含有旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液

摘要

一种含有旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液，主要由旋转酶抑制剂、水、一定量生理允许的酸和适量的药用配方辅料组成。其特征在于：所述的旋转酶抑制剂是9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氢-吡啶并[1，2，3-脱][1，4]苯并嗪-6-羧酸，每毫升浓缩水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、盐酸、醋酸和其它酸的混合物、盐酸和其它酸的混合物。所述的浓缩液可经稀释后供治疗人体或动物的疾病。

说明书

本发明涉及一种静脉注射液，其中含有的活性化合物为旋转酶抑制剂。

迄今为止，喹诺酮类旋转酶抑制剂的供静脉注射的制剂有应用专利DE3333719、DE3537761制造的环丙沙星和诺氟沙星的体积较大的输液剂[浓度为0.1%或0.2%（W/V）的50ml或100ml的输液]及其浓缩液[浓度为1%或2%（W/V）的10ml注射液)。由于体积较大，相应地增加了各种溶剂、辅料以及包装材料的用量，提高了成本，且生产、运输、贮藏多有不便。目前尚无一种超过5%浓度，制剂形式为2ml安瓿或小瓶，容纳一次治疗剂量（0.2～0.4g）的稀释后供静脉注射的浓缩的水溶液。这是因为已知的喹诺酮类化合物水溶性较低，即使通过适当方法，就象专利DE3333719中叙述的那样用乳酸提高这类化合物的水溶性并加入过量乳酸以保证不产生沉淀，由于该水溶液中加入了过量的乳酸，溶液的酸度较高，静脉注射时易引起静脉炎，而且也不能制成令人满意的稀释后供静脉注射的高浓度的浓缩水溶液。

本发明的目的在于提供一种高浓度的含旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液。

本发明的技术方案是：

本发明涉及的含有旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液，主要由旋转酶抑制剂、水、一定量生理允许的酸和适量的药用 配方辅料组成;所述的旋转酶抑制剂是9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-7-氢-吡啶并[1，2，3-脱][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸[即外消旋体氧氟沙星（英文名ofloxacin）或左旋S形异构体莱氟沙星（英文名：levofloxacin或DR-3355），均为活性化合物]，每毫升浓缩水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、盐酸、醋酸和其它酸的混合物、盐酸和其它酸的混合物，所述酸或酸的混合物应足以使活性化合物溶解并使溶液保持稳定。

本发明与现有技术相比，专利DE3333719涉及了活性化合物氧氟沙星乳酸盐的静脉注射液的制备，按照该专利，活性化合物的水溶液中含有等摩尔数的乳酸时，溶液不稳定，易发生沉淀，必须加入过量的乳酸以保证不产生沉淀，因此其溶液PH值调节到3.5～4.5之间。而本发明使用醋酸来提高活性化合物的水溶性时，不必加入过量醋酸，以近似等摩尔数的醋酸（盐酸）和活性化合物形成的水溶液很稳定，即使在浓度高达20%（W/V）、贮藏温度低至5℃时仍令人满意。而且本发明涉及的活性化合物的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液的PH值保持在4.5～6.0之间，更接近人体正常的生理PH值范围（PH值7.4左右），对人体的酸碱平衡影响更小，对人体的刺激性也更小。

下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的描述：

技术方案中所述的药用配方辅料主要包括：抗氧化剂、抗光解剂、络合剂、PH调节剂。所述的抗氧化剂可以从焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠中选用，抗光解剂可以从鸟苷、次黄嘌呤核苷、L-半胱氨酸中选用，络合剂可以从乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中选用。PH调节剂可以从氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中选用。所述的药用配方辅料还可以包括助溶剂，所述的助溶剂可以从下列物质中选用：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇、脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘类）、聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温类）、聚氧乙烯脂肪酸酯类（麦泽类）、氧乙烯氧丙烯聚合物类（普朗尼克）。技术方案中所述的酸或酸的混合物可以从下列一组无机或有机酸中选用：盐酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、硝酸、苹果酸、L-天冬氨酸。每毫升浓缩水溶液含0.1～0.2克活性化合物和所述的酸，酸的用量与活性化合物摩尔浓度有关，相对于1摩尔活性化合物，加酸0.5～1.5摩尔，0.8～1.2摩尔较好，需要说明的是，这里酸的量包括了解离的和末解离的酸，用上述的PH调节剂调节溶液的PH值。浓缩溶液的PH值为4.5～6.0。所述溶液的制剂形式可制备分装在安瓿瓶或小容量玻璃瓶内，其容量单位可为1～10毫升，最好是1～2毫升。

下面举出一些本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液的处方实例：

（1）.  氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  16.7g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（2）.  氧氟沙星  100.0g

浓盐酸  28.1g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（3）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

甲磺酸  5.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

吐温-80  2.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（4）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

丙酸  10.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.3g

吐温-80  1.5g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（5）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

琥珀酸  12.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

丙二醇  100.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（6）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

丙二醇  200.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（7）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

焦亚硫酸钠  1.0g

丙二醇  100.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（8）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

焦亚硫酸钠  1.0g

聚乙二醇400  200.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（9）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

聚乙二醇400  150.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（10）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

普朗尼克  5.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（11）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

普朗尼克  4.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（12）.  氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  16.7g

焦亚硫酸钠  0.5g

普朗尼克  2.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（13）.  氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  16.7g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

甘露醇  50.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（14）.  氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  16.7g

焦亚硫酸钠  1.0g

甘露醇  50.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（15）.  氧氟沙星  200.0g

冰醋酸  33.3g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

甘露醇  100.0g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（16）.  氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  16.7g

吐温-80  2.0g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

10%氢氧化钠溶液  适量

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（17）.莱氟沙星（Levofloxacin）  100.0g

冰醋酸  16.7g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（18）.莱氟沙星（Levofloxacin）  200.0g

冰醋酸  33.3g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（19）.莱氟沙星（Levofloxacin）  100.0g

冰醋酸  13.3g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（20）.莱氟沙星（Levofloxacin）  200.0g

冰醋酸  20.0g

普朗尼克  2.0g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（21）.莱氟沙星（Levofloxacin）  100.0g

冰醋酸  13.3g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（22）.氧氟沙星  100.0g

冰醋酸  10.0g

浓盐酸  11.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（23）.氧氟沙星  100.0g

浓盐酸  28.1g

甲磺酸  12.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（24）.氧氟沙星  100.0g

浓盐酸  28.1g

丙酸  17.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

（25）.氧氟沙星  100.0g

浓盐酸  28.1g

琥珀酸  10.0g

乙二胺四乙酸二钠  0.2g

L-半胱氨酸盐酸盐  0.5g

注射用水  适量

总量  1000.0ml

需要指出的是，外消旋体氧氟沙星（英文名ofloxacin，上面均简称氧氟沙星）和左旋S型异构体（英文名Levofloxacin，也称DR-3355，上面均简称莱氟沙星）具有相同的分子式、相同的分子结构式和相同的化学名，只是由于二者分子不同的立体构形而表现出旋光性（光学活性）有差别，故可以用化学名“9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-7-氢-吡啶并[1，2，3-脱][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸”统称二者。

本发明的水溶液的配制可采用热溶冷滤法：将活性化合物、酸、注射用水（或有机溶剂）和适宜的药用辅料加热至40～80℃，搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，保温1～4小时，过滤，滤液用冰浴冷却至5～10℃，静置10～48小时，再次过滤至澄明。本工艺可保证制剂贮藏稳定，特别有利于防止沉淀的产生。

本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液可被稀释于氯化钠注射液、林格氏液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甲硝唑注射液、甘露醇注射液等多种静脉输液中，采用静脉滴注或静脉推注的方法，应用于人体或动物体多种感染的预防和治疗。

本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液具有抗菌谱广、抗菌活性强和毒副反应小的特点。对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，尤其是肠细菌属均有抑制作用，更为突出的是，对于多种抗菌药（如青霉素、头孢霉素类、氨基糖甙类、磺胺类）耐药的那些细菌对本发明的活性化合物的浓缩水溶液是敏感的。由上述各种致病菌单纯或混合感染引起的各种疾病都可以借助本发明的活性化合物的浓缩水溶液而达到预防、缓解和治愈的目的。

本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液对于细菌、支原体、衣原体等多种微生物的抑制特别有效，抗菌机制为抑制细菌DNA合成系中的DNA旋转酶，抗菌作用为杀菌型，因而特别适用于这些致病微生物引起的人体或动物体的局部和全身感染的预防和治疗。

例如：对于由下述致病菌的一种或多种引起的局部或全身感染的预防和治疗是有效的：革兰氏阳性球菌如葡萄球菌属和链球菌属，革兰氏阴性球菌（淋球菌）和革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、柠檬酸细菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌等。抗菌谱还包括厌氧菌、分枝杆菌属（结核杆菌）、支原体（人型支原体、肺炎支原体、衣原体等多种致病微生物。

上面列出的致病菌只是作为举例加以说明，绝不是仅限于此。下面给出一些由上述致病菌单纯或混合感染的疾病的例子：人体的多种感染疾病，如肺炎、慢性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张症（感染时）、慢性呼吸道的二重感染、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、副睾炎、尿道炎、毛囊炎、蜂窝组织炎、淋巴管（结）炎、汗腺炎、疮疽、皮下肿瘤、集簇性痤疮、感染性粉瘤、疮、疖肿症、肛门周围化脓性组织炎、子宫内感染、子宫附属器炎、前庭大腺炎、乳腺炎、伤寒、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、副鼻腔炎、眼睫炎、麦粒肿、泪囊炎、角膜溃疡、细菌性血痢、肠炎、牙周组织炎、牙冠周围炎、颚炎。

和人体一样，对其它动物的细菌感染也同样有效，举例如下：

猪：大肠杆菌腹泻、肠毒病、败血病、痢疾、沙门杆菌病。

牛：腹泻、败血病、支气管肺炎、沙门杆菌病、巴斯德杆病、支原体病和生殖器感染。

马：支气管肺炎、关节病、产褥和产后感染及沙门杆菌病。

当然，上面只是举出了一些疾病的例子，本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液所能预防和（或）治疗的疾病也绝不仅指这些。