哌嗪基或哌淀基环己醇、其制法和用途

摘要

新的哌嗪基环己醇和哌啶基环己醇可以用作抗焦虑剂，并且具有其它一些影响精神的性质。

说明书

一般说来，本发明涉及具有抗焦虑作用以及其它一些影响精神的作用和生物作用的哌嗪基环己醇和哌啶基环己醇化合物，还涉及其制备方法和用途。在一些优选实施方案中，本发明涉及1，4-二取代的哌嗪或哌啶的衍生物，其中所说的4-取代基是苄基或取代的苄基而且所说的1-取代基是4-（1-芳基环己-1-醇）部分。这些化合物和在结构上与之相关的其它化合物具有独特的血清素激活作用，使之可以用来治疗焦虑症。Caprathe等人在US  Pat.No4957921中披露了一系列哌嗪基环己醇化合物，其特征是具有式A结构：

其中n为0～4，Ar和Ar′是芳基或杂环。

可以看出：这些先有的化合物因其化学结构而在化学上与本发明化合物不同;因为他们是芳基哌嗪或杂芳基哌嗪，而本发明化合物是苄基-或者杂芳基甲基-哌嗪（当下式Ⅰ中Y为N时）或哌啶（当下式Ⅰ中Y＝CH时）。此外，这些先有化合物在生物学上也不同于本发明化合物，因为它们具有多巴胺能的性质，这些性质与人们不希望的副作用（包括帕金森氏综合症）和锥体束外副作用（如强直性昏厥）相关联。与此对照，本发明化合物是一些血清素激活剂，没有多巴胺能的性质和常常与之相关的运动障碍。

Caprathe等人在US-4975445中披露了一系列以结构式B为特征的哌嗪基环己烯化合物：

其中R¹是芳基或杂环，m＝0-2，n＝0-4。这些化合物同样在结构上和生物学上不同于本发明化合物。从化学上看，参比化合物是芳基哌嗪，而本发明化合物是苄基-或杂芳基甲基哌嗪;从生物学上看，参比化合物的多巴胺能的性质使之不同于申请人的化合物，后者具有血清素激活的作用。因此，服用本发明化合物时，与多巴胺能剂相关的运动障碍得以避免。

概括地讲，本发明涉及可以用作抗焦虑剂的这样一些化合物，它们是取代的苄基-或杂芳基甲基哌嗪基环己烷或者是取代的苄基-或杂芳基甲基哌啶基环己烷。所说的化合物符合式Ⅰ：

其中R₁和R₃独立地选自H、卤素、CF₃或C_1-4烷氧基，但是R₁和R₂不能同时是H;而且当R₁和R₂处于相邻碳原子上时，可以互相结合形成

桥（n＝1-3）;R₃是H或C_1-4烷基;R₄和R₅独立地选自H、C_1-4烷基或苯基;Y是N或CH;而且Ar是芳杂环或者是取代或未取代的苯环。

式Ⅰ化合物包括其一切药学上适用的盐和/或溶剂化物。本发明还包括式Ⅰ化合物的全部立体异构体。

基于式Ⅰ的药学适用盐，可以用无机或有机酸，例如硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、富马酸、肉桂酸、扁桃酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸、庚酸等等制得。

R₁和R₃可以有一个是或二者都是卤原子;优选的卤素是Cl和F，而F更优选。

虽然R₁和R₂可以都是C_1-4烷氧基部分，但是通常优选其中一个是烷氧基。优选的烷氧基是不多于二个碳原子的;所以甲氧基和乙氧基是R₁和R₂的优选方案。

其中R₁和R₂一个是F，另一个是OCH₃的化合物非常有用。

R₁和R₂处于相邻的碳原子上时，可以互相结合形成桥接基团，此基团应当优选包含两个被-（CH₂）_n-（n＝1-3）键隔开的端氧原子的三元至五元基团;具有桥的化合物是高度优选的。

R₃可以是H或C_1-4烷基部分，优选H或不多于两个碳原子的烷基;所以R₃优选H、CH₃或C₂H₅，而H和CH₃更优选。

R₄和R₅如上所述，独立地选自H、C_1-4烷基和苯基部分。R₄和R₅最好一个是H，而另一个是H或C_1-3烷基（即H、CH₂或C₂H₅）。最优选的情况是R₄和R₅都是H，以便在哌嗪（Y＝N）或哌啶（Y＝CH）环与芳基之间形成一个亚甲基桥。

Y可以是N或CH，虽然如此但是优选使用哌啶类（Y＝CH）。

Ar可以是苯基或芳杂环为基础的各种化合物中的任何一个。可以使用的杂芳基包括2-噻吩基、2-呋喃基和1-甲基-2-吡咯基部分。

Ar也可以是未取代的苯基或式Ⅱ所示的取代的苯基：

其中X和X′可以是卤素（优选Cl和F）、硝基、氨基、酰胺基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷硫基或类似的部分;或者X和X′可以共同结合形成（n＝1-3）桥。p和q值可以为0-5，但p+q≤5。

Ar也可以是杂芳基;适用的杂芳基含O、S和/或N原子而且包括3-和4-吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基和1-甲基-2-吡咯基和类似的部分。

在式Ⅰ范围内有几组优选的化合物。其中一组化合物中，R₁＝F，R₂和R₃均为H，而且X是H、F、Cl、Br或OCH₃;第二组化合物中，R₁＝F，R₂和R₃均为H，而且X和X′均为F。第三组化合物由这样一些化合物组成，其中R₁和R₂形成-CH₂O-桥，而且X和X′中至少一个是F或OCH₃。第四组化合物由R₁和R₂形成-OCH₂O-桥，R₃＝Cl，而且X和X′均为F的那些分子所组成。

高度优选的两组化合物是这样一些物质，其中（a）R₁和R₂形成-OCH₂O-桥而且X是F或OCH₃，或者（b）R₁或R₂是F或CH₃而且X和X′中至少一个是F。

优选的式Ⅰ化合物包括：

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（4-甲氧苯基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂戊烯-5-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（4-甲氧苯基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-〔4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-甲氧环己基〕-4-（苯甲基）哌嗪，

Z-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

E-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3-氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-甲苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-硝基苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（2-噻吩甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，5-二氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，3-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-碘苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-〔（4-三氟甲基）苯基〕-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-〔（4-三氟甲基）苯基〕-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氟-5-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2-氟-5-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-〔4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕哌啶，

Z-1-〔4-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔3-（甲氧苯基）甲基〕哌啶富马酸盐，

Z-1〔4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕哌啶富马酸盐，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-溴苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（二苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（1-苯乙基）-1-哌嗪基〕环己醇，

Z-1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕哌嗪，

Z-1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕哌嗪等等。

另一方面，本发明提供一种治疗被焦虑或恐慌症折磨的哺乳动物的方法，其中包括给所说的哺乳动物系统地服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的酸加成盐。

虽然必须针对每一病例认真调节剂量和剂量表，但是，根据有声望的专业人员的判断，并考虑到受者的年龄、体重和状况以及给药途径和疾病的性质及严重程度在非肠道给药时每日剂量一般为大约0.01～10mg/kg，优选0.1～2mg/kg;经口服给药时为约1～50mg/kg。在某些情况下，较低剂量下能获得足够的治疗效果，而另一些情况下则需要较大的剂量。系统给药是指经口、鼻、皮肤和非肠道（即肌内、静脉内和皮下）给药。据发现，经口服用化合物时，与非肠道给药相比，要产生同样的效果一般需要较多的活性成分。根据良好的临床实践，本发明化合物的优选给药浓度为，使之产生有效的抗焦虑作用而不引起任何有害的或不适当的副作用。

本发明化合物既可以以单一治疗剂的形式也可以以与其它治疗剂呈混合物形式给药来治疗焦虑症。治疗上，这些化合物通常以由抗焦虑有效量的式Ⅰ化合物或其药学适用盐和药学上适用的载体组成的药物组合物形式给药。优选每个剂量单位含1～500mg活性成分的药物组合物，而且传统上将其制成片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水或油分散液、糖浆、驰剂和水溶液。

在上面提到的剂量下，本发明化合物还可以用来预防性治疗偏头痛（即预防偏头痛）。所用药物组合物的形式取决于所需的给药途径;例如，口服剂可以是片剂或胶囊，而且可以含有传统的赋形剂，例如粘合剂（如淀粉）和湿润剂（如十二烷基磺酸钠）。式Ⅰ化合物与传统的药物赋形剂的溶液或悬浮液用作非肠道用组合物，例如静脉注射用水溶液或肌内注射用油悬浮液。

式Ⅰ化合物可以经由下述的方法制备：

反应式a

（实施例1和2）

反应式a表明通过环己-1，4-二酮单缩乙二醇与4-芳基甲基吡啶或1-芳基甲基哌嗪在还原性烷基化条件（如异丙醇钛/NaBH₄、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等等）下的缩合反应制备中间化合物Ⅱa。所得到的酮缩醇在丙酮/盐酸、THF/HCl、丙酮/H_aSO₄、THF/H_aSO₄、二噁烷/HCl等酸性条件下裂解。也可以采用本领域中普通技术人员公知的其它方法。

反应式b

（实施例3，4和7-10）

中间化合物Ⅱb按反应式b所示制备。环己-1，4-二酮单缩乙二醇与有机金属试剂（如格氏试剂和芳基锂试剂等）反应生成4-芳基-4-羟基环己酮缩醇Ⅲb。这些反应通常在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙二醇二甲醚等溶剂中于-80～30℃温度下进行。所说的缩酮被酸催化剂裂解形成所说的4-芳基-4-羟基环己酮Ⅱb。适于此水解反应用酸包括（但不限于）盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和苯甲酸等。

反应式c

（实施例5和6）

反应式c说明Z-1-芳基-4-哌嗪基环己醇的制备。将按反应式b所述方法制备的4-芳基-4-羟基环己酮Ⅱb与单保护的哌嗪（如苄氧羰基哌嗪）在通常条件下还原偶合，生成被保护的Z-1-芳基-4-哌嗪基环己醇（Ⅱc）。适于哌嗪用的其它保护基团包括（但不限于）甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、乙酰基、甲酰基、丙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基和适当取代的苄基等。此1-芳基-4-哌嗪基环己醇通常以非对映体混合物形式得到，可以用本领域中普通技术人员公知的方法容易地加以分离。这些方法包括（但不限于）重结晶法、用普通的吸附剂（如硅胶铝等）进行色谱分离。被保护的Z-1-芳基-4-哌嗪基环己醇用本领域技术人员公知的通常方法脱去保护，这些方法包括（但不限于）催化还原、溶解金属还原、化学还原、碱性水解、酸性水解、酸性水解、酸裂解和化学除去等。

反应式d

（实施例11-13）

反应式d说明取代的芳基甲基哌啶的制备。

吡啶-4-醛或4-氰基吡啶与适当的有机金属试剂（如格氏试剂或芳基锂试剂等）反应生成反应式d所示的醇或酮中间体，这些有机金属反应通常按反应式b所述方式进行。在本领域普通技术人员通常公知的条件下使所说的醇或酮中间体还原成取代的芳基甲基吡啶。这种催化还原条件包括披钯-炭等催化剂和氢气、甲酸铵或肼等氢源。通常在酸性条件下使用氧化铂等催化剂进一步还原所说的吡啶生成所需的取代的芳基甲基哌啶。

反应式e

（实施例14）

反应式e说明取代的芳基甲基哌嗪的制备。

在上面反应式c所述的通常条件下，使适当取代的芳醛与哌嗪或单保护的哌嗪（如苄氧羰基哌嗪）还原偶合，生成取代的芳基甲基哌嗪。在反应式c中说明了适于哌嗪用的其它保护基团。被保护的芳甲基哌嗪用反应式c下说明的通常方法脱去保护;或者可以利用适当取代的芳甲基卤化物在标准条件（反应式h下将作更详细说明）下使哌嗪烷基化。

反应式f

（实施例15-18和20）

反应式f说明通过向4-（4-芳甲基-1-哌啶基）环己酮或4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己酮中加入格氏试剂或芳基锂等有机金属试剂来制备所需的1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌啶基）环己醇或1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己醇（Ⅰa）。此反应在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等惰性溶剂中-100～25℃温度下进行。所需的化合物通常以非对映体混合物的形式获得，可以按上面反应式c所述的方法加以分离。

反应式g

（实施例19）

反应式g说明1-（4-芳基-4-烷氧基-1-环己基）-4-（芳甲基）哌啶和1-（4-芳基-4-烷氧基-1-环己基）-4-（芳甲基哌嗪）的制备。在四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧乙烷或乙二醇二甲醚等适当溶剂中，使1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌啶基）环己醇或1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己醇（Ⅰa）与烷基化剂和适当碱反应生成所需的产物（Ⅱb）。适于此反应用的碱包括（但不限于）氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、丁基锂、甲基锂和苯基锂等。烷基化剂包括（但不限于）碘甲烷、碘乙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘丙烷、溴丙烷、三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯、三氟乙酸甲酯和三氟乙酸乙酯等。本领域技术人员公知的其它方法也可以使用。

反应式h

（实施例21～27）

反应式h说明由1-芳基-4-哌嗪基环己醇（Ⅱd）制备1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己醇（Ⅰa）（Y＝N）。在本领域技术人员公知的标准条件下，例如使用芳甲基卤化物、对甲苯磺酸芳甲酯或甲磺酸芳甲酯等，在例如碳酸钾等碱存在下，在乙腈、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、丙酮、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜之类惰性溶剂之中，可以使所说的1-芳基-4-哌嗪环己醇烷基化。作为碱，也可以使用碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺和吡啶等等。此外，1-芳基-4-哌嗪基环己醇（Ⅱa）也可在氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钠-异丙醇钛和类似的还原剂作用下，用芳醛将其还原烷化，生成1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己醇（Ⅰa）。可以使用芳酮代替芳醛制备1-芳基-4-〔4-（1-芳基）哌嗪基〕环己醇。

或者由1-芳基-4-哌嗪基环己醇Ⅱa出发，通过制备芳基甲酰胺，然后还原的方法，也可以得到1-芳基-4-（4-芳甲基-1-哌嗪基）环己醇（Ⅰa）。制备所说酰胺的适当条件包括使芳酰卤与1-芳基-4-哌嗪基环己醇在适当碱存在下反应，所说的碱例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠等等。适于此反应用溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等等。此反应通常在30～120℃温度下进行。所说的芳基甲酰胺也可以制备如下：先使芳基羧酸与羰基二咪唑等偶合剂反应，然后再与1-芳基-4-哌嗪基环己醇（Ⅱd）反应。此外，在25～150℃温度下，在例如乙腈、丙酮、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等等适当的溶剂中，通过使1-芳基-4-哌嗪基环己醇与芳基羧酸酯反应也可以获得所说的芳基甲酰胺。这种中间体芳基甲酰胺可以在适当溶剂（如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯或二甘醇二甲醚、等等）中用试剂（如氢化锂铝、氢化二异丁铝、乙硼烷、双（2-甲氧乙氧基）铝氢化钠等等）还原。此还原反应可以在0～120℃温度下进行。本领域技术人员公知的制备和还原酰胺用的其它方法也可以使用。

实施例

构成本发明的化合物，其制备方法及其生物学作用，在阅读下列实施例之后将会得到进一步理解;这些实施例仅仅是说明性的，不应当视为对本发明的限制。在下列实施例中，温度用摄氏温度表示，而且熔点未作校正。除非另外说明，其中给出的百分数均是以总组成重量为基础的重量%表示的。

下列实施例将详细说明式Ⅰ化合物以及每种方法中式Ⅱ合成中间体的制备方法。本领域中技术人员显然知道，改变原料和方法之后可以用来制备本文公开的其它化合物。

A.式Ⅱ中间化合物的制备

上面利用的合成中间化合物制备用的一些代表性操作手续说明如下。绝大部分原料和一些中间体或者能从市场上买到或者可以从化学文献中容易找到其合成操作方法，所说的原料和中间体是有机合成化学领域技术人员充分利用的。

实施例1

4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己酮（Ⅱa，Y＝CH）

在4-苄基哌啶（8.76克，50mmole）和1，4-环己烷二酮单缩乙二醇（7.81克，50mmole）的混合物中加入异丙醇钛（Ⅳ）（16.5ml），缓缓加热。搅拌18小时后，用乙醇（100ml）稀释黄色油状物，加入NaBH₄（2克）。混合物搅拌4小时后加入水（10ml）沉淀TiO₂。混合物过滤后，滤液在真空中浓缩得到15.87克（100%）缩酮中间体粗品（褐黄色固体）;在THF（75ml）和50%H₂SO₄（75ml）的混合物中搅拌此中间体20小时。冰浴冷却下用NaOH（50%）和Na₂CO₃中和该酸。用乙醚萃取酮产物后真空浓缩之。此黄色油状物经Kugelrohr蒸馏得到一种无色油状物，放置后固化，得到8.30克（61.3%）无色晶状酮。

实施例2

4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己酮（Ⅱa，Y＝N）

在1-苄基哌嗪（35.2克，200mmole）和1，4-环己烷二酮单缩乙二醇（31.2克，200mmole）的混合物中加入异丙醇钛（Ⅳ）（74ml），一直搅拌到红外光谱中观察不到酮吸收为止。黄色油状物用乙醇（200ml）稀释后加入NaBH₄（7.6克，200mmole）。将此混合物搅拌16小时后加入水（37ml）沉淀TiO₂。混合物过滤，滤液在真空中浓缩。将残渣溶解在乙醚中用1N>2CO₃将酸洗液碱化，碱性混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用K₂CO₃干燥后真空浓缩得到56.5克缩酮产物，将其在THF（300ml）和50%H₂SO₄（300ml）的混合物中搅拌2小时。溶液用水（500ml）稀释后小心用K₂CO₃碱化。碱性混合物经乙醚萃取后，用硫酸钠干燥萃取液。萃取液真空浓缩后用异丙醚重结晶之，得到产物（41克，71%，mp.83-85℃）。

实施例3

8-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸-8-醇（Ⅲb）

将1，4-环己二酮单缩乙二醇（31.2克，0.2mole）在100ml无水THF中的溶液加到用金属镁（7.2克，0.3mole）和5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯（60.3克，0.3mole）制备的格氏试剂的-60℃溶液中。将混合物温热至25℃后用饱和NH₄Cl终止反应，接着用乙醚萃取;萃取液用Na₂SO₄干燥后真空除去溶剂。残渣用异丙醚重结晶得到所说产物（47.5克，85%，m.p.103-104℃）。

实施例4

4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-羟基环己酮（Ⅱb）

将8-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸-8-醇（Ⅲb;5克，18mmole）在75ml丙酮、1ml12N  HCl和50ml水中的溶液搅拌2小时，用另外50ml水稀释后收集固体得到所说产物（4.0克，95%，m.p.166-168℃）。

实施例5

Z-4-〔4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-羟基-环己基〕-1-哌嗪甲酸苯甲酯（Ⅱc）

将1-哌嗪甲酸苯甲酯（5.65克，25.7mmole）、异丙醇钛（Ⅳ）（17ml，50mmole）和4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-羟基环己酮（6.0克，25.7mmole）组成的混合物搅拌18小时，然后使之溶解在50ml乙醇中加入硼氢化钠（1.0克，25.7mmole）。搅拌16小时后用15%氢氧化钠溶液（6ml）熄灭反应。将混合物过滤后滤液减压浓缩。残渣用1N HCl酸化形成固体，收集固体后悬浮在水中。混合物用氢氧化钠碱化后用二氯甲烷萃取。萃取液用Na₂SO₄干燥后真空浓缩之。残渣用异丙醚重结晶后形成所说产物（2.4克，22%，m.p.122-124℃）。

元素分析：C₂₅H₃₀N₂O₅·0.5H₂O：

理论值：C，67.10%;H，6.99%;N，6.26%

测得值：C，67.18%;H，6.8%;N，6.26%。

实施例6

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）-环己醇（Ⅱd）

将Z-4-〔4-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-4-羟基环己基〕-1-哌嗪甲酸苯甲酯（0.44克，1mmole）和10%钯-炭（0.1克）组成的混合物氢化1小时，滤除催化剂后减压浓缩滤液，残余物经乙酸异丙酯重结晶后得到所说产物（0.30克，93.5%，m.p.198-199℃）。

元素分析：C₁₇H₂₄N₂O₂：

理论值：C  65.16%，H  8.05%，N  8.94%;

测得值：C  65.27%，H  7.69%，N  8.83%。

实施例7

8-（4-氟苯基）-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇

按照与实施例3相似的方式，由1，4-环己二酮单缩乙二醇（6.24克，40mmole）和4-氟苯基溴化镁（60mmole）制备此化合物;粗产物经己烷重结晶得到所说产物（8.9克，88%）。

实施例8

8-〔4-（三氟甲基）苯基〕-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇

按照与实施例3相似的方式，由1，4-环己二酮单缩乙二醇（10.9克，70mmole）和用4-溴三氟甲苯（25.0克，110mmole）和镁（2.7克，110mmole）制备的格氏试剂制备了此化合物;粗产物经石油醚重结晶后得到所说产物（20克，94.8%）。

元素分析：C₁₅H₁₇F₄O₃：

理论值：C  59.60%，H  5.67%;

测得值：C  59.77%，H  5.62%。

实施例9

4-（4-氟苯基）-4-羟基环己酮

按照与实施例4相似的方式，由8-（4-氟苯基）-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇（2.5克，10mmole）制备了此化合物，粗产物经异丙醚重结晶后得到所说产物（2.0克，95%，m.p.118-119℃）。

元素分析：C₁₂H₁₃FO₂：

理论值：C  69.22%，H  6.30%;

测得值：C  69.32%，H  6.34%。

实施例10

4-〔4-（三氟甲基）苯基〕-4-羟基环己酮

按照与实施例4相似的方式，用8-〔4-（三氟甲基）苯基〕-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇（10克，33mmole）制备了此化合物，粗产物经异丙醚重结晶后得到所说的产物（7.5克，90.4%）。

元素分析：C₁₃H₁₃F₃O₂：

理论值：C  60.47%，H  5.71%;

测得值：C  60.63%，H  4.99%。

实施例11

4-（3-甲氧苄基）哌啶

步骤1

将4-氰基吡啶的THF溶液加到于-78℃下用3-溴茴香醚（37.4克，200mmole）和镁（4.8克，200mmole）在THF（400ml）中制备的格氏试剂中，将此溶液温热至25℃用氯化铵溶液熄灭反应。分出有机层用水和3N盐酸洗涤，将酸洗液搅拌0.5小时后用50%NaOH中和。用乙醚萃取此碱性混合物，萃取液干燥后真空浓缩之。粗产物用己烷结晶产出4-（3-甲氧苯甲酰基）吡啶（27克，63.3%）。

步骤2

将甲酸铵（25克）加入4-（3-甲氧苯甲酰基）吡啶（27克，127mmole）和10%钯-炭（7克）在乙酸（250ml）中的混合物内。混合物加热回流0.5小时，冷却后用等体积二氯甲烷稀释。除去催化剂后，溶液真空浓缩之。将残余物溶解在水中用氢氧化钠碱化。混合物用乙醚萃取，萃取液干燥后真空浓缩产出4-（3-甲氧苄基）吡啶（25克，98.8%）粗品，不必纯化直接用于下一步骤中。

步骤3

将4-（3-甲氧苄基）吡啶（25克，126mmole）和钯-炭（2.4克）在乙酸（250ml）中的混合物氢化2小时。除去催化剂，真空浓缩溶液。将残余物溶于水中用氢氧化钠碱化。碱性混合物用乙醚萃取，萃取液干燥后真空浓缩之。真空蒸馏残余物得出4-（3-甲氧苄基）哌啶油状物（22.6克，87.6%）。在乙醚中制备了其盐酸盐样品（m.p.146-147℃）。

元素分析：C₁₃H₁₉NO·HCl

理论值：C  64.59%，H  8.34%，N  5.80%;

测得值：C  64.38%，H  8.34%，N  5.66%。

实施例12

4-（2，5-二氟苄基）哌啶

步骤1

将丁基锂（70ml，2.22M溶液，155mmole）加入处于-70℃下的五甲基二亚乙基三胺（23.3ml，155mmole）在THF（250ml）中的溶液内，搅拌5分钟后于-70℃下加入1，4-二氟苯（17.7克，155mmole）的THF溶液。搅拌溶液2小时，其间将其冷却到-75℃，在-75℃下加入4-氰基吡啶（15.6克，150mmole）的THF溶液。将混合物缓缓温热到25℃后用氯化铵溶液熄灭反应。混合物用乙醚稀释后分出有机层用水和3N  HCl洗涤。酸洗液搅拌2小时后用NaOH碱化。碱性混合物用乙醚萃取，真空浓缩醚溶液。粗产物用硅胶色谱柱纯化，用乙酸乙酯-己烷（20∶1）洗脱，得出4-（2，5-二氟苯甲酰基）吡啶（16.9克，51.5%）。

步骤2

将4-（2，5-二氟苯甲酰基）吡啶（7.3克，33.3mmole）和10%钯-炭在三氟乙酸（50ml）中的混合物氢化24小时。除去催化剂后减压浓缩溶液。残余物溶于水中用氢氧化钠碱化。碱性混合物用乙醚萃取后减压浓缩萃取液。粗产物4-（2，5-二氟苄基）吡啶不必纯化直接用于下一步骤中。

步骤3

将氧化铂（0.5克）和上步得到的4-（2，5-二氟苄基）吡啶在乙酸（100ml）中的混合物氢化3小时。除去催化剂后减压浓缩滤液。将残余物溶于水中用氢氧化钠碱化。碱性混合物经乙醚萃取后，减压浓缩萃取液。减压蒸馏此粗产物（油）得到产物（5.1克，72.9%，b.p.110℃）。在乙醚中制备了盐酸盐样品（m.p.146-147℃）。

元素分析：C₁₂H₁₅F₂N·HCl

理论值：C  58.19%，H  6.52%，N  5.66%;

测得值：C  58.14%，H  6.56%，N  5.59%。

实施例13

4-（2-氟-5-甲氧苄基）哌啶

步骤1

在-70℃下将丁基锂（47.5ml2.22M溶液，105.6mmole）缓缓加到五甲基二亚乙三胺（15ml）和4-氟茴香醚（12.61克，0.1mole）的THF（150ml）溶液中，-75℃下将溶液搅拌2小时，并且在-75℃下加入吡啶-4-醛（9.55ml，0.1mole）在THF中的溶液。混合物缓缓温热到25℃后用氯化铵溶液熄灭反应。混合物用乙酸乙酯稀释，分出有机层，用水和3N  HCl洗涤;然后用NaOH碱化酸洗液，乙醚萃取，减压浓缩醚液。粗产物用80%乙醇重结晶后得到（2-氟-5-甲氧苯基）-4-吡啶基甲醇白色粉末（12.22克+第二次收获的3.12克，总产率65.8%）。

步骤2

按和实施例12中步骤2相似的方式氢化由（2-氟-5-甲氧苯基）-4-吡啶基甲醇和10%钯-炭在三氟乙酸中形成的混合物，除去催化剂后溶液减压浓缩，将残余物溶于水中用氢氧化钠碱化。碱性混合物用乙醚萃取，减压浓缩乙醚萃取液。粗产物4-（2-氟-5-甲氧苄基）吡啶不经纯化直接用于下步之中。

步骤3

将4-（2-氟-5-甲氧苄基）吡啶（7.7克，35.5mmole）和氧化铂（0.7克）在乙酸（75ml）中的混合物氢化3小时，除去催化剂后减压除去乙酸。残余物溶于水中用氢氧化钠碱化。碱性混合物用乙醚萃取，萃取液干燥后减压浓缩之。减压蒸馏残余物得到所说产物（6克，75.9%）。

实施例14

4-（2-氟-5-甲氧苄基）哌嗪

将2-甲酰基-4-甲氧基氟代苯〔5.0克，33mmole，J.Organic  Chem..53（14），3145页（1988）〕，哌嗪（25.88克，3mole），和硼氢化钠（3.08克，50mmole）在乙醇（400ml）中的溶液回流18小时，减压除去乙醇后将残余物溶于水中。用二氯甲烷自该水混合物中萃取粗产物，减压浓缩二氯甲烷萃取液后残余物溶于1N  HCl中。酸溶液经二氯甲烷萃取后用氢氧化钠碱化;用二氯甲烷自此碱性水溶液中萃取产物，减压浓缩二氯甲烷萃取液得到淡黄色油状产物（3.63克，50%）。

B.式Ⅰ化合物的制备

实施例15

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己醇

在由金属镁（0.50克，20.5mmole）和5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯（2.84克，14.1mmole）在无水THF（25ml）中制备的格氏试剂中加入4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己酮（2.5克，9.23mmole）在无水THF（20ml）中的溶液内。反应混合物搅拌1小时后用饱和氯化铵熄灭反应，接着用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液后减压浓缩之。粗产物用20%乙酸乙酯-环己烷重结晶两次后，减压干燥得到白色蓬松的晶体（1.25克，34.5%，m.p.187-190.5℃）。

元素分析：C₂₅H₃₁NO₃

理论值：C  76.30%，H  7.94%，N  3.56%;

测得值：C  76.30%，H  8.11%，N  3.76%。

实施例16

Z-1-（4-甲氧苯基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己醇

按与上面操作相似的方法，通过4-甲氧苯基溴化镁（10mmole）和4-〔4-（苯甲基）-1-哌啶基〕环己酮（5.9mmole）间的格氏反应制备此化合物。粗产物用10%乙酸乙酯-环己烷重结晶两次得到白色片状晶体（0.50克，22%，m.p.177-179℃）。

元素分析：C₂₅H₃₃NO₂

理论值：C  79.11%，H  8.77%，N  3.69%;

测得值：C  79.41%，H  8.82%，N  3.64%。

实施例17

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇的制备

按与上面相似的操作，通过1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基溴化镁与4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己酮间的格氏反应制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶制成所说产物（产率22%），熔点167-168℃。

元素分析：C₂₄H₃₀N₂O₃

理论值：C  73.07%，H  7.67%，N  7.11%;

测得值：C  73.05%，H  7.67%，N  7.09%。

实施例18

Z-1-（4-甲氧苯基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇

按照与上操作相似的方式，通过4-甲氧苯基溴化镁与4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己酮间的格氏反应制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶，在50%产率下得到所说产品（m.p.179-180℃）。

元素分析：C₂₄H₃₂N₂O₂

理论值：C  75.76%，H  8.48%，N  7.37%;

测得值：C  75.79%，H  8.65%，N  7.35%。

实施例19

Z-1-〔4-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-甲氧基环己基〕-4-（苯甲基）哌嗪

将氢化钠（0.1克，2.5mmole）加到Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇（1.0克，2.5mmole）的无水THF（10ml）溶液中，搅拌1小时后将混合物冷却到5℃，加入碘代甲烷（0.36克，2.5mmole）后搅拌18小时。混合物用水（25ml）稀释后用CH₂Cl₂萃取。萃取液经Na₂SO₄干燥后减压浓缩。用异丙醇研制除去不溶性季铵盐副产物。减压蒸除异丙醇，用乙醚研制除去原料物质，乙醚滤液用硅胶色谱法提纯，用甲醇-CH₂Cl₂（1∶50）洗脱得到固体产物（50mg，5%，m.p.108-109℃）。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₃·O.5H₂O

理论值：C  71.91%，H  7.97%，N  6.71%;

测得值：C  71.71%，H  7.50%，N  6.62%。

实施例20

Z-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇和E-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例15相似的方式，通过1，4-苯并二噁烷-6-基溴化镁和4-〔4-（苯甲基）-1-哌嗪基〕环己酮间的格氏反应制备了此二化合物。粗产物用乙醚结晶后得到Z-异构体（产率24%，m.p.178-179℃）。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₃·0.05H₂O

理论值：C  73.34%，H  7.91%，N  6.85%;

测得值：C  73.04%，H  7.91%，N  7.25%。

利用硅胶快速色谱法（甲醇-二氯甲烷，1∶50，洗脱）从上化合物的母液中离析出E-异构体，产率3.4%，m.p.126-128℃。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₃·0.05H₂O

理论值：C  73.34%，H  7.91%，N  6.85%;

测得值：C  72.90%，H  7.91%，N  7.25%。

实施例21

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔4-（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

将由3-甲氧苄基氯（0.24克，1.5mmole）、Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇（0.45克，1.5mmole）和过量碳酸钾在乙腈（20ml）中形成的混合物加热回流72小时，除去不溶物，减压浓缩溶液，残余物用乙酸异丙酯结晶后得到产物（0.38克，60.3%，m.p.166-167℃）。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₄

理论值：C  70.73%，H  7.60%，N  6.60%;

测得值：C  70.58%，H  7.47%，N  6.51%。

实施例22

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3-氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，由Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和3-氟苄基氯制备了此化合物。粗品经乙酸异丙酯重结晶得到白色固体产物（74.1%，m.p.159-160℃）。

元素分析：C₂₄H₂₉FN₂O₃·0.2H₂O

理论值：C  69.28%，H  7.13%，N  6.74%;

测得值：C  68.97%，H  6.96%，N  6.58%。

实施例23

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-氟苄基氯制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶得到白色固体产物（72.5%，mp：160-161℃）。

元素分析：C₂₄H₂₉FN₂O₃

理论值：C  69.88%，H  7.09%，N  6.62%;

测得值：C  69.79%，H  7.08%，N  6.62%。

实施例24

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-甲基苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-甲基苄基氯制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶得到白色固体产物（82%，mp：168-170℃）。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₃·0.2H₂O

理论值：C 72.86%，H 7.93%，N 6.80%，H₂O>

测得值：C 73.02%，H 7.91%，N 6.67%，H₂O>

实施例25

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-硝基苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇的制备

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-硝基苄基氯制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶后得到白色固体产物（72.7%，mp：200-201℃）。

元素分析：C₂₄H₂₉N₃O₃

理论值：C  65.59%，H  6.66%，N  9.57%;

测得值：C  65.51%，H  6.69%，N  9.45%。

实施例26

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（2-噻吩基甲基）-1-哌嗪基〕环己醇

将Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇（0.6克，2mmole）、噻吩-2-甲醛（0.22克，2mmole）和氰基硼氢化钠（0.12克，2mmole）在乙醇（20ml）中的溶液加热回流36小时，加入水（5ml）后减压除去乙醇，残余物用CH₂Cl₂萃取，萃取液经Na₂SO₄干燥后减压浓缩。粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出米色固体产物（0.39克，48.8%，mp：161-163℃）。

元素分析：C₂₂H₂₈N₂O₃S

理论值：C  65.97%，H  7.05%，N  6.99%;

测得值：C  65.94%，H  7.05%，N  6.97%。

实施例27

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例26相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-氯苯甲醛制备了此化合物。粗产物经乙酸异丙酯重结晶后产出白色固体产物（62.5%，m.p.174-175℃）

元素分析：C₂₄H₂₉ClN₂O₃

理论值：C  67.21%，H  6.82%，N  6.54%;

测得值：C  66.89%，H  6.86%，N  6.51%。

实施例28

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，5-二氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2，5-二氯苄基氯制备了此化合物。粗产物用异丙醚重结晶得出白色固体产物（65.2%，mp：158-159℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈Cl₂N₂O₃

理论值：C  62.20%，H  6.09%，N  6.05%;

测得值：C  62.26%，H  6.11%，N  5.96%。

实施例29

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2，5-二氟苄基溴制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体产物（46.0%，m.p.154-156℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈F₂N₂O₃·0.2H₂O

理论值：C  66.40%，H  6.60%，N  6.45%;

测得值：C  66.39%，H  6.50%，N  6.46%。

实施例30

Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-〔4-（2，3-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照和实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2，3-二氟苄基溴制备了此化合物。粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体产物（88.5%，mp：159-160℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈F₂N₂O₃·0.1H₂O

理论值：C  66.68%，H  6.58%，N  6.48%;

测得值：C  66.46%，H  6.51%，N  6.28%。

实施例31

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和3，5-二氟苄基溴制备了此化合物。粗产品用乙酸异丙酯重结晶得到白色固体（38.6%，mp：160-161℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈F₂N₂O₃·0.1H₂O

理论值：C  66.68%，H  6.58%，N  6.48%;

测得值：C  66.46%，H  6.51%，N  6.23%。

实施例32

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-（2-碘代苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-碘代苄基溴制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（67.3%，mp：168-171℃）。

元素分析：C₂₄H₂₉IN₂O₃

理论值：C  55.40%，H  5.62%，N  5.38%;

测得值：C  55.76%，H  5.55%，N  5.37%。

实施例33

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（1，3-苯并二氧环戊烯-4-基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2，3-亚乙二氧苄基氯制备了此化合物，粗产品用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（83.3%，mp：163-164℃）。

元素分析：C₂₅H₃₀N₂O₅

理论值：C  68.47%，H  6.90%，N  6.39%;

测得值：C  68.20%，H  6.85%，N  6.29%。

实施例34

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（4-氟苯基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和3-甲氧苄基氯制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（62.5%，mp：162-163℃）。

元素分析：C₂₄H₃₁FN₂O₂·0.2H₂O

理论值：C  71.68%，H  7.87%，N  6.97%;

测得值：C  71.57%，H  7.82%，N  6.91%。

实施例35

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（4-氟苯基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-氯苄基氯制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（80.2%，mp：164-165℃）。

元素分析：C₂₃H₂₈ClFN₂O

理论值：C  68.56%，H  7.00%，N  6.95%;

测得值：C  68.28%，H  6.92%，N  6.86%。

实施例36

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-（4-氟苯基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2，5-二氟苄基溴制备了此化合物，用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（84.3%，mp：149-151℃）。

元素分析：C₂₃H₂₇F₃N₂O·0.5H₂O

理论值：C  66.81%，H  6.83%，N  6.87%;

测得值：C  66.46%，H  6.50%，N  6.64%。

实施例37

Z-1-〔（4-三氟甲基）苯基〕-4-〔4-〔（2-氯苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例21相似的方式，用Z-1-〔（4-三氟甲基）苯基〕-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-氯苄基氯制备了此化合物，粗产物用异丙醚重结晶得出米色固体（45.2%，mp：161-162℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈ClF₃N₂O

理论值：C  63.64%，H  6.23%，N  6.19%;

测得值：C  63.26%，H  6.27%，N  6.20%。

实施例38

Z-1-〔（4-三氟甲基）苯基〕-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-〔4-（三氟甲基）苯基〕-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和（3-甲氧苄基）哌嗪制备了此化合物，粗产物用异丙醚重结晶得出米色固体（46.4%，mp：131-132℃）。

元素分析：C₂₅H₃₁F₃N₂O₃·0.45H₂O

理论值：C  65.75%，H  7.04%，N  6.13%;

测得值：C  65.45%，H  6.58%，N  6.66%。

实施例39

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-氟-5-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和（2-氟-5-甲氧苄基）哌嗪制备了此化合物。粗产物用异丙醚重结晶得出白色固体（16.4%，mp：136-137℃）。

元素分析：C₂₅H₃₁FN₂O₄

理论值：C  67.85%，H  7.06%，N  6.23%;

测得值：C  67.41%，H  6.91%，N  6.36%。

实施例40

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2-氟-5-甲氧苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-（4-氟苯基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和（2-氟-5-甲氧苄基）哌嗪制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（21.1%，mp：159-161℃）。

元素分析：C₂₄H₃₀F₂N₂O₂

理论值：C  69.21%，H  7.26%，N  6.73%;

测得值：C  69.52%，H  7.41%，N  6.81%。

实施例41

Z-1-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（3-甲氧苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（5.0%，mp：183-185℃）。

元素分析：C₂₇H₃₅NO₄·0.5H₂O

理论值：C  72.61%，H  8.13%，N  3.14%;

测得值：C  72.33%，H  7.94%，N  3.02%。

实施例42

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（3-甲氧苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（4.9%，mp：164-165℃）。

元素分析：C₂₆H₃₃NO₄

理论值：C  73.73%，H  7.85%，N  3.31%;

测得值：C  73.45%，H  7.88%，N  3.20%。

实施例43

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇

按照与实施例5相似的方式，用4-（1，3-苯异二氧环戊烯-5-基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（2，5-二氟苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用异丙醚重结晶得出白色固体（38.5%，mp：167-168℃）。

元素分析：C₂₅H₂₉F₂NO₃

理论值：C  69.91%，H  6.81%，N  3.26%;

测得值：C  69.82%，H  6.71%，N  3.24%。

实施例44

Z-1-〔4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕哌啶

按照与实施例5相似的方式，用4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-甲氧基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（3-甲氧苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用己烷重结晶得出白色固体（78%，mp：89-90℃）。

元素分析：C₂₇H₃₅NO₄

理论值：C  74.11%，H  8.06%，N  3.20%;

测得值：C  73.89%，H  8.00%，N  3.15%。

实施例45

Z-1-〔4-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔3-（甲氧苯基）甲基〕哌啶富马酸盐

按与实施例5相似的方式，用4-（1，4-苯并二噁烷-6-基）-4-甲氧环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（3-甲氧苄基）哌啶制备了此化合物。在乙酸乙酯-甲醇中将粗产品转化成富马酸盐，得到白色固体产物（16.7%，mp：165-170℃）。

元素分析：C₂₈H₃₇NO₄·C₄H₄O₄

理论值：C  67.70%，H  7.28%，N  2.47%;

测得值：C  67.29%，H  7.10%，N  2.46%。

实施例46

Z-1-〔4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕哌啶富马酸盐

按和实施例5相似的方式，用4-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-甲氧基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（2，5-二氟苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物在丙酮中转化为富马酸盐得出白色固体产物（38.5%，mp：189-190℃）。

元素分析：C₂₆H₃₁F₂NO₃·C₄H₄O₄·0.1H₂O

理论值：C  64.1%，H  6.32%，N  2.50%;

测得值：C  63.93%，H  6.27%，N  2.53%。

实施例47

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-（苯基甲基）-1-哌啶基〕环己醇

按和实施例5相似的方式，用4-（4-氟苯基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-苄基吡啶制备了此化合物;粗产物用乙酸异丙酯重结晶得到白色固体（44.4%，mp：160-161℃）。

元素分析：C₂₄H₃₀FNO·0.2H₂O

理论值：C  77.67%，H  8.26%，N  3.78%;

测得值：C  77.74%，H  8.13%，N  3.78%。

实施例48

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（3-甲氧基苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇

按与实施例5相似的方式，用4-（4-氟苯基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（3-甲氧苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得到白色固体（12.5%，mp：169-170℃）。

元素分析：C₂₄H₃₂FNO₂·0.5H₂O

理论值：C  73.86%，H  8.18%，N  3.45%;

测得值：C  73.93%，H  7.93%，N  3.44%。

实施例49

Z-1-（4-氟苯基）-4-〔4-〔（2，5-二氟苯基）甲基〕-1-哌啶基〕环己醇

按和实施例5相似的方式，用4-（4-氟苯基）-4-羟基环己酮、异丙醇钛、硼氢化钠和4-（2，5-二氟苄基）哌啶制备了此化合物，粗产物用异丙醚重结晶得出白色固体（61.5%，mp：162-163℃）。

元素分析：C₂₄H₂₈F₃NO

理论值：C  71.44%，H  7.00%，N  3.47%;

测得值：C  71.23%，H  7.12%，N  3.42%。

实施例50

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-〔（2-溴苯基）甲基〕-1-哌嗪基〕环己醇

按与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和2-溴苄基溴制备了此化合物，粗产品用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（84.5%，mp：169-170℃）。

元素分析：C₂₄H₂₉BrN₂O₃

理论值：C  60.90%，H  6.18%，N  5.92%;

测得值：C  61.26%，H，6.25%，N  5.82%。

实施例51

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-（二苯甲基）-1-哌嗪基〕环己醇

按与实施例21相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇和氯代二苯基甲烷制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色结晶（87.8%，mp：210-211℃）。

元素分析：C₃₀H₃₄N₃O₃·0.3H₂O

理论值：C  75.70%，H  7.33%，N  5.89%;

测得值：C  75.48%，H  7.26%，N  5.96%。

实施例52

Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-〔4-（1-苯基乙基）-1-哌嗪基〕环己醇

按和实施例5相似的方式，用Z-1-（1，3-苯并二氧环戊烯-5-基）-4-（1-哌嗪基）环己醇、异丙醇钛、硼氢化钠和乙酰苯制备了此化合物，粗产物用乙酸异丙酯重结晶得出白色固体（90%，mp：177-178℃）。

元素分析：C₂₅H₃₂N₂O₃·0.3H₂O

理论值：C  72.86%，H  7.93%，N  6.80%;

测得值：C  72.74%，H  7.76%，N  6.76%;

实施例53

Z-1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（3-甲氧苯基）甲基〕哌嗪

步骤1

将氢化钠（1.27克，31.7mmole）加入8-（4-氟苯基）-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇（8.0克，10mmole）在THF（100ml）中的溶液内，搅拌16小时后加热回流4小时。将溶液冷却到25℃，加入碘代甲烷（6.75克，47.6mmole），混合物搅拌112小时后减压浓缩。将残渣悬浮在水中用二氯甲烷萃取此混合物。萃取液干燥后减压浓缩，得出8-（4-氟苯基）-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸-8-醇甲基醚（98.8%，mp：52-54℃）。

步骤2

将8-（4-氟苯基）-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸-8-醇甲醚在丙酮（200ml）中的溶液与对甲苯磺酸（0.1克）一起搅拌96小时，用饱和NaHCO₃溶液稀释后，真空浓缩，残渣悬浮在水中。混合物用乙醚萃取，醚萃取液干燥后减压浓缩。残余物用己烷结晶得出4-（4-氟苯基）-4-甲氧基环己酮（94%，mp：57-59℃）。

步骤3

按实施例5的方式混合由4-（4-氟苯基）-4-甲氧基环己酮（2.2克，10mmole）、1-哌嗪甲酸苯基甲酯（2.2克，10mmole）和异丙醇钛（Ⅳ）（3.7ml，11mmole）组成的混合物使之反应，用硼氢化钠（0.4克，10mmole）使之还原。粗产物经硅胶色谱纯化、甲醇-二氯甲烷（1∶50）洗脱得出〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-1-哌嗪甲酸苯基甲酯（35.7%，mp：68-69℃）。

步骤4

将〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-1-哌嗪甲酸苯基甲酯（1.25克，2.9mmole）和10%钯-炭（0.2克）在甲醇（50ml）中的混合物氢化2小时，除去催化剂后减压浓缩溶液，将其用己烷结晶后得出1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕哌嗪（73.8%）。

步骤5

按实施例13方式使1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕哌嗪（0.33克，1.1mmole）与3-甲氧苄基溴（0.18克，1.1mmole）的混合物反应，粗产物用己烷结晶得出所说的产物（37.8%，mp：92-93℃）。

元素分析：C₂₄H₃₃FN₂O₂

理论值：C  72.79%，H  8.07%，N  6.80%;

测得值：C  72.73%，H  8.15%，N  6.71%。

实施例54

Z-1-〔4-（4-氟苯基）-4-甲氧基-1-环己基〕-4-〔（2-氯苯基）甲基〕哌嗪

按实施例13所述，使1-（4-氟苯基）-1-甲氧基哌嗪（0.33克，1.1mmole）和2-氯苄基氯（0.18克，1.1mmole）的混合物反应。粗产物用己烷结晶得出所说产物（44.4%，mp：66-67℃）。

元素分析C₂₄H₃₀FN₂O

理论值：C  68.25%，H  7.31%，N  6.64%;

测得值：C  68.07%，H  7.18%，N  6.50%。

表1说明实施例15-52制备的化合物所具有的体外受体结合的亲和力。

表1：体外受体结合活性

5-HT_1AD₂

实施例  (nM)  (nM)

15  5.4  >1000

16  15.6  2,710

17  20  1,710

18  46.5  1,830

19  14  1,350

20-Z  9.9  15,200

20-E  5.3  -

21  2.15  1,040

22  13.4  -

23  10.1  1,540

24  4.2  2,550

25  12.8  7,080

26  19.1  -

27  1.85  -

28  0.6  -

29  2.6  -

30  17.3  -

31  21.1  -

32  1.2  -

33  34.9  -

34  10.6  -

35  5.9  -

36  34.7  -

37  25.8  -

38  35.6  -

39  0.75  -

40  3.45  -

41  2.2  -

42  4.4  -

43  4.9  -

44  8.2  -

45  3.4  -

46  16.2  -

47  59.8  -

48  31.9  -

49  57.6  -

50  1.2  -

51  28.6  -

52  18.1  -

表2说明实施例7～50制备的化合物在大鼠群居交互影响试验中的体内活性。

表2：体内活性

实施例  群居鼠交互影响活性剂量

15  0.01-1mpk

17  0.1-1.0mpk

18  0.1-1.0mpk

19  0.1mpk

20-Z  0.001-0.01mpk

36  0.01-10mpk

44  0.001-0.01mpk

49  0.1mpk

50  0.01-0.1mpk

本发明化合物是血清素激活的5-HT_1A受体的选择性拮抗药和部分激动剂。血清素激活的路径涉及到各种各样的精神病障碍（如焦虑和恐慌症），而且人们知道所说5-HT_1A受体的拮抗药在治疗焦虑症时是临床上有效的（参见：“焦虑症中的血清素试剂”，纽约科学院年鉴，第600卷，标题是：“血清素的神经药理学”545-557页，1990年10月15日）。此外，有证据证明5-HT_1A剂可以用于预防性治疗偏头痛（参见：J.Pascual和J.Berciano，“Buspirone在偏头痛预防中的开放试验，预备报告”，临床神经病理学，14∶3，1991年，245-250页）。因此，可以设想到本发明化合物将被用于治疗诸如焦虑、恐慌、强迫-强制性精神紊乱和压抑症等病症以及预防性治疗偏头痛。

按照S.J.Peroutka在《脑研究》344，167页（1985年）中记载的方法（而且仅仅作了很少的变化），测定了具有代表性的式Ⅰ化合物的5-HT_1A结合作用的体外IC₅₀试验值。IC₅₀试验值低于100nM时则认为具有5-HT_1A受体结合活性。IC₅₀值低于20nM的化合物包括那些优选的化合物。

所说的群居交互影响试验是一种体内焦虑的模型（参见：A.P.Guy和C.R.Gardner，“改进的大鼠群居交互影响模型的药理学特点”，神经生理学，13，194-200页，1985年）。本发明化合物在以0.1-1.0mg/kg剂量下皮下给药时，在这种体内焦虑模型中具有活性，因此进一步证明本发明化合物可以用于治疗焦虑症和恐慌症。

人们还知道，与多巴胺能的受体互相作用的药剂能够产生运动紊乱和其它锥体束外的副作用（参见：R.J.Baldessarini，“精神病学病症的药物和治疗”，收于Goodman和Gilman的专著：“治疗药理学基础”，第八版，428页之中，A.G.Goodman，T.W.Rall，A.S.Nies和P.Taylor编，Pergaman出版公司，Fairview  Park，N.Y.，1990年）。本发明的化合物在治疗焦虑症之类病症所用的剂量下，对于多巴胺能的受体是没有活性，因此产生锥体束外副反应的危险小。

采用Burt，Creese和Snyder在“分子药理学”（12，800页，1976年）和Creese，Burt和Snyder在“科学”（196，326页，1977年）以及Creese，Burt和Snyder在“科学”（192，481页，1976年）中所述的方法，测定了具有代表性的式Ⅰ化合物与D₂受体结合的体外IC₅₀试验值。试验的IC₅₀值大于1000nM被认为对D₂受体呈非活性，这表明锥体束外副作用的危险小。IC₅₀值大于1000nM的化合物包括优选的那些化合物。在不超出本发明范围的条件下可以作出各种各样的合理变化，例如本领域中技术人员想到的那些变化。