生物降解性聚己内酯聚醚嵌段共聚物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种具有生物降解性的聚己内酯聚醚的嵌段共聚物及合成该共聚物的方法。用ε-己内酯或其烷基衍生物同烷撑氧聚醚在催化剂钛酸丁酯存在下，反应温度和时间分别为130—190℃和1—20小时，得到聚己内酯和聚醚链段分子量分别为450—50000及44—22000的共聚物，所得嵌段共聚物具有比均聚聚己内酯优良的生物降解性，共聚物的生物降解速度可以调节，且制备方法简便易于生产。

说明书

本发明涉及具有生物降解性的聚已内酯聚醚嵌段共聚物及其制备方法。

生物降解性高分子是一种具有在生理条件下可以自行降解、崩溃或代谢，从而可被生命体吸收或排出体外特点的高分子，因此在手术外科上作为修补缝合材料时，可以避免在手术后再需经手术方法除去的麻烦;在作为药用辅料时，可以成为药物释放体系的药物载体或添加剂，是保证药物缓释和控释的一个重要成分。因此生物降解性高分子材料在生物医用领域具有十分广阔的应用前景。

脂肪族聚酯由于其酯键容易水解而引起主链断裂，因此是一类有希望的生物降解性高分子，其中特别是聚已内酯，具有优良的药物通透性，作为药物释放体系的药物控释材料方面更具有良好的应用前景。然而纯粹的均聚已内酯结晶性极强，结晶度较高，稳定性相对较好，生物降解性并不理想。为改进聚已内酯的生物降解性，Teyssie等（Macro-molecules，1986，19，1828[美]）曾用Al/Zn双金属氧桥烷氧化物催化剂合成了ε-已内酯、甲基取代ε-已内酯同丙内酯的嵌段共聚物和无规共聚物，试图制备既具有优良的药物通透性，又具有可控生物降解速度的共聚物，但是此法的催化剂制备过程烦杂，共聚物的合成步骤较长，且由此制得的共聚物生物降解速度仍较难以控制。

本发明是通过聚已内酯同聚醚共聚的方法，降低聚已内酯的结晶性，提高共聚物的亲水性，以达到改进聚已内酯共聚物生物降解性的目的，使用一步开环和直接共缩聚合成共聚物，合成过程简单，便于大规模生产。

本发明共聚物的生物降解速度可以通过聚已内酯和聚醚组成的配比，聚已内酯嵌段长度，聚醚的种类和分子量，以及共聚物的亲水性等多种因素的变化来调节。

本发明的第一个技术特征是使用聚醚作为聚已内酯的共聚成分。用不同的聚醚和改变聚醚的分子量，使对聚已内酯链段的结晶产生不同程度的阻碍，从而达到调节共聚物结晶度，改变共聚物生物降解速度的目的。

本发明的第二个技术特征是使用亲水性较强的聚酯与聚已内酯共聚，以提高共聚物的亲水性，从而达到调节聚已内酯由于酯链水解而引起生物降解性的目的。

本发明的第三个技术特征是使用商品化的钛酸丁酯为共缩聚反应催化剂，一步直接合成聚已内酯聚醚嵌段共聚物，具有价廉、简便、便于大规模生产。此外亦可采用双金属氧桥烷氧化物为催化剂。

本发明聚已内酯聚醚嵌段共聚物中的聚己内酯成分是聚ε-己内酯及聚ε-甲基已内酯及聚ε-烷基已内酯，所述的烷基为C₁-C₄的烷基，它们是聚ε-甲基已内酯、ε-乙基已内酯和聚ε-丙基（或异丙基）已内酯、聚ε-丁基（或异丁基）已内酯中任一种。最好的是聚ε-已内酯和聚ε-甲基已内酯中的任一种。聚醚成分可以是聚乙撑氧聚醚、聚三亚甲撑氧聚醚、聚四亚甲撑氧聚醚等聚烷撑氧聚醚中任一种。较佳的是聚乙撑氧聚醚和聚四亚甲撑氧聚醚中的任一种。

本发明聚已内酯聚醚嵌段共聚物中聚已内酯链段的分子量可以是450-50000，聚醚链段的分子量可以是44-22000。

本发明的聚已内酯聚醚嵌段共聚物的制备方法是将已内酯单体和聚醚混合后，在催化剂存在和惰性气体保护并且不断搅拌的条件下直接共缩聚合成制备。聚合反应温度为130-190℃，反应时间为1-20小时。最佳的聚合温度是140-170℃，反应时间是4-8小时。

本发明的生物降解性聚已内酯聚醚嵌段共聚物的代表性化学结构式如下：

式中：R＝H或C₁-C₄烷基

m＝2-10

n＝4-440

p＝1-500

聚已内酯组分与聚醚组分的聚合单元（烷撑氧单元）投料摩尔比为100∶1到1∶100，较佳的聚已内酯链段分子量是1000-40000，聚醚链段分子量是44-15000，最佳的聚已内酯组分与聚醚组分的聚合单元（烷撑氧单元）投料摩尔比为100∶3-30∶100。

本发明聚已内酯聚醚嵌段共聚物可直接使用商品钛酸丁酯为催化剂，催化剂用量为投料已内酯单体和聚醚总重量的0.001-2%，最佳的催化剂用量为投料已内酯单体和聚醚总重量的0.01-1%。

本发明的聚已内酯聚醚嵌段共聚物具有比均聚已内酯优良的生物降解性和良好的药物通透性，无毒且生物相容性好，是一类新的、具有广泛应用的生物医用材料。共聚物的合成方法，不需要特殊的反应设备，方法简单易行，由于共聚物产物的性能会随着投料已内酯和聚醚的组成比、聚醚的种类、聚醚的分子量以及已内酯单体烷基取代基的不同而在大范围内变化，因此可以简单地通过改变投料比及投料组分，方便地调节共聚产物的性能。

实施例1：

ε-已内酯42.14克与分子量为6000的聚乙撑氧聚醚6.06克混合，添加钛酸丁酯0.20克后，在惰性气氛（氮气或氩气）保护及搅拌下，在160℃反应6小时，反应后期将压力下降到约1毫米汞柱，继续反应半小时，停止反应后在惰性气氛保护下出料。所得共聚物的分子量为46000，已内酯单元与乙撑氧单元的摩尔比为69∶31，由氯仿溶解后所铸成薄膜的抗张强度为83公斤/[厘米]²，断裂伸长为24%。

实施例2：

ε-已内酯24.5克与分子量为1000的聚乙撑氧二醇0.5克在催化剂钛酸丁酯0.20克的存在下，于实施例1同样反应装置和条件下进行共缩聚反应，生成共聚产物的分子量为40500，已内酯单元与乙撑氧单元的摩尔比为94∶6。

实施例3：

按实施例1方法合成的具有不同已内酯单元和乙撑氧单元摩尔比的聚已内酯聚醚嵌段共聚物在pH 6.5和37℃条件下进行模拟生物条件的降解试验。以共聚物特性粘数随时间下降的程度（[η]_t/[η]。×100%）作为生物降解速度的评价。共聚物的生物降解速度同均聚已内酯的生物降解速度比较如图1所示。

实施例4：

聚已内酯聚醚嵌段共聚物同均聚已内酯的含水率，以及在pH  6.5和37℃条件下处理7天以后力学强度的变化，如表1所示。

表1  含水率与力学性能比较

均聚已内酯 聚已内酯聚醚嵌段共聚物^*

结晶率(%)  49.2  39.1

含水率(%)  19.3  54.2

抗张强度  4.9  6.8

下降率(%)

＊  共聚物的已内酯单元/乙撑氧单元（摩尔比）＝57/43

图1  均聚已内酯同聚已内酯聚醚嵌段共聚物生物降解速度的比较

-○-均聚已内酯

-△-已内酯单元/乙撑氧单元（摩尔比）＝69/31

-□-已内酯单元/乙撑氧单元（摩尔比）＝57/43