苯丁酯丙脯酸合成方法

摘要

本发明属于抗高血压药苯丁酯丙脯酸的制备方法。苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是新开发的血管紧张素转化酶抑制剂。临床上治疗各种类型高血压有显著疗效，并用于治疗充血性心力衰竭。本法采用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯还原氨化或用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯缩合后催化氢化制备N-(1-S-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸，再在DCC作用下与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得活化酯，活化酯与脯氨酸-羟基四甲铵盐缩合制备苯丁酯丙脯酸。本法可以避免采用保护基及毒性高的氯甲酸苄酯或氯甲酸叔丁酯。

说明书

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本发明属于抗高血压药苯丁酯丙脯酸的制备方法。

苯丁酯丙脯酸（Enalapril）是继巯甲丙脯酸之后由美国Merek    Sharp    Dohme公司开发的新的血管紧张素转化酶抑制剂，临床治疗原发性、继发性和肾性等各种类型高血压有显著的疗效，亦可治疗充血性心力衰竭。与巯甲丙脯酸相比，它的作用强而持久，且由于它的化学结构上无巯基，所以毒付作用比巯甲丙脯酸低，尚未发现严重的不良反应，口服剂量每日10毫克即可达治疗效果。

目前苯丁酯丙脯酸的主要合成路线有二条：

（1）α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酰脯氨酸在分子筛3A作用下生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯炭催化氢化或氢氰硼钠还原生成N-〔N-（1-s乙氧羰基）苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸〔化合物Ⅱ〕的非对映异构体的混合物，与顺丁烯二酸成盐并分离后制得苯丁酯丙脯酸。见反应式（一）.

反应式（一）：

（2）α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸叔丁酯在三乙胺作用下制得缩合物，用HCL-二氧六圜脱叔丁酯并分离得N-（1-s-乙氧羰基）-苯丙基-丙氨酸〔化合物Ⅲ〕，见反应式（二）。

反应式（二）

但上述路线因引入保护基给生产带来许多困难。

本发明采用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯在分子筛5A作用后生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯黑催化氢化制备N-（1-s-乙氧羰基）-苯丙基-丙氨酸（化合物〔Ⅰ〕）或采用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯在三乙胺或N-甲基吗啉作用下，经钯黑催化氢化制备化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅰ〕在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-苯并三氮唑生成的活化酯，与脯氨酸-羟基四甲铵盐作用生成N-〔N-（1-s-乙氧羰基）苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸（化合物〔Ⅱ〕），化合物〔Ⅱ〕与顺丁烯二酸成盐制得苯丁酯丙脯酸，见反应式（三）。

反应式（三）：（1）分子筛5A

本法中有关N-（1-s-乙氧羰基）-苯丙基-丙氨酸与脯氨酸四甲基氢氧化铵盐缩合方法至今尚未见报导。

应用本法可避免制备二肽时引入保护基和脱保护基的操作方骤，革除毒性高的氯甲酸叔丁酯，此外，在第一步就分去R    s异构体，可以减少脯氨酸和DCC的用量，而且丙氨酸苄酯比丙氨酸叔丁酯容易制备。

实例一

15.5克（0.075克分子）α-苯丁酮酸乙酯。9.0克（0.05克分子）丙氨酸苄酯，22克粉状分子筛5A，7克雷氏镍和150毫升无水乙醇混和。通氢并保持4公斤/厘米²压力，于室温反应24小时。滤去固体，滤液减压浓缩至干。残余物溶于200毫升无水乙醇中，加0.2克钯黑，用HCL-乙醇调至酸性，于40℃通氢4小时，滤去触媒，减压浓缩至干。

油状物溶于100毫升二氯甲烷，用5%NaCL溶液洗涤，放置析出2.2克N-（1-R-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点196-198℃，〔α〕²²_D-28.6（CL.甲醇）收率28%

滤液减压浓缩，过200克硅胶柱层析，用1∶25甲醇-氯仿洗脱，得1.5克N-（1-s-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点147-149℃〔α〕²²_D21.8（CL，甲醇），收率20%。

1.5克（0.005克分子）N-（1-s-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸盐酸盐溶于15毫升四氢呋喃中，冰冷下滴加0.5克三乙胺（0.005克分子），二小时后滤去析出固体，减压浓缩得1.36克N-（1-s-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸，白色固体熔点145-148℃〔α〕²⁰_D+29.8（CL，甲醇）收率98%。

实例二

10.8克（0.04克分子）α-溴代苯丁酸乙酯，7.2克（0.04克分子）丙氨酸苄酯，4.5克（0.044克分子）三乙胺和100毫升乙腈混合，加热回流45小时，减压浓缩至干，加50毫升水，醋酸乙酯提取，5%NaCL溶液洗，Na₂SO₄干燥。减压浓缩至干，加入100毫升无水乙醇，0.1克钯黑，用HCL-乙醇调至酸性，通氢4小时，减压浓缩至干，用氯仿-无水乙醚处理残余物得5克白色固体，N-（1-R-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点180-182℃，收率80%。

滤液减压浓缩至干，过200克硅胶柱层析，用1∶25甲醇-氯仿洗脱，得3.3克白色固体，N-（1-s-乙氧羰基）异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点142-150℃〔α〕¹³_D+30.9（CLCH₃OH），收率52%。

实例三

1.2克（0.01克分子）脯氨酸溶于10毫升（0.01克分子）1N羟基四甲铵中，加无水乙醇带水至干，得白色固体备用。

1.36克（0.0049克分子）N-（1-s-乙氧羰基）-异丙基-丙氨酸，0.62克（0.0054克分子）N-羟基琥珀酰亚胺和30毫升DMF，混合溶解，冰冷下分次加入1.11克（0.0054克分子）DCC，自然升至室温，反应5小时。再用冰盐浴冷却，加入1.2克（0.0059克分子）脯氨酸-羟基四甲铵盐，自然升至室温，于30℃反应20小时。滤去固体，减压浓缩至干，加水量水，用3NHCL调节至PH2，滤去不溶固体，再用NaHCO₃固体调至PH4.5，用乙酸乙酯提取，MgSO₄干燥，减压浓缩得黄色油状物，溶于5毫升乙腈，加0.57克（0.0049克分子（顺丁烯二酸-乙腈溶液，室温搅拌后析出白色固体，滤集得1.13克N-〔N-（1-s-乙氧羰基）-异丙基〕-丙氨酰-脯氨酸顺丁烯二酸盐，熔点148-150℃，收率47%。

用乙腈重结晶得白色固体1.08克，熔点151.5-153.5℃〔α〕¹⁰_D-45.3（CL，甲醇），收率46%。