以血浆的化学反应进行生物学分析的装置

摘要

本发明的装置包括许多装有血浆和装于小袋中试剂的分析盒(1)。分析盒装入自动处理装置(40)中，使血浆能与不同试剂相接触，然后使结果可以读出。

说明书

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本发明涉及以血浆的化学反应进行生物学分析的装置。

一般说来，此类技术是借助于人工或自动吸管将一定量的血浆采样注入一个反应池中。然后用吸管加入一种，两种或三种试剂或稀释剂，这取决于所进行的分析，并且这些试剂或稀释剂须从盛有这些物品的瓶中取去。这就意味着吸管在每次使用之后都必须清洗，并需要使用大量的试剂瓶。

本发明的目的就是要避免此种缺点并提供一种使操作者能简便迅速地进行大量不同分析的紧凑装置。

本发明提供以血浆的化学反应进行生物学分析的装置，此装置的特征在于它包括有一个同时处理许多分析盒的处理装置，并由下述部分构成;

一个同电机相联的轮毂，电机具有转角编码器以控制转数，并适于既能对轮毂快速加上离心运动，又能慢速地使轮毂作步进运动。

径向固定于轮毂上的许多分析盒提升器以及使每个提升器从高处的“分析盒装入”位置转到低处“工作”位置的装置，每个提升器具有一个开口的圆周面和开大口的上下面，并且每个提升器都包括有可松开的使分析盒在离心运动时能径向定位锁紧的装置;

装于所述轮毂上并分别同所述提升器的各自圆周面对齐的许多检测窗;

此装置的特征还在于每个分析盒一般都是长方形并由下述部分组成;

一个柔性的塑料小袋，具有三个腔室，每个腔室用来容纳一种试剂或一种稀释剂，其中至少一个腔室（叫做“分析”腔室），通过一个由易碎堵塞封闭的通道首先同小袋的自由端相连，其次分别通过包含有易碎堵塞的管道同其余两个试剂贮存腔室相连;

一个由塑料成形的长方形底座用来安放所述小袋，并制备有贮存血浆的反应池，所述小袋的所述通道与所述反应池连通;

一个用来封闭所述底座的盖板，它同所述底座一样，具有一个使得所述分析腔室的主要部分可被进行观察的开口;

所述处理装置包括至少一个位于所述检测窗通道上的测量组件，一个位于所述分析腔室和试剂贮存腔室上面的组件，装备有破碎所述易碎堵塞和易碎管道堵塞的装置。

所述处理装置最好同至少一个自动将血浆充填入所述分析盒相应反应池中的吸管相连。它也可以包括有一个将分析盒装入每个提升器的组件和一个自动卸下分析盒的组件。

在一个改进的装置中，所述处理盒包括有一个组件，它装备有支承所述柔性分析腔室并使其中的液体均匀的装置。

在一个特别的实施例中，每一个检测窗都有一个槽形的透明部件，以阻挡所述柔性分析腔室的径向位移，将所述分析盒锁紧在所述提升器中的所述装置随之松开，所述槽形部件具有两个水平的侧壁，侧壁间的分开距离经过校准，分析腔室在离心运动时就支承在此两侧壁上。

作为例子，所述小袋是由热成形的“色纶”（Surlyn）膜构成，（Surlyn是杜邦公司的产品商标名，杜邦：Du    Pont    de    Nemours），该膜折成两部分，并沿构成所述腔室和通道的画线处热焊在一起。

此处，所述底座及其盖板可用两个导条的两对唇边将其夹紧而使它们沿其边缘互相连接起来。

本发明的其他特征和优点可以从下面对一个实施例的说明中表示出来，该实施例仅作为一个例子给出，并不受其限制。在附图中：

图1    是三腔室小袋的透视图，图示为展开状态，并用于构成按照本发明的分析盒;

图2    是图1    小袋封闭状态的透视图;

图3    是按照本发明的分析盒的分解透视图;

图4    是表示本发明的分析盒的细节的一个局部剖面图;

图5    是通过按照本发明分析盒的分析腔室的一个局部纵剖面图;

图6    是图3    分析盒装配完后的正视略图;

图7    是图6    分析盒的纵向侧视略图;

图8    是图6    分析盒的端视略图;

图9    是与图6    相似的一个略图，不过更为简略（参考图16到21）;

图10是处理上述分析盒的处理装置的平面略图;

图11是沿图10中Ⅺ-Ⅺ线的剖面略图;

图12是用于图10和11中处理装置的分析盒提升器的透视略图;

图13是属于图12中分析盒提升器的分析盒第一返回系统的侧视略图;

图14是属于图12中分析盒提升器的分析盒第二返回系统的侧视略图;

图15是属于上述处理装置的一个积木式组件的透视略图;以及

图16到21表示发生在按照本发明的一个分析盒中反应的不同阶段。

图1和图2分别表示一个柔性的、三腔室小袋10的展开状态和封闭状态，所述腔室用于存放试剂或稀释剂。大多数分析使用的试剂少于三种，所以根据不同情况，小袋10中至少有一个腔室可能是空的。小袋10用非常薄的塑料长方形薄膜2制成，薄膜绕轴线3折成两半。

薄膜2采用热成形工艺，以便构成：

一个分析腔室4，该腔室位于小袋10的一端，并且在封闭通道7的易碎堵塞15破碎时，该腔室能够通过通道7同小袋另一端的外界相通;以及

两个试剂贮存腔室5和6，它们分别通过管道8和9同分析腔室4相通。

薄膜2的两半沿着图1中所示网络虚线11热焊在一起。在区域12和13内，热焊接使管道9和10至少能部分地被堵塞住并在该处设置上易碎焊点。

在工厂中，在腔室完全封闭前，对应于给定分析任务的试剂或稀释剂已被装入其中。

按此方法准备好的小袋10示于图3中。该小袋太软，不能直接放入处理装置中。这就是为什么要有底座20和盖板21的原因，它们由刚性较大的薄塑料制成，以便构成分析盒1。底座20及其盖板明显长于小袋20。底座20是热成形的，以便同各种腔室5和6以及通道7精确相配。底座包括有相应于腔室5和6的反应池25和26，相应于通道7的通道27，以及相应于管道8和9的管道28和29。

底座20还有一个同分析腔室4的一部分对齐的开口22，和一个与通道27相连的血浆贮放池23。平盖板21有一个同底座20中的开口22相似的开口24，以及一个能接近血浆贮存池23的开口30。

底座20和盖板21借助于例如两个导条31在平行唇边32和33之间被夹紧而固定在一起。

在与管道9和8对齐的区域34中有易碎焊点12和13，每个导条装置有破碎其附近焊点的装置，这些装置在图4中看得更清楚。导条31的顶壁35在区域34处被两个切口36分开了不连接的部分，并可通过盖板21上做出的开口37按箭头39的方向压迫易碎焊点13，从而破坏此焊点而重新打通管道8。

图5是通过小袋10的分析腔室4的一个十分简略的纵剖面放大图，表示透明的壁使得腔室内部可以用任何适当的检测装置沿箭头16或17的方向进行观察。

图6到8表示完全装好可以使用的图3分析盒1的三面简图。

图9是分析盒的一个简图，适于解释其工作原理，参考下面图16到21所作的解释。

上面构成的分析盒1连同其自身装备的检测装置在图10到15所示的装置40中进行处理，并从而组成了一个微型试验室。该装置一般是一个矩形的盒子50，具有一个300mm×300mm的正方形底座，高度约为200mm。

此处理装置也可选择为放置在恒温控制箱内。

装置40的主要组件如下（参见图10和11）：

轮毂41可由电机43通过传动系统驱动而在轴46上旋转，传动系统简略地图示于42，它由一个带齿的皮带和两个齿轮所组成。电机是直流电机，带有转角编码器45以控制其转数。

轮毂41装有12个分析盒提升器51，它们径向均匀分布于轮毂周围。每一个分析盒提升器51都有一个控制系统53，以便将分析盒提升器51从虚线表示的提升位置51′移到较低的以实线表示的位置。控制系统53可由与杠杆55相联的可控电磁铁54所组成。电磁铁和杆的位置54′和55′对应于分析盒提升器51的位置51′，并且同样以需线表示。回程弹簧56装于提升器51和轮毂41的顶面57之间。当提升器在51′处时，分析盒1可沿箭头100方向人工地装入，如图10所示。然而，最好还是由一个自动装载组件101（带有驱动器，简略地表示为102）自动地装入。与此相似，还有一个自动卸载组件103，以便按图10中箭头104所示方向卸下分析盒。

图12更清楚地表示提升器51由一个T形件58构成，它在轮毂41相应的槽59中导向运动。在其另一端，提升器51具有带一个开口的进口面，其两个侧面由槽形导轨61所组成，而其顶部则大部敞开。其底面也一样开口，其中可通过分析盒定位盒62，它可沿固定于轮毂41上的杆63滑动，并有一个回程弹簧64，这由图13可清楚地看出。此图还表示出分析盒1有一个缺口74以便容纳定位盒62。此系统用来把分析盒1按箭头69的方向推向提升器51的出口面。与此相反，图14中表示的系统同分析盒1上的小孔70一起，则力图在系统位于实线位置时把分析盒保持推向轮毂41的中心。此系统由摇臂72及其回程弹簧75所组成，并由控制电磁铁71触发。摇臂72可移动到虚线位置72′，此时嵌入小孔70中的端部73则向上移到位置73′而退出孔外。然后分析盒1则被图13中所示系统引导而径向地移向处理装置40的外圆周。

在处理装置40的外圆周处同面向提升器51的进口对齐的地方有例如用杆66（见图10到12）固定于轮毂41的光学检测窗65。每个检测窗65主要是一个槽形零件，其侧壁67和68（参见图12）之间的距离经过精确校准。此零件最好采用透明的喷射聚碳酸酯制造。

图10表示检测反应情况的组件80，它可用比色计，荧光或其它适当的方法透过检测窗65进行观察。

此图还表示了组件82，它在图15中表示得更为详尽。此组件主要由一个滚轮83所组成，滚轮按箭头84所示向方旋转并固定在一个绕轴线86摆动的摇臂85上，因而使滚轮83能退回。摇臂由电磁铁87和固定于组件82上的回程弹簧88所控制。滚轮83同反应腔室4的轨迹89对齐。其功用是在离心运动时碾压腔室4的一部分以便推动其中的液体，然后又让其回到其初始形状，如此等等……，从而使液体均匀。

组件82还包括有小锤91和92，它们由电磁铁95和96控制，可分别绕轴线93和94摆动。这些小锤位于易碎焊点12和13上面，更准确地说是在上述导条31的区域34上。这些小锤用于顶压这些区域以便打开小袋10的管道8和9。同上述小锤相同，还有另一个小锤97位于易碎堵塞15的上面。当电磁铁89工作时，此小锤就击碎此易碎堵塞。

分析盒1在处理装置40中进行的不同阶段可参考图16到21叙述如下。

当分析盒1由自动装载组件101装入分析盒提升器而在位置51′时（图11），它是处于图16到18所示的状态，并包括用于进行分析的试剂小袋。图中指出三种试剂126、127和120，但是至少其中之一可能是稀释剂，并且至少有一个腔室可能是空的，这取决于要进行的分析。

当分析盒1装入后，其小孔70和缺口74（图13）使系统啮合上如图13和14所示。

当分析盒提升器回到位置51时，电机43将轮毂41转动十二分之一圈，因而下一个分析盒可以装入（图10和11）。当第二个分析盒装入时，最好将血浆123装入第一个分析盒的血浆贮存池23中（参见图17）。这也可以自动地进行，例如可以使用本专利申请者的法国专利87/15688号中所叙述的吸管。

一旦一组分析盒都已装入后，每个小袋10中封闭通道7的易碎堵塞15在每个分析盒1通过组件82时就被小锤97击碎。然后进行离心运动使血浆123沿通道7流入分析腔室4中（参见图18）。于是此腔室装的是混合液128。

分析盒1返回至组件82以便破碎易碎焊点12并打开管道9，即小锤92作用在分析盒的相应区域34上（参见图15和4）。再进行新的离心运动以便使试剂126从腔室6流入分析腔室4中（参见图19）。于是分析腔室装有混合液129。

对焊点12进行的运动同样重复作用于焊点13，分析盒1通过组件82，触发小锤91以击碎易碎焊点13。于是管道8打开。再进行离心运动使试剂125流入分析腔室4中（见图20和21）。此腔室于是装有混合液130。使分析盒1从组件82下通过并开动滚轮83，以便使混合液均匀。然后此分析盒就可以进行检测。

图14中的电磁铁作用于摇臂72上使其移至位置72′以释放分析盒1，于是它就被图13中所示的弹簧64推向此处理装置的外圆周。在离心作用下，部分充满液体130的分析腔室4（参见图5）就压向检测窗65的平面壁67和68，其间距离经过校准（参见图12）。当分析盒1通过测量组件80时，就可用比色计，或者荧光，或者其他适当的检测方法进行检测。这样就可以对血浆中要检测的物质给出一个数值。

处理装置所进行的操作由计算机或微机控制。

作为例子，分析盒可以是下述尺寸：

长度约50mm;

宽度约15mm;

高度约5mm至6mm。

使用的血浆和试剂的数量大约为10微升至几百微升的量级。这些分析可以仅用很少量的血浆，只有几百微升的量级，于是可使用现有的吸管进行精确的检测。柔性小袋最好用“色纶”（Surlyn）制造，（Surlyn是杜邦公司的产品商标名，杜邦：Du    Pont    de    Nemours），厚度为40微米。底座和盖板则用例如聚苯乙烯制造。

为了简化作图，只表示了12个分析盒提升器，但是所说的尺寸可以装18个，并且这个数值也仅仅是另一个例子。

本发明的装置使得操作者可以在其料架上存放几十个分析盒，对应于每一种分析通常都需要进行这样多数量的检测。利用处理装置40，使得操作者可以对所有要进行的血浆化学分析自动进行。

下面给出几个此类分析的例子。

例Ⅰ：使用单个试剂分析：测量尿的肌氨酸。

使用10到25微升尿样。试剂是CPK型（磷肌酸酶），或者LDH型（乳酸脱氢酶）。在规定的试剂作用时间之后，检测组件即在给定的波长下给出结果。

例Ⅱ：双试剂分析：测量尿酸。

使用20微升血浆。

第一试剂（发色缓和剂）成份如下：

pH值7.0的磷酸盐缓和剂：150毫摩尔/升;

3.5二氯化乙羟基苯硫酸：2毫摩尔/升;以及

表面活性剂：2毫摩尔/升。

加入500微升。反应持续三分钟。

第二试剂（酶）成份如下：

尿酸酶：≥100单位/升;

过氧化剂：≥200单位/升;

氨基4安替比林：0.25毫摩尔/升。

加入5微升。反应持续三分钟。然后用光度计在340豪微米上测出其结果。

例Ⅲ：使用三种LDH（乳酸脱氢酶）试剂的分析。

使用5微升血浆。

第一试剂（缓和剂）成份如下：

pH值7.2的三缓和剂：80毫摩尔/升;

氯化钠：200毫摩尔/升。

加入250微升。

第二试剂（氢氧化钠辅酶0.2毫摩尔/升）

加入250微升。一分钟之后，加入50微升的第三试剂（酮酸化物1.6毫摩尔/升）。在头两分钟内观测反应。

当然，本发明并不限于上面叙述的和图示的实施例。任何装置均可被任何等效装置所代替而不超出本发明的范围。