胶态酒石酸铋药物

摘要

本发明是关于一种治疗胃肠疾病的新的铋盐药物胶态酒石酸铋。曾用该药与现有各种铋盐制剂比较，进行了一系列动物试验和百例胃肠病人临床治疗观察，结果证明该药对胃及十二指肠溃疡和炎症均有明显疗效，对消化性溃疡有效率为93.3％。尤其对于目前难于治疗的顽疾溃疡性结肠炎有明显疗效，总有效率为86％，而现有铋盐类药物对这种疾病均无效。试验证明该药对人体无毒副作用。该药原料易得、产品价廉、生产设备和工艺简单、质量可控。

说明书

本发明属于治疗胃肠病的铋盐药物及其制造方法。

铋盐是治疗胃肠疾病的有效药物。最早应用于临床的铋盐制剂为次碳酸铋（临床药物手册，南京药学院等编，上海科技出版社，1979年）。此后又有许多铋盐制剂相继问世，如次硝酸铋（美国药典，1985年）、胃必治（德国中央大药厂产品）、乐得胃（荷兰乐得大药厂ROTER        B.V.许可中国北京制药厂生产产品）、胶态次枸椽酸铋（荷兰产品，缩写名CBS;中国商品名“得乐”，珠海制药厂）。后两种属于天然有机酸铋盐，与本发明胶态酒石酸铋相接近。目前在治疗胃肠病的铋盐药物中，胶态枸椽酸铋是较好者，已获得广泛应用。但是试验证明，胶态枸椽酸铋盐（得乐）对溃疡性结肠炎无治疗作用。

国外文献报道了许多有关铋盐的药效，毒理及临床研究。一般认为各种铋制剂能在胃肠粘膜上形成一种保护膜，成为隔绝胃酸、胃酶及食物对溃疡粘膜侵蚀的屏障，从而使溃疡得以自行修复、愈合。CBS在酸性条件下倾向与溃疡部位的氨基酸残基发生螯合作用而凝结，也能与胃蛋白酶发生螯合作用而使此酶失活，同时铋离子能促进胃肠粘膜上皮细胞分泌粘液，该粘液对胃肠粘膜具有保护作用。多种动物模型试验结果，都显示铋盐的抗胃肠溃疡活性。大鼠的应激性溃疡约需40天才能自然愈合，但给予铋盐后可明显缩短愈合期。例如分别给予32、16、8mg（kg·d）铋盐（以Bi₂O₃计），愈合时间分别缩短至20天、30天、35天。对大鼠溃疡病，以407mg/kg剂量给予CBS，20小时观察，溃疡发生率和死亡率均为0，而给以生理盐水的空白对照组溃疡发生率为100%，死亡率（穿孔所致）为75%。用阿司匹林，可的松等进行药物性溃疡试验结果也表明，铋盐制剂降低药物性溃疡的发病率，平均降低55%。

药动学研究结果表明铋盐在胃中形成不溶性沉淀，很难为消化道吸收，仅有痕量的铋被吸收。对用阿司匹林形成溃疡的犬，以20倍于人的治疗剂量的CBS治疗三周，血铋浓度低于0.5ppm，尿铋浓度为15.3ppm。以常规剂量给药，稳态血铋浓度在5～14mg/L之间。

毒性试验结果表明铋盐LD50（50%的致死亡剂量）无意义。即分别以高于人治疗剂量315倍和175倍的CBS给予大鼠小鼠，24小时后观察均无中毒现象。长期毒性试验表明，以相当于人治疗剂量35倍的次硝酸铋给予大鼠和小鼠，连续给药30天，结果未见到对食道、胃、肠、肝、肾、肾上腺、性腺及脑损害。

临床研究及应用情况表明，铋盐制剂对胃及及十二指肠溃疡有效，能缓解症状并促进溃疡愈合，且复发率低，副反应轻微。从双盲对照试验来看，多数铋制剂对胃及十二指肠溃疡有效，与安慰剂在统计学上存在显著性差异（P＜0.05）。愈合率与H₂-受体拮抗剂西米替丁比较，两者在统计学上无显著性差异（P＞0.05）。但对西米替丁产生耐受性的溃疡（即1g/d的常规剂量西米替丁无效的溃疡）用铋盐制剂治疗愈合率可达80%以上。用铋制剂治愈溃疡后的复发率低于H₂-受体拮抗剂，分别为13～39%和48～70%，两者在统计学上存在显著性差异（P＜0.05）。

对临床不良反应的研究表明，服用铋制剂的血铋浓度从未发现超过50mg/l的病历。血清检查结果，肝、肾功能均正常。所有服用铋制剂的患者粪便均为黑色，可能是铋离子与H₂S形成Bi₂S₃引起的，停药后即消失，因此粪便变黑为正常现象。

虽然上述已知铋制剂对消化性溃疡病和胃炎均有效，且毒性极低（实际无毒性）、无副作用，但对溃疡的保护和治疗作用仅局限于胃和十二指肠，而对溃疡性结肠炎则无作用。分析原因可能是由于这些药物到达结肠时失去胶体特性，在肠液碱性介质中不能对肠粘膜形成保护膜，因此对非特异性结肠溃疡无治疗作用。

本发明的目的在于：（1）目前非特异性溃疡性结肠炎是临床上顽固而难医的疾病。目前公认的对于治疗这种疾病的药物仅有柳氮磺胺吡啶（SASP）。由于该药毒副作用大，临床应用受到限制。本发明新药对溃疡性结肠炎的治疗作用与SASP相当，但无SASP的毒副作用。且该病病程长、易复发，低毒的药物在该病的治疗上具有特殊重要价值。（2）患有溃疡性结肠炎的病人，有相当一部分同时患有胃炎或消化性溃疡。目前多数治疗胃病的药物与治疗溃疡性结肠炎的药物SASP能产生拮抗作用。本发明集治疗胃病和结肠疾病于一身。该药是医治同时患有胃病和结肠疾病病人的有效的新方法。

本发明的目的旨在寻求治疗溃疡性结肠炎的有效、低毒和同时治疗胃病和结肠疾病的有效新药。已经通过改变铋盐的酸根而改变铋制剂的溶解度、胶体等特性，从而使其除能在酸性介质中对胃肠粘膜形成保护膜外，亦能在肠道碱性介质中对粘膜形成保护膜，以治疗溃疡性结肠炎等肠道疾病。为达到上述目的，曾经进行了大量探索性试验，先后制备了各种不同酸根的铋盐，用动物实验进行了筛选，发现酸式酒石酸铋既能在结肠粘膜上，同时也能在胃粘膜上形成保护膜，在给药16小时后处死动物，剥离结肠粘膜和胃粘膜，经硝化后显示铋盐鉴别反应。在此基础上将酸式酒石酸铋加果胶、海藻酸等适当辅料制成胶囊剂、冲剂、水剂等多种剂型，给患有结肠炎同时患有胃病的自愿受试者20多人服用，零散临床试验结果显示该药对溃疡性结肠炎及胃炎均有明显的治疗作用。而其它铋盐类药物仅对胃部疾病有一定的治疗作用，而对溃疡性结肠炎则无效。

本发明提供了一种同时治疗溃疡性结肠炎和胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎的新药胶态酒石酸铋，它的化学名为酸式酒石酸铋或酒石酸氢铋，（英文名：Colloidal        Bismuth        Tartrate，拉丁文名：Bismuthi        Tartras        Colloidalis）。本品经质谱、红外光谱及紫外光谱分析确定的化学结构如下：

它的分子式为C₈H₉O₁₂Bi，或BiH（C₄H₄O₆）₂。

分子量为506。

本品的性状与化学组成：它微溶于水，其水溶液显酸性，pH为3.5～5.5，标准品为4.16～4.58，化学名为酸式酒石酸铋或酒石酸氢铋，具有特殊的胶体特性。它不同于文献上的酒石酸铋（Bismuth Tartrate），后者分子式为Bi₂（C₄H₄O₆）₃·H₂O，为酒石酸与铋离子形成的正盐，为水不溶物;它也不同于酒石酸铋钾和酒石酸铋钠，后两种为碱式复盐，易溶于水，水溶液显弱碱性。

本发明胶态酒石酸铋的铋（Bi）元素含量为30.0～34.0%，平均31.75%。含量测定法是采用络量法，在pH＜1的酸度下用二甲酚橙作指示剂，用EDTA-2Na标准液直接滴定。

理化常数测定：本品为白色粉末，有吸湿性，微溶于水，放置后形成胶体溶液;不溶于乙酸、丙酮、异丙醇等有机溶剂。本品的热分解点为260～264℃，分解过程颜色逐渐加深变黑，到达分解点突然膨胀。本品比重平均值为0.97g/ml。本品无旋光性。

纯度：对原料及工艺过程可能引入的杂质作了检验，结果指出，铅盐含量均低于0.0010%、铁盐均＜0.005%、硫酸盐均＜0.040%、氯化物＜0.05%、硝酸盐均＜0.3%、砷盐＜0.0002%。

结构测定：对本品进行了快原子轰击质谱、红外光谱及紫外光谱测定。质谱是在美国VG公司生产的ZAB-MS型高分辨GC/MS/DS联用仪上测定;红外光谱是在美国Perkin-Elmer        983G红外光谱仪上测定;紫外光谱是在日本Shimadzu        Uv        260紫外光谱仪上测定。原始谱图附后。对图谱解析如下：

质谱：图谱的高质量区，有明确的〔M+2H〕⁺〔508〕峰;质量数483对应的碎片为〔M-HCO₂H+Na〕;445峰对应于〔M-CO₂H-H₂O+2H〕⁺;426峰对应于〔M-CO₂H·2H₂O+H〕⁺;416峰对应于〔M-2CO₂H〕⁺;407峰对应于〔M-CO₂H·3H₂O〕。分子离子和碎片离子加氢、加钠，是快原子轰击质谱的特征。脱羧、失水是羟基酸常见的裂解方式。给出的分子量和脱羧基，说明分子中仍有一游离羧基存在。

红外光谱（KBr压片）：红外光谱证实分子为羟基酸盐，具有羧基存在。主要谱峰如下表。

表1>

基团振动类型波数(cm)强度（％T）羧基羧基缔合羟基的伸缩振动羧基中缔合羰基的伸缩振动羧基阴离子羰基的对称伸缩振动羧基阴离子羰基对称伸缩振动3000～330017251590138413057.3620.915.704.086.13仲醇羟基羟基伸缩振动仲醇C-O伸缩振动35901134与羧基重叠10.84次甲基C-H伸缩振动297439.84

紫外光谱（0.1M盐酸、0.1M        NaOH及0.1M甲醇溶液）：

在220nm左右均有明确的吸收峰，它对应于羧酸盐的n→n^※跃迁。

综合分析：上述数据明确指出分子中所含的羟基、羧基、羧酸盐基;分子量为506，对应的化学结构如上所述。

胶态酒石酸铋的生产工艺流程如下：

溶酸→碱化→溶盐→成盐→调pH值→酒沉→精制→过滤→烘干→粉碎。

图1：本发明技术路线和制造方法工艺流程图。

现结合附图进一步叙述本发明的技术路线和制造方法工艺，参见图1。

原料：内消旋酒石酸（化学纯），硝酸铋（化学纯），KOH（化学纯），乙醇（食用级）。KOH可以是NaOH、NH        OH、Ca（OH）、Na        CO等;乙醇可以是80%以上的乙醇和无水乙醇，亦可是异丙醇、丙酮。

反应条件：

a.酒石酸溶解温度50～100℃，搅拌0.5～1.0小时使溶解，加入KOH使成碱性;

b.硝酸铋溶解温度20℃（室温），搅拌1～2小时，加入KOH中和过多的硝酸;

c.将碱性酒石酸溶液在搅拌下加入到硝酸铋溶液中，在30～50℃搅拌反应0.5～1.5小时;

d.将0.5～1.2倍量的乙醇在搅拌下加入到酒石酸铋中，沉淀温度15～25℃。

精制方法：将酒石酸铋粗品加入到去离子水中，加入KOH液使pH为9～10，搅拌使溶解，加入硝酸使pH为4～7，加入乙醇沉淀，离心脱水，用乙醇顶洗数次，烘干、粉碎、包装。

原料配比和反应操作：

配料比：水∶乙醇∶氢氧化钾∶硝酸∶硝酸铋∶山梨醇∶酒石酸＝2～10∶3～15∶0.1～0.5∶1∶1～2.4∶0.5～1∶1。

反应操作：

将重量比为酒石酸5～20倍的水加入到装有搅拌器的烧瓶中，加热至50～90℃，在搅拌下加入酒石酸，搅拌使溶，冷却至20～40℃，搅拌下加入浓度为10～40%的KOH水溶液，使pH为9～12。在另一装有搅拌器的烧瓶中，加入3～5倍量的水，保持15～20℃，在搅拌下加入0.5～0.9倍量的山梨醇或甘露醇、葡萄糖助溶剂、硝酸铋，搅拌1～3小时使溶，加入浓度10～40%的KOH溶液，使pH为7～8。在搅拌下将两液混合，在30～50℃搅拌反应0.5～2小时，将0.8～1.2倍量的乙醇在搅拌下加入到混合液中，抽滤或离心，得粗品。将粗品加入到蒸馏水或去离子水中，加KOH溶液使pH为9～10，搅拌使溶解，加入硝酸使pH为4～7，加入乙醇沉淀，抽滤或离心，用乙醇顶洗数次，至母液中无硝酸根为止，在60～80℃下烘干，粉碎成100～200目的细粉，过筛，包装。

本发明胶态酒石酸铋药物的使用方法是，将制得的成品药物原料加入果胶或海藻酸等辅助料，制成胶囊剂、片剂、冲剂、水剂、栓剂、软膏剂等多种剂型，可以口服或直肠给药。

药效试验结果：

1.临床前用动物进行药理及毒性实验研究结果

铋盐制剂用于治疗胃肠病已有几十年的历史，近年来随着幽门螺杆菌的发现，铋盐制剂在治疗消化性疾病中的地位日益升高。在诸多铋制剂中，得乐颇受患者欢迎，该药可以成功地用来治疗胃和十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎。这种胶态铋可杀灭幽门螺杆菌，可明显降低溃疡病的复发率以及提高溃疡愈合率。所以CBS是目前治疗消化性溃疡的一种安全而理想的药物。基于上述理由，我们在开发，研制新型的铋制剂过程中，以CBS作为阳性对照药，以期比较其疗效差异。

虽然治疗胃肠病的各种含有铋盐的药物相继问世，但尚未发现用铋盐制剂治疗非特异性溃疡结肠炎的报道。目前该病因尚未完全明确，免疫缺陷可能是许多病因中最被人们所接受的。临床上用于治疗溃疡性结肠炎唯一有效药物为柳氮磺胺吡啶（SASP），但由于该药毒副作用大，故在使用上受到很大限制。目前，临床上多采取保留灌肠的方法治疗该病，尚未找到一种作用强、毒性小的理想药物，临床仍以控制发作、缓解病情、对症处理为主要治疗手段。在胶态酒石酸铋的开发研究过程中，我们发现该药不但对胃及十二指肠疾病有和得乐相同的治疗作用，而且对非特异性溃疡性结肠炎有明显的治疗作用。这将成为开发该药的重要价值之一。我们对该药进行药效学及毒性研究选用SASP为对照药。结果如下：

①对兔实验性溃疡性结肠炎疗效观察。将选用的健康家兔分为三组：即生理盐水空白对照组、CBS对照组和胶态酒石酸铋组，每组动物5～8只。在正式试验前，进行预试验以确定试验用最佳给药剂量为0.50g/kg/d，实验中一律采用空腹灌胃给药。动物模型制备，是用同种动物的结肠粘膜匀浆加上完全Freund佐剂来免疫动物，10天后加强免疫一次，继续观察10天，确认成病。这时大部分动物均有稀便，体重明显下降，病变后发现结肠粘膜呈弥散性炎症、溃疡，肠壁各层均有不同程度的充血及出血，肌层水肿，并可见肌纤维断裂。用药10天后发现：与盐水对照组相比，胶态酒石酸铋和SASP的疗效无显著差别（P＞0.05）均可明显减少溃疡个数，缩短病变长度，缩小溃疡弥散长度;与盐水对照组和得乐组比较P＜0.05，差别有显著。胶态酒石酸铋组、SASP组及得乐组对溃疡的抑制率分别为47.6%、49.2%和3.8%。镜检表明，胶态酒石酸铋组溃疡面出现修复，病变较对照组轻，肌层无水肿，浆膜内有结缔组织增生;盐水组和CBS组无结缔组织增生，肌层仍有水肿，病变仍较重。

②对兔实验性慢性胃炎的治疗作用。病态动物模型制备，是采用免疫法复制兔实验性慢性胃炎，作法同上述。当时患病动物进食量下降、体重明显减轻，尸解发现胃粘膜呈弥散性炎症，胃壁各层均有不同程度的充血及出血。用药10天后发现，胶态酒石酸铋和CBS均可减少溃疡个数，缩小病变面积（见表）。酒石酸铋的疗效虽不及CBS，但有明显的治疗作用，而盐水对照组的结果要差得多。镜检表明：CBS组胃粘膜炎症基本消失，浆膜内有结缔组织增生;酒石酸铋组胃粘膜仍有不同程度的炎细胞浸润，但病变程度较对照组轻;盐水对照组胃粘膜呈弥散性炎症，有不同程度的充血、出血、水肿。

胶态酒石酸铋、SASP及CBS对兔实验性溃疡性结肠炎的治疗作用

表2        酒石酸铋和CBS对兔慢性胃炎的治疗作用

n＝6        °P＞0.05        °°P＜0.05        °°°P＜0.01

③对实验性大鼠急性胃炎的疗效观察。

动物模型制备：在动物禁食24小时后，用100mMd的HCl以1ml/kg剂量灌胃，灌胃4小时后模型制成，开始用药。实验结果：肉眼可观察：对照组6只大鼠均可见胃粘膜组织明显充血、水肿，部分可见出血;酒石酸铋组和CBS组胃粘膜病变程度较轻，病变范围明显缩小。病变面积以平方厘米计算，对照组为3.30±1.57，酒石酸铋组为0.57±0.65，CBS组为0.04±0.10。镜检：对照组大鼠病变处粘膜糜烂，大量炎细胞浸润，并可见散在出血点，肌层水肿，部分肌层断裂;用药组与对照组相比病变较轻，少量炎细胞浸润，未见出血点。酒石酸铋的疗效虽不及得乐，但仍有明显的治疗作用。

④对大鼠实验性急性胃溃疡的疗效观察。

将22只雄性大鼠分三组，先分别用生理盐水、酒石酸铋和CBS灌胃二次（禁食），腹腔注射利血平5ml/kg，16小时后处死动物，取出胃、灌入和浸入甲醛溶液固定10分钟后观察标本。实验结果：酒石酸铋和CBS均能明显抑制利血平诱发的急性胃溃疡数，二者具有相同的治疗作用。对溃疡的抑制率，酒石酸铋为42%，CBS为56%。

⑤对大鼠实验性慢性胃溃疡的疗效观察。

将鼠饥饿4小时，剖腹，在幽门上方0.5cm处胃浆膜下注入10%醋酸0.05ml，随即缝合，术毕随意进食饮水。当天开始用药，共用8天，第9天上午8点将动物处死，观察胃病变。实验结果：酒石酸铋和CBS均可明显抑制醋酸诱发的慢性胃溃疡，使溃疡面积和容积显著缩小，与对照（盐水）组比较有非常显著差异（P＜0.01）。酒石酸铋和CBS的胃溃疡抑制率分别为79%和81%，二者的疗效相同。

⑥对大鼠十二指肠溃疡的疗效观察。

对20只大鼠分3组，分别为生理盐水组、酒石酸铋组和得乐组按规定剂量灌胃两天，于第二天灌胃后15分钟，再用半胱胺盐酸盐溶液给动物灌胃，一次量为280mg/kg，间隔3小时共给药3次，自第一次给药48小时后处死动物，取近端十二指肠标本观察病变。损伤程度以损伤记分数表示，等级分为0～7级：0为无著变，1为粘膜充血，2为粘膜出血，3为坏死，4为粘膜糜烂，5为浅表溃疗，6为深度溃疡，7为肠壁全层溃疡穿孔。实验结果：对照组大鼠十二指肠损伤记分值为5.33±1.37;酒石酸铋组为2.2±1.5;CBS组为3.0±1.0，二者无显著差异，即治疗作用相同，但二者与对照组相比均有非常显著差异（P＜0.01）。

⑦胶态酒石酸铋的动物急性毒性试验

山西医学院药理教研室曾选用山西医学院动物室繁殖的小鼠15只，预试验，分为3个剂量组：2.5%、5%及12%（以铋计），空腹灌胃一次，观察72小时内动物存活和死亡情况。正式实验：是健康小鼠20只，分二组，第一组为12%胶态洒石酸铋组，每次给药量0.5ml/10g/d（为小鼠最大耐受量），相当于60mg铋/10g/d，为治疗剂量的80倍，第二次生理盐水对照组，投药方法和剂量相同，观察7天内小鼠的活动情况，7天后尸解各组小鼠。实验结果：预试验组无一只动物死亡，各组小鼠活动情况与正常小鼠无差别，无法测定LD。正式试验中小鼠活动良好，无毛发脱落、无一只死亡。处死解剖动物，肉眼观察，胶态酒石酸铋组与盐水对照组无明显差别，依毒性分级，该药属实际无毒。

⑧山西省大同市药物研究所曾用家兔和人体实验观察了生物体对胶态酒石酸铋的吸收利用。结果动物血铋浓度为0.74ppm，人体血铋浓度为0.49ppm（三周平均）。该浓度远远低于出现毒性反应的浓度，因此实属无毒药物。

2.临床实验结果：胶态酒石酸铋与CBS一样是治疗胃及十二指肠溃疡和炎症的非常有效的药物。但是胶态酒石酸铋对实验性溃疡性结肠炎具有明显的治疗作用，这是CBS所没有的药理作用。经过三所医院（山西省人民医院、山西医学院第二附属医院和大同市第三人民医院）临床验证105病例，设置对照组74例，结果表明：对慢性结肠炎显效率为53.0%、有效率为33.0%、总有效率为86.0%;对消化性溃疡有效率为93.3%。可认为是对慢性结肠炎、慢性胃炎及消化性溃疡有效的药物。动物和人体对该药吸收量很少，远远低于出现毒性反应的浓度。大剂量给药进行动物试验，证明该药实属无毒副作用的药物。此外该药生产工艺简单，药价便宜。

实施例1：

将10g酒石酸溶于10ml        90℃的热水中，加入浓度为40%的KOH溶液使pH为10。另将10g山梨醇、1.4g硝酸铋加入到20ml水中，搅拌至全溶，加入浓度为40%的KOH溶液使pH为5。将酒石酸冷液加入到硝酸铋溶液中，加入少量硝酸或少量KOH调节pH值为5～6。将50ml乙醇加入到反应液中，抽滤。将滤饼悬浮在水中，加入KOH适量搅拌至完全溶解，加入适量硝酸使pH为6～6.5，加入乙醇使酒石酸氢铋沉淀完全，抽滤、用乙醇顶洗数次，抽干、烘干、粉碎、过筛。

实施例二：

将10g酒石酸溶于15ml        70℃的热水中，加入KOH溶液使pH为11。另将1.4g硝酸铋加入到20ml水中，用20～40%KOH中和使pH为7，抽滤，将滤饼悬浮于20ml水中，加入10g山梨醇，加入KOH溶液搅拌至完全溶解。将酒石酸溶液加入到铋溶液中，调节pH至5～6，加入50ml乙醇使沉淀完全，抽滤，用少量乙醇顶洗1～2次，抽干、烘干、粉碎、过筛。

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