提高了生物利用率的活性物质氯甲双磷酸的片剂

摘要

本发明涉及活性物质氯甲双磷酸或其生理上可耐受的盐的生物利用率得到提高的片剂。该片剂以微晶纤维素作为药用辅料。本发明也涉及生产该片剂的方法和含该片剂的药物包装。

说明书

本发明涉及提高了生物利用率的活性物质二氯亚甲基二磷酸（氯甲双磷酸）或其生理上可耐受的盐的片剂;涉及含该片剂药用组合物的包装;涉及二氯亚甲基二膦酸在制备提高了生物利用率的片剂方面的用途，以及该片剂的生产方法。

人们知道，活性物质二氯亚甲基二膦酸，（也称作氯甲双磷酸）以药用组合物的形式用来治疗因实体瘤骨转移所致骨质溶解症，及治疗高钙血症（参见：例如DE-1813659）。同时，已经证明：二膦酸盐，如氯甲双磷酸或其生理上可耐受的盐也能成功地用于治疗骨质疏松症和骨质疏松痛。

就治疗骨质溶解症而言，该化合物必须按相对高的剂量长期服用，才能显示出其作用。奥斯泰克（Ostac）胶囊剂含该活性物质的钠盐（氯甲双磷酸二钠盐的四水合物;MW＝360g/mol），每个胶囊含500毫克量。对于活性物质氯甲双磷酸（MW＝244.9g/mol），这相当于约340毫克量。就治疗而言，每日必需服用四粒胶囊，严重病人每日需服用高达八粒胶囊。这相当每日剂量为1360-2720毫克的氯甲双磷酸。

因为该活性物质的这种必需的高剂量，所以，首先开发了该活性物质的含量尽可能高的剂型，以便使独立的剂型尽可能的小。在EP        0275468上公开了这种含活性物质量为80-95%的制剂。奥斯泰克制剂含活性物质氯甲双磷酸二钠盐四水合物约500毫克（相当于91%），而该胶囊内填料的总重为约550毫克。

对于某些病人，因健康原因，较长期每日几次吞咽含550-570毫克填料的胶囊是困难的。

另一方面，为了由病人更好地控制服药方式，也需要减少每日四到八粒胶囊的用量，因为经验已证明：如，每日服药一或二次比每日服药多次更容易被接受。已经考虑到病人每日必须服总剂量约1400毫克、重病人服约2700毫克的氯甲双磷酸盐，所以，需要两种且每种每粒总重量至少为1100毫克的较大胶囊。但是，由于其体积的缘故，这种胶囊是不利的。

所以，本发明的目的就是提供增强活性物质氯甲双磷酸的生物利用率的剂型。借助这种剂型能降低供患者服用的总剂量，因而，每日服药的次数也可减少，或者在服药次数相同时，能利用更小的剂型，如，用片剂。

我们惊人地发现，作为剂型，加有微晶纤维素的片剂在给人服用时与胶囊相比可以使该活性物质具有较高的生物利用率。

因此，本发明提供以微晶纤维素作为药用辅料且提高了活性物质氯甲双磷酸及其生理上可耐受盐的生物利用率的片剂。

因此，可以将每天服用的氯甲双磷酸的日剂量降到一个较低值。具体来讲，我们已发现，本发明片剂能使每日服用氯甲双磷酸的总剂量减少至60%。这意味着，例如每日总剂量约820毫克的氯甲双磷酸替代通常量1360毫克的氯甲双磷酸可产生类似的治疗作用。

以一般情况下患者必须服四粒奥斯泰克胶囊剂且每粒胶囊含约340毫克的氯甲双磷酸（相当于日总剂量为1360毫克氯甲双磷酸）为条件，本发明片剂可将日总剂量降至约800-1100毫克。另一方面，这意味着若每日服用四片;则使每片中活性物质氯甲双磷酸含量减至约200-270毫克，且每片总重量降至约350-500毫克。这对于那些对吞咽较大片剂有困难的患者尤为重要。由于降低了活性物质的含量，因此，可以降低片剂本身的总重量，从而获得较小的片剂。

为了达到减少服用次数的目的，可以生产替代原先常服的四粒奥斯泰克胶囊的片剂。借助于本发明的制剂所达到的极好的生物利用率，可以根据日需服药次数改变每片中活性物质含量，因而可以在所需的一定范围内改变片子的规格。

例如，以最初日总剂量为1360毫克的氯甲双磷酸，即迄今服用四粒奥斯泰克胶囊的量，并根据在人体实验中本发明片剂中的活性物质的较高的生物利用率，可以将氯甲双磷酸的总剂量减至约65%（相当于884毫克的氯甲双磷酸）。因而，该日剂量可为服二、三、或四片本发明片剂，其相应每片所含活性物质的量分别为：442毫克、295毫克或221毫克的氯甲双磷酸。所以，该片剂规格可按特定需求选用。当担心患者不易接受每日需几次服药时，较大的片子就显出优点，而以每日服一或二次为佳。而对于吞咽较大片子有困难的患者，较小片子就显示出优越性，所以，他们优选每日服几次的较小片剂。若日总剂量大于或小于本例所述的1360毫克剂量氯甲双磷酸，则根据对服药次数和片子的规格来决定每片中该活性物质的含量。

以下实施例解释了一些本发明优选的实施方案：

a）一粒常规奥斯泰克胶囊（340mg氯甲双磷酸）可用含约220毫克活性物质的一片本发明片剂来代替。当该活性物质是以钠盐的四水合物形式被使用时，这意味着该剂型中的活性物质的含量从500毫克减到约325毫克。

b）两粒常规奥斯泰克胶囊（总剂量为680mg的氯甲双磷酸）可用含约440毫克活性物质的一片本发明片剂来代替，这意味着相对于以上a）项所述，活性物质氯甲双磷酸二钠盐四水合物的含量从1000毫克减到650毫克，即相对于无水形式，从800毫克减到520毫克。

c）三粒常规奥斯泰克胶囊（总剂量为1020mg的氯甲双磷酸）可用含约660毫克活性物质的一片本发明片剂来代替，或用两片各含活性物质330毫克的片剂代替。

d）四粒常规奥斯泰克胶囊（总剂量为1360mg的氯甲双磷酸）可用含约880毫克活性物质的一片本发明片剂来代替，或用两片各含约440毫克活性物质的片剂代替，或用三片各含约300毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂代替。

按以上计算本发明片剂中的活性物质含量，以人体生物等效性研究为基础，得出结论：服用一片含520毫克活性物质的片剂（指无水形式的氯甲双磷酸钠盐）与服用两粒各含400毫克活性物质的常规奥斯泰克胶囊生物等价。测定几个患者在16小时的时间里血中氯甲双磷酸的血药浓度得出基本上可比的值。

本发明片剂尤其可用于治疗骨质疏松症。因为此种病例常需长期治疗，所以，降低氯甲双磷酸的日剂量有利，并进而使可能的副作用减至最低的程度是极为重要的。

本发明片剂含活性物质二氯亚甲基二膦酸的量在50-900毫克之间，以200-700毫克为佳。优先选用氯甲双磷酸生理上可耐受的盐，尤其是碱金属盐，以二钠盐为最佳，它既可以四水合物形式、也可以无水形式被使用。当然，其它生理上可耐受的盐也可以使用，例如：锂盐、钾盐、铵盐或钙盐和它们的水合物。活性物质（指氯甲双磷酸）的百分含量为片芯总重量的10-65%，以50-60%为佳，约55%最好。若以氯甲双磷酸钠盐四水合物作为参考值，活性物质的含量以占片子总重量的74-88%为佳，以占约80%为最好。

按照本发明，加入占片芯总重量的1-20%的微晶纤维素，并且以5-15%或8-12%为佳。当微晶纤维素的含量为约10重量%时最好。最好使用Avicel微晶纤维素。也可以使用一些等效的试剂代替微晶纤维素，例如其它的变性纤维素衍生物或聚乙二醇（PEG）4000-6000。

此外，该片剂可含一种或一种以上药用常规辅料或载体物质，例如：填料、润滑剂、崩解剂、粘合剂或模具脱离剂。其例子包括淀粉（土豆、小麦或玉米淀粉）、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸钙、磷酸钙、纤维素、滑石粉或其它用于该目的的本领域公知的产品。根据所选择的片剂中活性物质的含量，药用辅料和载体物质的比例可在很宽的范围内变动，具体可以为0.1-20重量%。

填料比例约为片子总重量的3-10%，以5-7%为佳。例如，作为填料最常使用的是玉米淀粉、滑石粉和/或乳糖。滑石粉的比例以约3.5-5重量%为佳，而玉米淀粉的比例可为约2-5重量%，以约2.5重量%为佳。

片剂可含常规润滑剂。作为润滑剂，优先选用二氧化硅、滑石粉和/或硬脂酸或它的盐，特别是它的钙或镁盐。润滑剂的总含量可达片剂总重量的6%。根据具体情况，可按相同或不同量，使用一种或一种以上润滑剂。各润滑剂含量最好不超过3重量%，0.1-2重量%最好。硬脂酸镁和/或滑石粉各用量以0.2-2重量%为佳。

此外，除上述辅料外，也可将片剂崩解剂加到片剂中，当遇到胃液时，它可使片剂较迅速地崩解。这样的崩解剂包括：如羧甲基淀粉钠、crosscarmillose、交联吡咯烷酮（crospovidone）和具有同样作用的其它试剂，它们的含量可达片子总重量的10%，以不超过片重的3%为佳。羧甲基淀粉钠用作崩解剂的量以1-5重量%为佳，以1-2重量%为最好。

可给用作计算上述重量比的参照值的片芯加上包膜。一方面，包膜可用来避免片剂本身的异味。在这种情况下，可在制造片剂包膜中加入矫味剂。另一方面，包膜可以延缓活性物质的释放。为此，可以使用某些材料作为外加的扩散膜来延缓活性物质的释放。

生物利用率研究表明：一片含约420-460毫克氯甲双磷酸活性物质的本发明片剂具有的生物利用率相当于两粒各含340毫克氯甲双磷酸的常规胶囊的生物利用率。本发明片剂的含量为常量的二倍，若用氯甲双磷酸钠，片总重量为750-850毫克，以790-810毫克为佳。若用无水氯甲双磷酸盐，由于所需活性物质的重量减小，导致片剂的总重量也减小。在生产这类片剂时，根据所用活性物质重量的减小可相应地降低药用辅料和载体物质的比例较为有利。

同样，按照本发明的配方，可以生产活性物质含量为500-530毫克，而其最大总重量（以氯甲双磷酸钠四水合物计）为870-970毫克且最好是900-950毫克的片剂。本发明片剂可按单剂量或二倍剂量被提供，且该片剂较小，所以，比迄今已知的制剂更容易口服。相对于含340毫克活性物质氯甲双磷酸的原胶囊（相当于约500毫克氯甲双磷酸二钠四水合物或400毫克无水氯甲双磷酸二钠盐），本发明制剂只需要含约220毫克的活性物质，因此，该片总重通常是395-410毫克。

本发明片剂显示出良好的溶解性。所以，按照本发明，440毫克剂量的溶解率在15分钟后已至少为60%，30分钟后至少75%（按USP搅拌法（paddle        method）测定）。

本发明也提供含有30-400片本发明片剂的药用组合物包装，按日服剂量为1-3片且以两片为佳（每片分别含420-460毫克或500-530毫克的活性物质）;或日服剂量为4-8片且以四片为佳（每片含活性物质200-270毫克）。

此外，本发明还涉及活性物质二氯亚甲基二膦酸或其生理上可耐受的盐、连同作为药用辅料的微晶纤维素在生产提高了生物利用率的片剂中的用途且最好是在生产疗效为常规胶囊的二倍的普通规格的片剂中的用途。

本发明片剂按下述常规方法生产：在压片前，将片剂材料制成适当的颗粒形式（干法、湿法或喷雾制粒）。通常，将要生产的剂型所需量的活性物质与约4-8重量%的填料干法混在一起，加常规粘合剂如玉米淀粉制粒，或也只用水制粒。此外，也可使用其它方法，如压制法。然后将如此获得的颗粒在普通混料机中与5-15重量%的微晶纤维素、不超过6重量%的润滑剂和不超过3重量%的崩解剂混合。在混合过程后，将颗粒压片或也可以预先用芳香溶液喷雾，放置以便渗入其中。为了改善味道，也可将成品片包上一层膜。

以下实施例中所述剂量系指氯甲双磷酸（MW＝244.9）的含量。换算成氯甲双磷酸二钠盐的含量，其无水形式（MW＝288.9）的换算因子约为1.18，其四水合物（MW＝360.9）的换算因子为约1.47。

用以下实施例来说明本发明的目的。

实施例1

含440毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂

a）下面叙述了批量为200000片含440毫克活性物质氯甲双磷酸（相当于520毫克无水氯甲双磷酸钠盐或650毫克氯甲双磷酸钠盐四水合物）片剂的生产方法。

1.氯甲双磷酸二钠盐四水合物        129945.4克

2.玉米淀粉        3900.0克

3.滑石粉        5980.0克

4.羧甲基淀粉钠        2654.6克

5.硬脂酸镁        520.0克

6.微晶纤维素        15600.0克

每批重量        158600.0克

将组分1-3制粒。将添加物4-6依次与该颗粒混合。然后，将该混合物放入适当机器中压制成片剂。外观令人满意的片子的产量是177125片（88.6%）。

b）类似于实施例1a），在下例中使用氯甲双磷酸钠的非水形式，给出该药用混合物的下列组成：

1.无水氯甲双磷酸二钠盐        104000.0克

2.玉米淀粉        3121.3克

3.滑石粉        4786.0克

4.羧甲基淀粉钠        2124.6克

5.硬脂酸镁        416.2克

6.微晶纤维素        12485.3克

每批重量        126933.4克

制粒和压片的过程与实施例1a）类似。

下表为该片芯的组成：

440毫克剂量

氯甲双磷酸二钠盐四水合物        649.727

滑石粉        29.90

玉米淀粉        19.50

微晶纤维素        78.00

羧甲基淀粉钠        13.273

硬脂酸镁        2.6

片重/毫克        793

该片剂特别适宜于每日服两片，这样可代替四粒常规奥斯泰克胶囊。

实施例2

含509毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂

按与实施例1类似的方法生产批量为200000片每片含509毫克活性物质氯甲双磷酸（相当于600毫克无水氯甲双磷酸钠盐或750毫克氯甲双磷酸钠盐四水合物）的片剂。

1.氯甲双磷酸二钠盐的四水合物        150000克

2.玉米淀粉        4500克

3.滑石粉        6900克

4.羧甲基淀粉钠        3063克

5.硬脂酸镁        600克

6.微晶纤维素        18000克

每批重量        183063克

下表给出了该片芯的组成：

509毫克剂量

氯甲双磷酸二钠盐四水合物        749.685

滑石粉        34.50

玉米淀粉        22.50

微晶纤维素        90.00

羧甲基淀粉钠        15.315

硬脂酸镁        3.0

片重/毫克        915

该片剂特别适合每日服用两片，这样可代替四粒常规奥斯泰克胶囊。

实施例3

含678毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂

按与实施例1类似的方法生产批量为100000片每片含678毫克活性物质氯甲双磷酸（相当于800毫克无水氯甲双磷酸钠盐或1000毫克氯甲双磷酸钠盐四水合物）的片剂。

1.氯甲双磷酸二钠盐四水合物        9958克

2.玉米淀粉        3000克

3.滑石粉        4600克

4.羧甲基淀粉钠        2042克

5.硬脂酸镁        400克

6.微晶纤维素        12000克

每批重量        122000.0克

下表给出了该片芯的组成：

678毫克剂量

氯甲双磷酸二钠盐四水合物        1000.0

滑石粉        46.0

玉米淀粉        30.0

微晶纤维素        120.0

羧甲基淀粉钠        20.42

硬脂酸镁        4.0

片重        1220

以上片剂代替大约三粒常规奥斯泰克胶囊。

实施例4

含220毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂

按与实施例1类似的方法生产批量为300000片每片含220毫克活性物质氯甲双磷酸（相当于260毫克无水氯甲双磷酸钠盐或325毫克氯甲双磷酸钠盐四水合物）的片剂。

1.氯甲双磷酸二钠盐四水合物        97559克

2.玉米淀粉        2925克

3.滑石粉        4485克

4.羧甲基淀粉钠        1992克

5.硬脂酸镁        390克

6.微晶纤维素        11700克

每批重量        118951克

下表给出了该片芯的组成：

220毫克剂量

氯甲双磷酸二钠盐四水合物        324.864

滑石粉        14.95

玉米淀粉        9.75

微晶纤维素        39.0

羧甲基淀粉钠        6.64

硬脂酸镁        1.30

片重/毫克        396.5

该片剂特别适合每日服四片，严重病人每日服八片。它们可替代粒重550毫克且用氯甲双磷酸钠盐四水合物的常规奥斯泰克胶囊。

实施例5

含254毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂

按与实施例1类似的方法生产批量为300000片每片含254毫克活性物质氯甲双磷酸（相当于300毫克无水氯甲双磷酸钠盐或375毫克氯甲双磷酸钠盐四水合物）的片剂。

1.氯甲双磷酸二钠盐四水合物        112452克

2.玉米淀粉        3375克

3.滑石粉        5175克

4.羧甲基淀粉钠        2298克

5.硬脂酸镁        450克

6.微晶纤维素        13500克

每批重量        137337克

下表给出了该片芯的组成：

254毫克剂量

氯甲双磷酸二钠盐四水合物        374.84

滑石粉        17.25

玉米淀粉        11.25

微晶纤维素        45.0

羧甲基淀粉钠        7.66

硬脂酸镁        1.50

片重/毫克        457.5

该片剂特别适合每日服四片，严重病人每日服八片。它们可代替粒重550毫克、且用氯甲双磷酸钠盐四水合物的常规奥斯泰克胶囊。

实施例6

二十四名患者服用两粒奥斯泰克胶囊的常规剂量，每粒含340毫克活性物质氯甲双磷酸。按标准方法测定十六个小时期间氯甲双磷酸的血药浓度。该血药浓度随时间变化趋势能从附图中看出（正曲线）。

同一组患者服用一片含440毫克氯甲双磷酸活性物质的片剂。氯甲双磷酸平均血药浓度的变化趋势与奥斯泰克胶囊治疗组的基本上相同，即它与服用两粒奥斯泰克胶囊是生物等价的。