 379(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₂₂N₄·3 HCl·2H₂O：C，57.32；H，5.58；N，10.69；Cl，20.30；实测值C，57.68；H，5.41；N，9.96；Cl，20.76.71％产率.

            实施例1052-氟-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶，盐酸盐

m.p.＞220℃..MS(CI/NH₃)m/e 386(M+H).元素分析，计算值

C₂₅H₂₁N₂F·1.2 HCl·0.5H₂O：C，71.63；H，5.10；N，6.68；

F，4.53；Cl，10.15；实测值C，71.40；H，4.86；N，6.54；F，

4.14；Cl，10.55.13％产率.

            实施例1065-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶

m.p.228-230℃.MS(CI/NH₃)m/e 369(M+H).元素分析，

计算值C₂₃H₁₇FN₄·0.25H₂O：C，74.08；H，4.73；N，

15.02；实测值C，74.25；H，4.53；N，15.11.69％产率

            实施例1075，5-双-(2-氟吡啶-4-基甲基)噻吨-10，10-二氧化物

将噻吨-10，10-二氧化物(1.00g，4.3mmol)，4-氯甲基-2-氟吡啶(1.45g，9.6mmol)，氯化苄基三乙基铵(90mg，0.4mmo1)，以及50％NaOH溶液(2.5ml)在甲苯(60ml)中的混合物于50-60℃(内温)搅拌18小时。待冷却至室温后，将反应混合物到入水(100ml)内并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。柱色谱纯化(乙醚∶己烷∶1∶1)，得到标题化合物(0.68g，R_f0.2)。mp＞200℃；NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.3(d，2H，J＝7)，7.9(d，2H，J＝7)，7.6(t，2H，J＝7)，7.45(t，2H，J＝7)，7.25(d，2H，J＝7)6.45-6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.8(s，4H)；CI-HRMS：计算值C₂₅H₁₈F₂N₂O₂S：449.1135(M+H)；实测值449.1150.

            实施例1085，5-双-(2-氟吡啶基-4-基甲基)噻吨-10-氧化物

将噻吨-10-氧化物(1.00g，4.7mmo1)，4-氯甲基-2-氟吡啶(1.73g，10.3mmol)，氯化苄基三乙基铵(90mg，0.4mmol)，以及50％NaOH溶液(2.5ml)在甲苯(60ml)中的混合物于50-60℃(内温)搅拌18小时。待冷却至室温后，将反应混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。柱色谱纯化(乙醚∶己烷∶1∶1)，随后用制备型TLC纯化，得到标题化合物(混有5，5-双-(2-氟吡啶基-4-基甲基)-噻吨-10，10-二氧化物)(0.12g，R_f0.1)。mp＞200℃；NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.3(d，1H，J＝7)，8.2(d，2H，J＝7)，7.9(d，1H，J＝7)，7.85(d，2H，J＝7)，7.6(t，2H，J＝7)，7.5(t，1H，J＝7)，7.45(t，1H，J＝7)，7.35(t，2H，J＝7)，7.25(d，1H，J＝7)，7.15(d，2H，J＝7)，6.45-6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.9(s，2H)，3.8(s，2H)，3.15(s，2H)；CI-MS：433(M+H).

            实施例1092，6-二甲基-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶，二盐酸盐m.p.180℃..MS(CI/NH₃)m/e 372(M+H(游离碱)).¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.05(d，2H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，4H)，6.45(d，2H)，6.20(s，2H)，3.40(s，2H)，3.25(s，2H)，2.20(s，6H).91％产率(游离碱)

            实施例1105-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶m.p.＞240℃..MS(CI/NH₃)m/e 378(M+H).元素分析，计算值C₂₅H₂₂N₄·0.25H₂O：C，78.40；H，5.92；N，14.63；实测值C，78.05；H，5.58；N，14.32.73％产率

            实施例1115，5-双-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-环戊并[2，1-b；3，4-b¹]二吡啶，E-2-丁烯二酸盐m.p.98-101℃(dec).MS(NH₃-CI)m/e 407(M+H).元素分析，计算值C₂₇H₂₆N₄·C₄H₄O₄·1.2H₂O：C，67.74；H，6.05；N，10.19；实测值C，67.64；H，6.48；N，8.71.50％产率.

            实施例1125，5-双-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-c]哒嗪m.p.219-20℃.(dec).MS(CI/NH₃)m/e 387(M+H)，278(M+H-C₆H₄NF)，169(M+H)-2(C₆H₄NF)；元素分析，计算值C₂₃H₁₆F₂N₄：C，71.49；H，4.17；F，9.83；N，14.50；实测值C，71.21；H，4.13；F，9.80；N，14，45.22％产率.

虽然本发明用了一些具体实施例进行描述，但这些具体实施例不能认为是限制性的。只要在不违背本发明的精神和范围下，本专业人员进行的任何等同变化，修改和改进都应当认为是本发明的等同部分。

本发明式(I)化合物具有神经递质释放活性并能有效减轻所造成的记忆障碍。因而，本发明化合物可用于治疗患有神经系统疾病如阿尔茨海默病，帕金森病，老年性痴呆，多梗塞性痴呆，亨延顿舞蹈病，精神发育迟缓，重症肌无力，等等的病人的识别障碍和/活神经系统机能缺陷和/或情绪和精神失调。

本发明化合物的神经递质释放活性使用常规生化试验方法，例如如下所述的神经递质释放试验测定。本发明化合物有效减轻记忆障碍的能力用常规行为试验方法，如用如下的大鼠被动回避(PA)缺氧诱导的遗忘模型测定。神经递质释放试验

按照Nickolson等，Drug Development Research(1990)，19：285-300中报道的方法或Mulder等，BrainRes.，(1974)，70：372描述的方法的改进方法测定本发明化合物的神经递质释放活性。

使用体重175-200g雄性Wistar鼠(Charies River)。将鼠断头处死立即解剖大脑。制备壁皮质片(厚0.3mm)(湿重大约100mg)并将它们在10mlKrebs-Ringer培养基(KR)中培养，该培养基含有NaCl(116ml)，KCl(3mM)，CaCl₂(1.3mM)，MgCl₂(1.2mM)，KH₂PO₄(1.2mM)，Na₂SO₄(1.2mM)，NaHCO₃(25.0mM)，和葡萄糖(11.0mM)，向其中加入10uCi H-胆碱(特异活性大约35Ci/mM；NEN)；和10ml未标记的胆碱至最终浓度为1微摩尔。在37℃下，及95％氧气/5％二氧化碳的稳定流速下，将大脑制品培养30分钟。在这些条件下，制品偕带的部分放射性胆碱被突触泡中储存的胆碱能神经末梢转化成放射性的乙酰碱(ACh)，并通过在培养基中的高浓度的钾离子(K⁺)的解聚作用而被释放。

对ACh积聚物标记后，用非放射性的KR培养基将大脑片洗涤三遍，并转移到一过冷装置中测定药物对ACh释放的影响。该过冷装置是由10根5mm的直径的恒温玻璃柱组成的。每根柱子内装有GE/F玻璃纤维过滤器以支撑大脑片(大约10mg组织/柱)。过冷是在含有10mM半胆碱-3(HC-3)的KR培养基(0.3ml/min)中进行的HC-3阻止过冷过程中由磷脂形成的胆碱的再吸收并释放ACh，其被转化成未标记的ACh，并再先形成的标记ACh之前被释放。培养基用一个25-通道蠕动泵(Ismatecby Brinkman)送入，在进入过冷柱前先在一恒温的不锈钢旋管中温热至37℃。每根柱子装有一个4-通游标阀(Beckmann Instruments)，它能迅速改变KR-培养基的由低到高的K⁺浓度，每根柱子还装有两个10-通道3-通阀，它们被用来改变从无药物到含药物的K⁺/KR培养基。洗去非特异性结合的放射性15分钟后，开始收集4分钟的馏份。收集3份4分钟的馏份后，最初的培养基换为其中的KCl浓度已提高到25mM(高K⁺培养基)的KR-培养基(S1)。被高K⁺/KR-培养基解聚作用引起的刺激释放持续4分钟。然后用含有药物和载体的低和高-K⁺/KR-培养基替代无药物的低和高K⁺/KR-培养基，并继续进行过冷，收集低K⁺/KR-培养基的三个4分钟馏份，高K⁺/KR-培养基的一个4分钟馏份(S2)，以及低K⁺/KR-培养基的两个4分钟馏份。

将适当浓度药物(在0.9％盐水中)的100倍稀释液加到具有低或高-K⁺/KR-培养基的介质中。为了比较，还进行linopirdine。

将全部过冷馏份收集到液体闪烁计数管形瓶内。过冷后，从过冷柱中取出脑制品片，用1.0ml0.1NHCl提取。将Liquiscint(NEN)计数液体(12ml)加到过冷馏份和提取液中，用PackardTricarb Liquid Scintillation Counter对试样进行计数。由于淬灭未做校准。

S2/S1至之比(与对照组的比较，对照组是S2过程中不存在药物)是对药物提高或降低刺激诱发的乙酰胆碱释放的能力的检测。

本发明代表性化合物在神经递质释放试验中被试验并发现它们在促使药物诱导的神经递质释放方面是有效的。结果以药物诱导ACh释放的百分增长率表示，见表II所示。小鼠被动回避(PA)缺氧诱发的遗忘症：

用下述步骤在PA装置中训练体重165-210g之间的未禁食的雄性CD小鼠：将小鼠放入分为两格室的箱子的亮的一边，令其用90秒钟进入暗格。进入暗格后10秒钟，对栅极地板施用3秒钟的足电击(1.0mA)，然后间隔10秒钟，再施用3秒钟的足电击。4小时后测试记忆力。令小鼠用300秒钟进入暗格部分，计算时间。进行被动回避训练前，使小鼠暴露于含6.5％氧气，其余为氮气的气体混合物共30分钟，引起记忆破坏。相对于PA训练的时间，确定施用试验化合物的剂量(0.1ml/100g SC.)。

在小鼠被动回避(PA)缺氧诱发的遗忘模型中测试本发明代表性化合物并发现它们能有效减轻由缺氧引起的记忆障碍(明显不同于赋形剂，采用Mann-Whitney U试验)。结果，平均保留潜伏期，见表II和表III所示。微量渗析(Microdialysis)方法

麻醉雄性Wistar鼠并将导管定向插入大脑的背侧海马水平面上。在72小时最短恢复期后，通过导管将渗析探针(0.5mm直径)插入海马中，以2U1/min的速率向探针内灌注含100uM毒扁豆碱硫酸盐(胆碱酯酶抑制剂)人造脑脊髓液。在样品收集前将小鼠适应2小时。每20分钟收集微量渗析样品(40ul)并立即注入到装有乙酰胆碱(ACh)且配有电化学检测器的高效液相色谱内(HPLC-EC)。收集3组基线样品后，给用0.01ml/g体重的药物或赋形剂对照物并在3小时内收集3 h微量渗析样品。将药物给用前的3组样品的ACh峰高度一起平均测定基线ACh水平。测定药物给用后的ACh峰高度并用于确定超过基线ACh水平的百分变化。在实验结尾，有机地校验探针位置。HPLC-EC ACh试验

通过反相色谱(Hamilton PRP-1柱150×4.5mm)分离ACh并在固定的酶反应器柱(BAS)上转化成乙酸酯，甜菜碱和过氧化氢。然后电化学检测过氧化氢。色谱的流动相的组成为0.2MNa₂HPO₄，0.1mMEDTA，0.5mMSOS，0.9mMTMA.Cl，磷酸调节pH值为8.0，并向每升流动相内加入50mlKathonCG(ESA)延缓细菌生长。结果

附图A和B显示了蒽酮和单杂芴系列母核的未定基团为氟取代基时对化合物体内增加小鼠海马内的ACh水平能力的影响。除实施例64的化合物以1mg/kg被给用外，所有化合物以5mg/kg剂量试验。化合物被口服给药，但美国专利5,137,489的实施例611化合物除外，该化合物腹膜内给药。在给用赋形剂后观察到美国专利5,137,489的实施例611化合物对ACh水平没有影响(附图A)。即使通过比口服途径能引起更大生物利用度的途径(腹膜内)给用化合物也观察不到。另一方面，为美国专利5,137,489的实施例611的双-氟代类似物的实施例68的化合物却能引起2倍的ACh水平增长并能维持超过1小时(附图A)。给用5mg/kg的美国专利5,137,489实施例440的蒽酮化合物能引起超过基线72％的峰ACh水平(附图B)。施用1mg/kg为美国专利5,137,489实施例440的双-氟代类似物的本发明实施例64的化合物导致达到超出基线上100％的峰的ACh水平的延迟增加(附图B)。与所观察到的美国专利5,137,489实施例440的效果相反，给用本发明实施例64的化合物后的ACh水平增加能维持全部试验持续时间(3小时)。所有微量渗析试验的表列数据见表IV所示。图1：美国专利5,137,489的实施例611与本发明实施例体外对鼠海马中ACh水平的作用的比较。按所述方法进行试验，在各处理类型中由至少4只动物得到数据。图2：美国专利5,137,489的实施例440与本发明实施例体外对鼠海马中ACh水平的作用的比较。按所述方法进行试验，在各处理类型中由至少4只动物得到数据。

表II.

               Ach             PA实施例             释放           缺氧

             ％10μM1                  922                  2203                  1454                  1465                  2246                  1637                  4398                  13010                 11811                 75714                 533           有活性15                 348Linopirdine        408           有活性(下列美国专利序号中的实施例编号4)

          表III实施例号    ACh    ％ACh    EC₅₀

        释放   (cor.)   (uM)

        10μM62         317     138      0.363         253     4085         202     3984         268     6564         287     111      0.6665         300     100      0.8283         127     1468         466     167      0.7669         423     140      0.6566         320     116      0.3167         403     138      0.6470         706     223      0.3571         285     102      1.2472         338     111      0.8561         473     17473         328     11874         476     207      0.8875         200     50       1.2176         239     74       0.6677         258     90       0.6686         292     9982         227     6679         328     102      2.6580         323     165      2.3381         283     105      0.64实施例号    ACh    ％ACh    EC₅₀

        释放   (cot.)   (uM)

       10μM94          318     6095          409     19396          550     132     0.5797          290     176     2.6298          313     10499          383     139100         343     119101         172     35102         338103         312104         342105         276     138106         278     118107         502     176108         981     385109         434110         273111         135使用如下公式(％ACh试验-100％)/(pos.对照-100％)X100％计算％ACh(cor)；由至少三个试验点(浓度0.3μM-10μM)的剂量-应答曲线的斜率计算EC₅₀。

                        表IV实施例号    剂量mg/kg    载体      AUC        峰值    持续时间

        (试验号)

          (7)         水      36±25    24±9@40     20

          (14)    甲基纤维素  16±71    23±10@60   NSPEx.4          5(5)        水      83±73    50±16@40    20US 4,760,083  10(9)7      水     191±68    56±7@40     60

          20(6)       水     315±108   68±26@100  100

          10(10)  甲基纤维素 212±61    62±15@40   100

          20(3)   甲基纤维素 600±71   117±36@40   140Ex.440        5(4)        水     44±34     18±15@20   NSPUS 5,137，489 10(10)      水     705±112   127±31@60  10064            0.5(6)  甲基纤维素 253±156   40±21@40   NSP

            1(4)  甲基纤维素 711±158   115±27@180  ＞73              5(3)  甲基纤维素 170±12    36±12@20   NSPEx.456          5(4)      水     79±45     36±15@20   NSPUS 5,137,489   10(4)      水     157±108   72±30@40    4071              5(3)  甲基纤维素 126±74    34±16@60   NSP61              5(3)  甲基纤维素 95±614     8±22@20    4062              5(3)      水     160±187   47±32@40   NSP

           10(4)      水     221±85    52±10@20  ＞4068             2(5)       水     240±82    47±12@40实施例号    剂量    载体    AUC     峰值    持续时间

       mg/kg

     (试验号)

     5(5)水             871±  121±25@    120

                        272      100

     1(7)甲基纤维素     304±   74±29@    120

                        88       100

     5(3)甲基纤维素     942±   201±68@80 ＞80

                        32473       5(3)甲基纤维素     432±   86±42@60   80

                        10667      1(4)甲基纤维素      666±   123±62@200 ＞

                        212

    5(3)甲基纤维素      1423±  199±80@    ＞

                        595        160107     5(5)甲基纤维素      281±   41±10@20   NSP

                        226108     1(5)甲基纤维素      184±   34±19@100  NSP

                        124

    5(5)甲基纤维素      799±   108±80@80   ＞

                        20276      5(3)甲基纤维素      96±67   39±25@20  NSP75      5(3)甲基纤维素      302±    67±12@20  60

                        3565      5(5)甲基纤维素      147±    40±11@20  60

                        697       5(3)    水          235±    53±19@180 NSP

                        8769      5(5)    水          285±    44±14@20  40

                        4072      5(3)甲基纤维素      138±    34±22@60  NSP

                        109Ex 532      10(5)   甲基纤维素    76±    58±22@40  40US 5,137,489                      8897          10(6)   甲基纤维素    649±   102±29@   120188     10081           5(6)   甲基纤维素    250±    53±17@60 100

                              68AUC-曲线下的面积％(由曲线图)峰值-在给药后@分钟ACh释放超过基线的增加的最大值％持续时间-超过统计意义上的释放时间(分钟)NSP-无意义的点。

本发明化合物也可用作神经功能，机能障碍，和疾病的生化研究中的试剂或标准。剂量和剂型

本发明化合物可以通过任何能使活性试剂与哺乳动物或病人的体内试剂的作用位置产生接触的手段进行治疗识别障碍和/或神经系统机能缺陷和/或情绪和精神失调。化合物可以通过任何用来与其它药剂共同用药的常规方法进行用药，它们可单独作为治疗剂或者需与治疗剂混合使用。它们可单独用药，但通常都是以含有化合物和根据选定的用药途径和常规药学实践而选择的药物载体的药物组合物给药。

用药剂量将根据用途和已知的因素而变化，这些因素包括例如特定药剂的药效性质，给药的方式和途径；接受者的年龄，体重和健康情况；症状的性质和程度；协同治疗的种类；治疗的频率；以及所期望的结果。为了治疗所述的疾病或症状，本发明化合物可每天口服用药，活性成分的剂量为0.001-100mg/kg体重。通常，0.01-10mg/kg/天的剂量以分剂量给药1-4次/天，或以持缓释放的剂型也能有效地达到所需的药效。

适于用药的剂型(药物组合物)每单位含有活性成分大约1mg至100mg。在这些药物组合物中，活性成分的量通常将占组合物总量的大约0.5-95％(重量比)。

活性成分可以固体剂量形式，如胶囊，片剂和粉剂；或以液体形式如也剂，糖浆和/或悬剂口服用药。本发明化合物也可以以无菌液体剂量形式胃肠外用药。

明胶胶囊可被用于装活性成分和适当的载体如，但不限于，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸或纤维素衍生物。可以使用类似的稀释剂制成的片剂。片剂和胶囊都可以制成持续释放的产品，以便在一定时间内持续释放药物。压缩片剂可以包有糖衣或膜衣，以遮蔽任何令人不快的味道，或用来保护活性成分使其不受环境的侵害，或者使片剂在胃肠道内进行选择性分解。

口服用药的液体剂量形式可含有着色剂和调味剂，以使病人容易接受。

通常，水，可药用油类，盐水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，及有关的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适载体。胃肠外用药的溶液最好含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及如果需要，还可含有脂类物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸，单独地或以混合物形式是合适的稳定剂。柠檬酸和其盐，以及EDTA也可用作稳定剂。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂，如氯化苄烷铵，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。

合适的药物载体见“Remington’s PharmaceuticalSciences”，A.Osol中所描述，该文献为本领域标准参考文献。

适于本发明化合物用药的有用的药物剂量形式可通过下文作进一步说明。胶囊

分别将100mg粉末状的活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素，及6mg硬脂酸镁填入两层明胶胶囊内制成大量的单位胶囊。软明胶胶囊

将活性成分在易消化的油如大豆，棉籽或橄榄油中制成混合物，并用正位移泵压入明胶中，制成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。片剂

用常规方法制备大量片剂，每片计量单位含有100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的包覆以提高可口性或延迟吸收。针剂

适合注射给药的胃肠外组合物可通过在含有10％体积丙二醇的水溶液中溶解1.5％重量活性成分制备。溶液按通常使用的技术灭菌。悬浮剂

制备口服用的水溶性悬浮液，以便5毫升悬浮液内含有25毫克精细活性成分，200毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0毫克山梨醇溶液(US.P.)和0.025毫升凡士林。鼻喷雾剂

制备水溶性溶液，使每1毫升溶液含有10毫克活性成分，1.8毫克尼泊金甲酯，0.2毫克尼泊金丙酯和10毫克甲基纤维素。将此溶液分配到1毫升小瓶内。肺吸入剂

制备活性成分在吐温80中的均相混合物以便活性成分的最终浓度为每容器10毫克且容器内的吐温80的最终浓度为1％重量比。将混合物分配到各罐内，并将阀缚在罐上且在加压下加入要求量的二氯四氟乙烷。

上述公开包括了被认为基本上能使本专业人员实施所要求保护的本发明的所有资料。由于所引用的申请可提供更多有用的资料，因而这些所引用的资料在此引入作为参考。