含有碳酸酐酶抑制剂和β-肾上腺素能拮抗物的眼用组合物

摘要

一种β-肾上腺素能拮抗物和一种局部碳酸酐酶抑制剂的结合物特别适用于治疗眼血管紧张症，特别是当患者对用β-肾上腺素能拮抗物治疗时不能充分产生反应时更为有用。

说明书

本发明涉及新型眼用组合物，其中含有一种局部碳酸酐酶抑制剂或其眼用药物可接受的盐，和一种β-肾上腺素能拮抗物或其眼用药物可接受的盐，该抑制剂的结构式为

其中A、Z、R¹和X由本文后面来限定，而该拮抗物选自环丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻吗心安。

本发明也涉及用该新型眼用组合物治疗眼血管紧张症。

更具体地说，是涉及这些眼用组合物和它们在治疗眼血管紧张症和青光眼时的使用，其中β-肾上腺素能拮抗物是1-（叔-丁基氨基）-3-〔（4-吗啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基）氧〕-2-丙醇，或其眼用药物可接受的盐，它们的名称包括（S）-（-）-和（R）-（+）-对映体以及其任何混合物，其中包括外消旋物质。该（S）-（-）-对映体是人们熟知的噻吗心安。

青光眼是眼睛的一种退化性疾病，此时眼内压太高使人失去了正常的眼功能。结果，可能会损伤光神经头以及造成视觉功能不可逆转的损坏。如果不治疗，青光眼可最终导致失明。眼血管紧张，即，光神经头没有损伤或特征青光眼视场没有缺陷的眼内压升高症，多数眼科专家现在认为，仅表示青光眼发作的最早期症状。

以前用于治疗青光眼的许多药的疗效不完全令人满意。早期使用毛果芸香碱治疗青光眼的方法产生不期望的局部作用，该作用使得这种药作为头等药有些令人不满意（尽管有效）。最近，医生们注意到许多β-肾上腺素能拮抗物在降低眼内压方面是有效的。这些药剂用于该目的时对许多人是有效的，但仍存在一些病人使用这种治疗无效或不充分有效的现象。这些药剂中许多还有其它特性，如膜稳定活性。随着药量的增加该特性变得更为明显，且使它不适用于慢性眼病患者。

已发现β-肾上腺素能拮抗物（S）-1-（叔-丁基氨基）-3-〔（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑  -3-基）-氧〕-2-丙醇，（噻吗心安），可降低眼内压且可避免许多使用毛果芸香碱时所不期望的付作用，另外，还具有超过许多其它β-肾上腺素能拮抗物的优点，如可避免局部麻醉特性，且具有长时间持续活性，以及随着用药时间的增加其效果降低最小。

虽然毛果芸香碱和β-肾上腺素能拮抗物可降低眼内压，但是其中没有一种药物是通过抑制酶碳酸酐酶来作用的，因此它们没有降低该碳酸酐酶对水体液形成的促进作用。

作为碳酸酐酶抑制剂的试剂通过抑制酶碳酸酐酶而阻滞或阻止这种内流途径。现在人们用这些碳酸酐酶抑制剂通过系统路径来治疗眼内压，从而它们具有抑制碳酸酐酶通过全身的不同的缺点。这种对基本酶系统的总体破坏作用只有在受到严重的眼内压升高的猛烈攻击时或其它试剂均无效时才可证明。

这几年，人们已认识到将碳酸酐酶抑制剂导向所期望的眼靶组织是需要的。因为碳酸酐酶抑制剂在改变基本生理过程方面具有深刻的作用，故避免系统路径给药可减轻（如果没有完全消除的话）由碳酸酐酶抑制引起的付作用，如代谢性酸中毒、呕吐、麻木、麻刺感、通常的不适及类似症状。典型地，有效的碳酸酐酶抑制剂已被描述于美国专利US4386，098;US4416890;US4426388;US4668697;和US4863，922;以及PCT公开WO  91/15486。目前，尚没有特别有效的碳酸酐酶抑制剂可在临床中加以利用。

因此，当将一种碳酸酐酶抑制剂与一种β-肾上腺素能拮抗物结合在一起时，经验上它具有降低眼内压的作用，其降压量将高于分别用这两种药剂中的一种而获得的降压量。

碳酸酐酶抑制剂的活性通常在服药后6至8小时衰退，这意味着这些碳酸酐酶抑制剂作为单一的试剂必须至少一天服用三次，从而使其维持所期望的眼内压。本发明的组合物可以在整12小时内维持所期望的低眼内压。由于增加了该持续作用时间，这里所公开的结合物只需一天服用两次即可有效。对于病人来说一天服药两次比一天服三次更容易接受。

利用口服碳酸酐酶抑制剂与局部的β-肾上腺素能拮抗物噻吗心安的结合物以及所产生的多种效果被Berson等人描述在Amesican  Journal  of  Ophthalmology  1981，92，788-791中。然而这种口服碳酸酐酶抑制剂与局部的β-肾上腺素能拮抗物的结合物有两个缺点。第一个缺点是碳酸酐酶抑制剂的系统使用可抑制碳酸酐酶通过身体，而且不论单独使用或与一种典型的β-肾上腺素能拮抗物结合使用它均会对基本代谢产生深刻的付作用。第二，让病人同时既服用药物又局部用药是很难接受的。

本文所公开的组合物既可在一种溶液中同时施用该药剂来起作用，也可采用一种结合治疗先施用碳酸酐酶抑制剂或β-肾上腺能拮抗物再施用另一种溶液来实现，这两种方式均有效。最好是使用含有两种活性药剂的单一溶液。

本发明的这种结合是由美国专利US4863922中提出的，但是精确的相对结合的药剂配方（有效地降低眼内压）既没有提及也没有在那里公开。

有这样一些病人，他们对于市售的β-肾上腺素能拮抗物没有充分的反应，此时他们可以从本发明的结合物得益。由于β-肾上腺素能拮抗物与碳酸酐酶抑制剂的结合作用，这些难治的病人可以使用这种结合物而明显地降低眼内压。

进一步来说，还有一些病人在使用一种或两种这种药剂时尚因使用其最小剂量而获益于该结合物，由此减小了因使用一种或两种该药剂而产生的付作用的可能性，这种付作用在长期大剂量用药时更为明显。

本发明的新型眼用组合物包括有效药量的一种局部碳酸酐酶抑制剂和一种β-肾上腺素能拮抗物。该新型组合物的局部碳酸酐酶抑制剂是用以下结构表达式表示的化合物或其眼用药物可受的盐，

其中：

A是碳或氮，最好是碳;

Z是-NHR  或-OR;

R是C_1-6烷基，既可是直链也可是支链，最好是C_2-4烷基，如乙基，丙基或异丁基;

R¹是（a）氢，

（b）C_1-3烷基，最好是甲基，乙基或n-丙基，或

（c）C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，最好是甲氧基丙基;和

X是-S（O）₂-或-C（O）₂-。

键接Z和R¹的碳原子可具有手性。当按绝对构型如（R，S），或（S，S），命名时，第一个字母表示键接Z的碳原子的手性，而第二个字母表示当A是碳时的A的手>

该新型组合物的β-肾上腺素能拮抗物选自环丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻吗心安，或其眼用药物可接受的盐。

以上所列的多数β-肾上腺素能拮抗物和碳酸酐酶抑制剂至少具有一个不对称的碳原子，故它可作为非对映异构体或（+）-或（-）-对映体而存在。本发明打算使用任何一种包括外消旋形式的非对映异构体或对映体或它们的混合物。

在本发明的新型组合物中所使用的β-肾上腺素能拮抗物最好是马来酸盐的噻吗心安。

本发明的新型眼用制剂包括约0.05至5%（重量比）的碳酸酐酶抑制剂，一般为约0.5至3%（重量比），和约0.01至1%（重量比）的β-肾上腺素能拮抗物，最好是约0.1至0.5%（重量比），一天施用1至2次。

本发明的新型使用方法包括每天局部眼部施用约0.025至5mg，最好是每天约0.25至3mg的碳酸酐酶如伴随地、在此之前或预先对每只眼每天施用约0.005至1mg，最好是约每天0.05至0.5mg的β-肾上腺素能拮抗物。

作为一个单位剂量，对每只眼施用0.025至2.8mg的碳酸酐酶抑制剂，和0.005至0.5mg的β-肾上腺素功能拮抗物，最好碳脱水酶抑制剂为0.25至1.5mg，而β-肾上腺素功能拮抗物为0.05至0.25mg。

本发明制剂所适合的施用对象包括灵长类动物、人和其它动物，特别是人以及家养动物，如猫和狗。

对于局部眼部的施药，本发明的新型制剂可采用溶液、凝胶、软膏、悬浮液或固体插片的形式来制备，以便单位剂量包括有效治疗剂量的每一种活性成分或其约量。

对于该新型制剂，典型的眼用药物可接受的载体是，如，水，水和水-可混性溶剂（如低级链烷醇或芳烷醇）的混合物、植物油，聚二醇，石油基冻胶，乙基纤维素，乙基油酸酯、羧基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丙基肉豆蔻酸盐和其它常用的可接受的载体。该药物的制剂中还可含有无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、润湿剂、基础试剂等（如聚乙二醇200、300、400、和600，聚乙二醇（Carbowaxes）1000，1500，4000，6000和10000）、抗菌成份（如季铵化合物）、已知的具有冷却消毒特性和在使用中无害的苯基汞盐、硫柳汞、氯苄烷铵、甲基和丙基对羟苯甲酸酯、苄基溴氯月甲铵（benzyldodecinium）、苄醇、苯乙醇、缓冲成份（例如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠，或葡糖酸盐缓冲剂）、和其它普通成份、如、脱水山梨糖醇-月桂酸盐、三乙醇胺、聚氧基乙烯脱水山梨糖醇-棕榈酸盐、磺代琥珀酸二辛基钠、单硫甘油、硫代山梨糖醇、四乙酸乙烯二胺及其类似物。另外，合适的能用作为本发明的载体介质的眼用载体包括常用的磷酸盐缓冲液载体系统、等渗压硼酸载体、等渗压氯化钠载体、等渗压硼酸钠载体等。

该制剂也可包括一种树胶，如gellan树胶，浓度为0.1%至2%重量比，以便含水的滴眼凝胶与眼相接触，从而能象美国专利US4861，760中所描述的那样具有固体眼用插入物的优点。

该药物的制剂也可以是一种固体插入物的形式，如、一种象美国专利US4256108，US4160，452;和US4265874中所描述的那样在药配好之后仍基本保持原样的药剂，或一种可生物腐蚀的插入物，即可在眼液中溶液，或象在美国专利US4287175或EPO公开文本EP077261中所描述的那样以其它形式崩解。

以下列说明给出该眼用制剂的实例。

实例1

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢-4-乙基-氨基

-6-甲基-4H-噻吩并

-〔2，3b〕噻喃-2-氨

磺酰-7，7-二氧化物-

氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

乙酰唑胺-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

将该活性化合物，柠檬酸钠、氯苄烷铵（在50%重量比的溶液中），和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400毫升注射水中。将该组合物的PH值用加入0.2N氢氧化钠溶液的方式调整到6.0，且加入注射水直到该组合物的重量为750g为止。通过用0.45μm过滤了的氮气在2bar压力下推压该溶液将该组合物过滤消毒，然后，加入250g的2%羟基乙基纤维素高压灭菌的溶液，且对所得到的溶液用磁性搅拌棒搅拌均匀。将该溶液灭菌地分成3.5ml等分试样，且封装。

实例2

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢-4-乙基-氨基

-6-甲基-4H-噻吩并

-〔2，3b〕噻喃-2-

氨磺酰-7，7-二氧化物  1.0mg  1.5mg  0.5mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基〕-丙

氧基〕-2，3，6-三甲

基苯酚-1-乙酸酯  0.3mg  0.2mg  0.4mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氯苄烷铵  0.10mg  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚8.0  0.2mg  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0m  1.0m

将该活性化合物、磷酸盐缓冲液盐、氯苄烷铵和聚山梨酸酯80加入和悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调到5.5-6.0，且稀释其体积。将该组合物通过一个消毒过滤器从而过滤消毒。

实例3

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

反式-5，6-二氢-4-

乙基氨基-6-甲基-4H

-噻吩并〔2，3b〕噻喃

-2-氨磺酰-7，7-二

氧化物  1.7mg  0.8mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）-乙基〕苯氧基〕

-3-（1-甲基乙基）-

氨基〕-2-丙醇  0.3mg  0.2mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氯苄烷铵  0.10mg  0.10mg

氢氧化钠（适量）  pH6.0  pH6.0

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物，磷酸盐和缓冲盐、和氯苄烷铵加入且溶解在水中，将该组合物的PH值用氢氧化钠调节到6.0，且将所得的溶液稀释。通过一个消毒过滤器靠过滤作用对该溶液进行消毒。

实例4

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢化-4-丙基-氨

基-6-甲氧基丙基-4H

-噻吩并-〔2，3b〕噻

喃-2-氨磺酰-7，7-

二氧化物-氢氯化物  21.0g  21.0g  1.5g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

乙酰唑胺-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.8g  1.3g  6.8g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.0g  5.0g  5.0g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  35.9g  35.9g  35.9g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

将该活性化合物、柠檬酸钠、氯苄烷铵（在50%重量比的溶液中）、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。将该组合物的PH值通过加入0.2N氢氧化钠溶液调节到6.0，且加入水直到该组合物的重量为750g为止。用0.45μm过滤了的氮气在2bar压力下推动该溶液将该组合物通过过滤作用进行消毒，然后，加入250g的2%羟基乙基纤维素高压灭菌溶液，且将所得到的溶液用磁性搅拌棒搅拌均匀。将该溶液无菌地分成3.5ml等分试样，且封装。

实例5

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢化-4-丙基氨基

-6-甲氧基丙基-4H-

噻吩并〔2，3b〕噻喃-

2-氨磺酰-7，7-二氧

化物  1.0mg  1.5mg  0.5mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基〕丙氧

基〕-2，3，6-三甲基

苯酚-1-乙酸酯  0.3mg  0.2mg  0.4mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氯苄烷铵  0.10mg  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、磷酸盐缓冲盐、氯苄烷铵、和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0且稀释其体积。将该组合物通过一消毒过滤器靠过滤作用进行消毒。

实例6

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

反式-5，6-二氢化-4

-丙基氨基-6-甲氧基丙

基-4H-噻吩并〔2，3

b〕噻喃-2-氨磺酰-7，

7-二氧化物  1.7mg  0.8mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）乙基〕-苯氧基〕

-3-（1-甲基乙基）氨

基〕-2-丙醇  0.3mg  0.2mg

磷酸一钾·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氯苄烷铵  0.10mg  0.10mg

氢氧化钠（适量）  pH6.0  pH6.0

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、磷酸盐缓冲液盐、和氯苄烷铵加入且溶解在水中。将该组合物的PH值用氢氧化钠调节至6.0，且将所得的溶液稀释。将该溶液通过一消毒过滤器靠消毒作用进行消毒。

实例7

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S）-（+）-5，6-

二氢化-4-异丁基-氨基

-4H-噻吩并〔2，3b〕

噻喃-2-氨磺酰-7，7

-二氧化物-氢氯化物  21.0g  21.0g  1.5g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

乙酰唑胺-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.8g  1.3g  6.8g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.0g  5.0g  5.0g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  35.9g  35.9g  35.9g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

该活性化合物、柠檬酸钠、氯苄烷铵（在50%重量比的溶液中）、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。将该组合物的PH值用0.2N氢氧化钠溶液调节至6.0，且加入水直到该组合物的重量为750g为止。将该组合物用0.45μm过滤了的氮气在2bar压力下推动该溶液过滤消毒，然后加入250g的2%羟基乙基纤维素高压灭菌溶液，且将所得的溶液用磁性搅拌棒搅拌均匀。将该溶液无菌地分成3.5ml等分试样，且封装。

实例8

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S）-（+）-5，6-

二氢化-4-异丁基-氨基

-4H-噻吩并〔2，3b〕

噻喃-2-氨磺酰-7，7

-二氧化物  1.0mg  1.5mg  0.5mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基丙氧基〕

-2，3，6-三甲基苯酚

-1-乙酸酯  0.3mg  0.2mg  0.4mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氨苄烷铵  0.10mg  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、磷酸盐缓冲液盐、氯苄烷铵、和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过一消毒过滤器靠过滤作用进行消毒。

实例9

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（S）-（+）-5，6-

-二氢化-4-异丁基-氨

基-4H-噻吩并〔2，3

b〕噻喃-2-氨磺酰-7，

7-二氧化物  1.7mg  0.8mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）-乙基〕-苯氧基〕

-3-（1-甲基乙基）-

氨基〕-2-丙醇  0.3mg  0.2mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

氯苄烷铵  0.10mg  0.10mg

氢氧化钠（适量）  pH6.0  pH6.0-

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、磷酸盐缓冲液盐、和氯苄烷铵加入且溶解在水中。将该组合物的PH值用氢氧化钠调节至6.0，且将所得溶液稀释。将该溶液通过一消毒过滤器靠过滤作用进行消毒。

实例10

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢化-4-乙基-氨

基-6-甲基-4H-噻吩

并〔2，3b〕-噻喃-2

-氨磺酰-7，7-二氧化

物-氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5-6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例11

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（S）-（+）-5，6-

二氢化-4-异丁基-氨基

-4H-噻吩并〔2，3b〕

噻喃-2-氨磺酰-7，7

-二氧化物  3.0mg  0.5mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan  树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.0～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例12

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢-4-丙基-氨基

-6-甲氧基丙基-4H-

噻吩并〔2，3b〕噻喃-

2-氨磺酰-7，7-二氧

化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例13

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（R）-（-）-5，6-

二氢化-4-异丁基-氨基

-4H-噻吩并〔2，3b〕

-噻喃-2-氨磺酰-7，

7-二氧化物  2.0mg  0.5mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基丙氧基）

-2，3，6-三甲基苯酚

-1-乙酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例14

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

顺式-5，6-二氢化-4

-乙基氨基-6-甲基-4

H-噻吩并〔2，3b〕噻

喃-2-氨磺酰-7，7-

二氧化物-氢氯化物  2.0mg  0.2mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基丙氧基〕

-2，3，6-三甲基苯酚

-1-乙酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例15

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

顺式-5，6-二氢化-4

-丙基-氨基-6-甲氧基

丙基-4H-噻吩并〔2，

3b〕噻喃-2-氨磺酰-

7，7-二氧化物  2.0mg  0.5mg

4-〔2-羟基-3-（1

-甲基乙基）-氨基丙氧

基〕-2，3，6-三甲基

苯酚-1-乙酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例16

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

5，6-二氢化-4-乙基

氨基-6-甲基-4H-噻

吩并〔2，3b〕噻喃-2

-氨磺酰-7，7-二氧化

物-氢氯化物  2.0mg  0.2mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）乙基〕-苯氧基〕

-3-（1-甲基乙基）氨

基〕-2-丙醇  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例17

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

5，6-二氢化-4-异丁

基氨基-4H-噻吩并〔2，

3b〕噻喃-2-氨磺酰-

7，7-二氧化物  2.0mg  0.5mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）乙基〕-苯氧基〕

-3-（甲基乙基）氨基〕

-2-丙醇  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例18

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

5，6-二氢化-4-丙基

氨基-6-甲氧基丙基-4

H-噻吩并〔2，3b〕噻

喃-2-氨磺酰-7，7-

二氧化物  2.0mg  0.2mg

1-〔4-〔2-（环丙基

甲氧基）乙基〕-苯氧基〕

-3-（1-甲基乙基）氨

基〕-2-丙醇  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例19

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

3，4-二氢化-4-甲氧

基-2-甲基-2H-噻吩

并〔3，2-e〕-1，2

-噻嗪-6-氨磺酰-1，

1-二氧化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠  2.940g  2.940g  2.940g

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例20

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

3，4-二氢化-4-乙基

氨基-2-甲基-2H-噻

吩并〔3，2-e〕-1，

2-噻嗪-6-氨磺酰-1，

1-二氧化物氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例21

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

3，4-二氢化-2-甲基

-4-（2-甲基）丙基氨

基-2H-噻吩并〔3，2

-e〕-1，2-噻嗪-6

-氨磺酰-1，1-二氧化

物氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例22

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

R-（+）-3，4-二氢

化-4-乙基氨基-2-甲

基）-2H-噻吩并〔3，

2-e〕-1，2-噻嗪-

6-氨磺酰-1，1-二氧

化物氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例23

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

R-（+）-3，4-二氢

-4-乙基氨基-2-（2

-甲氧基）乙基-2H-噻

吩并-〔3，2-e〕-1，

2-噻嗪-6-氨磺酰-1，

1-二氧化物氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例24

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

R-（+）-3，4-二氢

化-2-（2-甲氧基）-

乙基-4-丙基氨基-2H

-噻吩并-〔3，2-e〕

-1，2-噻嗪-6-氨磺

酰-1，1-二氧化物氢氯

化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

实例25

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

3，4-二氢化-4-甲氧

基-2-甲基-2H-噻吩

并〔3，2-e〕-1，2

-噻嗪-6-氨磺酰-1，

1-二氧化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例26

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

3，4-二氢化-4-乙基

氨基-2-甲基-2H-噻

吩并〔3，2-e〕-1，

2-噻嗪-6-氨磺酰-1，

1-二氧化物氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例27

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

3，4-二氢化-2-甲基

-4-（2-甲基）丙基氨

基-2H-噻吩并-〔3，

2-e〕-1，2-噻嗪-

6-氨磺酰-1，1-二氧

化物氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例28

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

R-（+）-3，4-二氢

化-4-乙基-氨基-2-

甲基-2H-噻吩并-〔3，

2-e〕-1，2-噻嗪-

6-氨磺酰-1，1-二氧

化物氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例29

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

R-（+）-3，4-二氢

化-4-乙基-氨基-2-

（2-甲氧基）乙基-2H

-噻吩并〔3，2-e〕-

1，2-噻嗪-6-氨磺酰

1，1-二氧化物氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4-

吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-2

-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例30

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

R-（+）-3，4-二氢

化-2-（2-甲氧基）-

乙基-4-丙基氨基-2H

-噻吩并-〔3，2-e〕

-1，2-噻嗪-6-氨磺

酰-1，1-二氧化物氢氯

化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan  树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0mL  1.0mL

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例31

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢-4-乙基-氨基

-6-丙基-4H-噻吩并

-〔2，3b〕噻喃-2-

氨磺酰-7，7-二氧化物

-氢氯化物  22.26g  22.26g  1.113g

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  6.834g  1.367g  6.834g

柠檬酸钠·2H₂O>

氯苄烷铵  0.075g  0.075g  0.075g

羟基乙基纤维素  5.00g  5.00g  5.00g

氢氧化钠（适量）  pH＝6.0  pH＝6.0  pH＝6.0

甘露糖醇  16.00g  21.00g  35.90g

加注射水至  1000g  1000g  1000g

将该活性化合物、柠檬酸钠、氯苄烷铵（在50%重量比的溶液中）、和甘露糖醇在注配衡和消毒的容器中溶解在400ml水中。将该组合物的PH值通过加入0.2N氢氧化钠溶液调节至6.0，且加入水直到该组合物的重量等于750g为止。用0.45μm过滤了的氮气在2bar压力下推动该溶液将该组合物过滤消毒，然后，加入250g的2%羟基乙基纤维素高压灭菌溶液，且将所得的溶液用磁性搅拌棒搅拌均匀。将该溶液无菌地分成3.5ml等分试样，且封装。

实例32

溶液组合物  Ⅰ  Ⅱ

（S，S）-（-）-5，

6-二氢-4-乙基-氨基

-6-丙基-4H-噻吩并

-〔2，3b〕噻喃-2-

氨磺酰-7，7-二氧化物

-氢氯化物  2.0mg  0.2mg

（S）-（-）-1-（叔

-丁基氨基）-3-〔（4

-吗啉代-1，2，5-噻

二唑-3-基）氧〕-

2-丙醇马来酸酯  0.5mg  0.5mg

GELRITE^TM

gellan树胶  6.0mg  6.0mg

磷酸一钠·2H₂O>

磷酸二钠·12H₂O>

苄基溴氯月甲铵  0.10mg  0.10mg

多乙氧基醚80  0.2mg  0.2mg

加注射水至  1.0ml  1.0ml

将该活性化合物、GELRITE^TMgellan树胶、磷酸盐缓冲液盐、苄基溴氯月甲铵和多乙氧基醚加入且悬浮或溶解在水中。将该组合物的PH值调节至5.5～6.0，且稀释其体积。将该组合物通过电离辐射进行消毒。

实例33

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物

（I）与噻吗心安相结合的研究

所研究的对象为年龄在40或40岁以上，他们患有眼血管紧张症或初期的开放式角质青光眼，当他们仅接受每天两次0.5%噻吗心安的治疗时其眼内压（IOP）（一只或两只）每天有一次为22mmHg  或更高，患者在进入研究之前已单独或结合地用0.5%噻吗心安至少三周，而且在研究开始之前已用0.5%噻吗心安作为唯一的青光眼治疗手段进行了至少两周的治疗。

将再生青光眼排除出去，因为它们都有过青光眼外科手术史或激光小梁成形术/再成形术（trabeculoplasty/gonioplasty），将由数据表指出的不宜使用噻吗心安治疗的患者排除在外，而且将那些同时进行β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或氯压定治疗的治疗者也排除在外。有31名患者进入了研究。

方法

1.所有的患者在进入研究之前通过Goldmann  Perimetsy测定其视力。

2.画出患者每日12小时的曲线（即、记录在8：00、9：00、10：00、12：00、14：00、16：00、18：00、20：00的IOP，其中8：00的记录是在滴入药水之前立刻进行的）。所有的压力测量由同一个观测者进行并使用同一个Goldmann平展压力计。

3.随之每天记录0.5%噻吗心安治疗时的原始曲线，在滴入噻吗心安10分钟后所有患者都被要求对每只眼在下午8：10和上午8：10加滴1滴溶液，进行此过程共七天。其中16名患者所用溶液中含有2%化合物I;而其他15名患者所用的溶液是一种安慰剂溶液。

4.在第2天，对每个患者的IOP在上午8：00和上午9：00进行测量，且在第8天记录一个12小时日曲线。

下列为IOP原始数据：

研究前的IOP平均值

以及研究后第8天的平均IOP百分变化率

化合物I加噻吗心安组

时间  噻吗心安基础值  噻吗心安加化合物Ⅰ

8am  27.4  -16.8%

9am  27.1  -21.0%

10am  25.4  -18.9%

中午  25.6  -17.3%

2pm  24.5  -18.6%

4pm  25.2  -17.0%

6pm  25.7  -18.2%

8pm  24.4  -13.2%

安慰剂加噻吗心安组

时间  噻吗心安基础值  噻吗心安加安慰剂

8am  26.9  -3.4%

9am  24.2  -4.5%

10am  23.3  -1.7%

中午  23.2  +0.2%

2pm  21.6  +0.1%

4pm  22.7  -0.1%

6pm  23.1  -3.7%

8pm  21.9  +6.6%

将这些数据在图1中作图示出。

总之，给出的每个12小时获得的结果表明化合物I在临床和统计上均比仅使用噻吗心安的效果要好许多，基于最坏的眼睛的分析结果表明其提高范围在13%～21%之中。

2%化合物Ⅰ与噻吗心安结合施用

研究后IOP的平均百分变化率

·与安慰剂明显不同（P＜0.01）

·与安慰剂明显不同（P＝0.05）

图1  ●  +2%化合物Ⅰ，第2天

■  +2%化合物Ⅰ，第8天

○  +安慰剂，第2天

□  +安慰剂，第8天