多巴酚丁胺盐药物组合物的制备方法

摘要

多巴酚丁胺的某些羟基链烷酸盐或者链烷二酸盐具有合乎要求的水溶性，本发明提供了用这些盐来制备便于使用的治疗心原性休克的药物组合物的方法。

说明书

本发明涉及制备含多巴酚丁胺盐的药物组合物的方法。

多巴酚丁胺，N-〔3-（4-羟基苯基）-1-甲基-丙基〕-2-（3，4-二羟基苯基）乙胺，是以盐酸盐的形式销售的。在第3，987，200号美国专利中公开了将其用作一种离子移变剂（ionotrope）来治疗心脏功能不足（cardiac    insuffic-iency）。该项美国专利公开了多巴酚丁胺的无机酸盐，包括其盐酸盐。遗憾的是，这些多巴酚丁胺盐实际上不溶于水。

根据本发明，现已发现多巴酚丁胺与式Ⅰ

（OH）_1-8-（C_2-11烷基）-（COOH）_1-2Ⅰ

所代表的酸生成的各种盐是可溶于水的，而且会有这类盐的药剂具有改进了的稳定性特征。

这类酸的例子有乳酸、葡糖酸、乳糖醛酸、葡庚糖酸、甘油酸、羟基乙酸、酒石酸、苹果酸、3，5-二羟基-3-甲基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异丁酸、二羟基戊酸、二羟基异戊酸、三羟基丁酸、苏糖酸、双（羟基甲基）丙二酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、双（羟基甲基）乙酸以及其它类似的酸。多巴酚丁胺与上述各种酸之旋光异构物所生成的盐包括于本发明的范围内。

多巴酚丁胺是下列结构的一种外消旋物：

由于α-碳（注有星号者）不对称，产生两种立体异构物即（+）的和（-）的，二者以1∶1的比例组成混合物，形成外消旋物。本发明包括（+）-N-〔3-（4-羟基苯基）-1-甲基丙基〕-2-（3，4-二羟基苯基）乙胺与式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性盐、相应的（-）立体异构物与式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性盐以及外消旋物与式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性盐。不言而喻，这里所用的多巴酚丁胺这个术语不但指外消旋物而且也指其立体异构物。

本发明的可溶性多巴酚丁胺盐可以用直接中和胺碱的方法或者用有一种多巴酚丁胺的酸加成盐所参加的置换反应（复分解反应）法来制备。其中以中和法工艺为佳。

本发明一方面提出了一种制备多巴酚丁胺与下式所代表酸生成可溶性盐的工艺方法，

（OH）_1-8-（C_2-11烷基）-（COOH）_1-2Ⅰ

该方法包括：

（a）用式（Ⅰ）所示的酸将多巴胺（dopaamine）的游离碱中和，或者

（b）使多巴酚丁胺的一种酸加成盐与式（Ⅰ）所示酸的某种盐进行复分解反应。

在中和法中，将盐酸多巴酚丁胺悬浮在无氧水中，加入一种抗氧化剂（过氧化物清除剂），随后加入一种碱（无机碱，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等，或者某种水溶性的有机碱，例如三羟基甲基甲胺）的稀水溶液，这样可以制取多巴酚丁胺的游离碱。多巴酚丁胺碱是水不溶性的碱，它能够以一种白色结晶物质的形式从碱性介质中析出来。用过滤的方法将该结晶分离出来，然后使几干燥。再将干燥后的结晶加入含有某种拢氧化剂的无氧水中。将（为了生成盐）所必需的酸以水溶液的形式加入其中並使所加入的酸略微过量，这样就生成所需要的盐。盐溶液可以用来灌入小玻璃瓶中，在其中进行冷冻脱水，或者先将盐溶液进行冻干並将经冷冻脱水过的盐贮存起来。

上述的所有操作均在一种（切实可行限度内的）无氧气氛中进行。

这种反应程序的代表性例子如下所述。

实施例1

多巴酚丁胺盐的制备

将17克盐酸多巴酚丁胺悬浮于500毫升业经脱氧〔交替地进行真空（10-100托）脱氧和鼓入一段时间N₂〕的水中。将150毫克亚硫酸钠作为过氧化物清除剂加入其中。在稳定的N₂正压下搅拌悬浮液。将50毫升1N的氢氧化钠水溶液用脱氧水稀释到120毫升，在2.5小时的时间内滴加到浮悬液中。滴加完毕后，再将中和反应的混合物继续搅拌2小时，在这段时间内，多巴酚丁胺游离碱的白违结晶固体被析了出来。慢慢倾去上层液体，将结晶态残留物用600毫升的脱氧水彻底洗涤。再慢慢倾去上层液体。然后，在N₂气氛下过滤固体沉淀物。将滤饼用水洗涤两次，每次用水100毫升，随之在真空条件下于45℃温度时将其干燥3小时。这样就可以制得14.5克的多巴酚丁胺游离碱。

再以3倍的量重复进行上述制备步骤，但用亚硫酸氢钠（0.5克）代替亚硫酸钠;干燥的结晶态多巴酚丁胺游离碱之产量＝43.0克（96%）。

将8.3毫摩尔的多巴酚丁胺游离碱分别和量为8.7毫摩尔的下列酸：羟基酸、（+）-酒石酸、葡糖酸、乳糖醛酸以及葡庚糖酸，在N₂气氛下与0.035克含水亚硫酸氢钠混合在一起並溶于注射水中，使最终体积为25毫升;也即多巴酚丁胺碱为100毫克/毫升。如果需要的话，也可以温热成盐混合物来加快多巴酚丁胺碱的溶解。必要时可以用蒸发溶剂的方法来制取固态的盐。

这样制得的各种多巴酚丁胺盐，其溶解度均超过100毫克/毫升。相比之下，盐酸多巴酸丁胺饱和溶液仅含多巴酚丁胺约25毫克/毫升。

在用（-）-酒石酸重复上述方法制备时，将58.6克盐酸多巴酚丁胺溶于脱氧水中，用稀的氢氧化钠水溶液在有过氧化物清除剂存在下进行N₂气氛保护下的中和反应，PH＝11.09。将多巴酚丁胺碱的沉淀物用无氧水洗涤並干燥。将滤饼溶于2升脱氧水中，然后溶入26.1克（-）-酒石酸和0.8克亚硫酸氢钠;PH＝3.65。将溶液进行过滤，然后在室温下贮存，始终保持在N₂气氛下。这样贮存的浓溶液在5℃条件下可稳定12个月或12个月以上。

较佳的多巴酚丁胺游离碱制备方法，是用三羟基甲基甲胺代替氢氧化钠水溶液。采用这一步骤的典型制备方法进行如下：将500毫升的脱氧注射水（WFI）置于一个2升的三颈园底烧瓶中，该烧瓶上设有N₂进口、滴液漏斗、搅拌装置以及一个接到PH计上的传感器。在整个操作过程中，始终保持有氮气流过。加入50毫克NaHSO₃並搅拌该混合物，直到全部溶解。将80.16克盐酸多巴酚丁胺经由一个y型管状应接器加入其中，並另外用500毫升脱氧注射水（WFI）将加料管中剩留的盐全部洗到烧瓶中。将所形成的浆状物搅拌15-20分钟。在1-2小时的时间内，以不使溶液的PH值升过PH＝8.5的速度滴加250毫升1M的三羟基甲基甲胺〔30.3克溶于250毫升脱氧注射水中〕。滴加完毕后，将中和后的混合物冷却到0-10℃的温度范围之内。然后，在N₂气氛下将冷却了的溶液进行真空过滤。将含有多巴酚丁胺游离碱的滤饼用1200毫升脱氧注射水（分成三份，每份400毫升）进行洗涤。接着，在一个2升的烧杯中，将35.56克（+）-酒石酸和1.3克NaHSO₃溶于1升脱氧注射水中，制成一种溶液。在搅拌下将滤饼加入由N₂气氛保护的上述溶液中。待所有的多巴酚丁胺游离碱全部溶解以后，用紫外分光光度法（UV）分析溶液中多巴酚丁胺的含量並用添加脱氧注射水的方法来调节现已含有（+）-酒石酸盐的溶液的体积，以使多巴酚丁胺的最终浓度为50毫克/毫升。

多巴酚丁胺的（+）-酒石酸盐的旋光率〔α〕²⁵_D＝+8.8°。

然后，将5毫升的等量液在N₂气氛下转移到一系列管形瓶中。这些管形瓶可以在N₂气氛下直接封口，或者在真空冷冻干燥后再进行封口。

另外，多巴酚丁胺游离碱（滤饼）也可以直接贮存起来，並在以后在另一个地方把它转化成酒石酸盐（或其它盐）。

在上述的制备方法中，可以用氩气来代替氮气。除此之外，还可以使用其它的抗氧化剂来代替亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，例如用其它碱金属的亚硫酸盐或者亚硫酸氢盐、硫甘油、硫赤藓醇等等。

虽然在上述的制备方法中使用了（+）-酒石酸和（-）-酒石酸，但是（±）-酒石酸和内消旋酒石酸也完全可以参加反应，並能生成溶解度大的多巴酚丁胺盐。此外，就上述所提到任何一种酸而言，也可以使用它们的立体异构物，而不使用它们的外消旋物。所有各种溶液中的多巴酚丁胺的含量均藉助紫外分光光度法（UV）来监测。

使用多巴酚丁胺酒石酸盐的典型静脉（i.v.）配方，其组成如下：

250毫克（碱当量）多巴酚丁胺酒石酸盐

4毫克亚硫酸氢钠

水适量至5毫升

将这样的溶液置于5毫升的玻璃安瓿中，在保持无氧气氛的同时将安瓿封口。有橡皮塞的管状玻璃瓶也可以使用。当需要提供i.v.注射液来治疗心原性休克时，可以打开安瓿。或者，可以在真空下将这些溶液进行冷冻干燥並在使用前以无氧注射水重新配成溶液。

按上述方法所配制的含有多巴酚丁胺盐的各种配方均具有卓越的稳定性特征。因此，本发明另一方面提供了一种医药配方，该配方的组合物中含有式Ⅰ所代表酸的多巴酚丁胺盐（以（+）-酒石酸盐为佳）的水溶液和一种抗氧化剂（以亚硫酸氢钠为佳）。