带有次苯基的斯伯格埃林有关化合物及其制备方法

摘要

本发明是关于斯伯格埃林(Spergualin)有关化合物及其盐类和它们的制备方法，所述化合物的结构式如下：

说明书

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本发明涉及新型的有关斯伯格埃林化合物及其制备方法。本发明特别涉及具有式（Ⅰ）的关于斯伯格埃林化合物及其盐类和含次苯基的式（Ⅰ）的有关斯伯格埃林化合物及其盐类的制备方法。结构式（Ⅰ）如下：

式中R₁是可以被羟甲基取代的低级烷撑;X为氢原子或卤原子;m与n各为0或1～5的整数。该方法的特点是从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）中去除保护基团。

式中R′₁是可以被羟甲基取代的低级烷撑，其中的羟基可以被保护;R₂是氨基保护基;R₃是被保护的氨基;X、m和n与上述定义相同。

斯伯格埃林（Spergualin）是本发明的发明者之一Umezawa及其同事从能产生斯伯格埃林（Spergualin）的芽胞杆菌属细菌培养滤液中分离出来的一个化合物。斯伯格埃林（Spergualin）具有下列结构式

斯伯格埃林（Spergualin）能抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长。对小白鼠白血病L₁₂₁₀、白血病EL-4和Ehrlich癌、肉瘤180的治疗试验证明，它具有明显的抗肿瘤作用。因此斯伯格埃林（Spergualin）解认为是一种有希望的抗肿瘤药物（见Japanese>

Umezawa等还发现斯伯格埃林（Spergualin）衍生物，如在15位上酰化的化合物，也具有类似的作用（Japanese    pateut    Kokai    No.185254/1982和62152/1983）。

但是，斯伯格埃林（Spergualin）及其已知的衍生物在水中是不稳定的。

为寻找在水溶液中稳定并且保持高效的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物，发明人进行了各种研究。结果发现了通式（Ⅰ）化合物，它们具有较好的稳定性和生物活性，从而取得本发明的成就。

附图说明在毒性试验中，大白鼠体重下降的速率和服用本发明化合物天数之间的相互关系。

发明的化合物具有很好的抗肿瘤作用，毒性较低，并且在水溶液中很稳定。在水溶液中稳定对于制成水剂，如注射液，是十分重要的。因此，该类化合物被认为是有希望的抗肿瘤药物。

本发明的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）详述如下：R₁是可以被羟甲基取代的低级烷撑，如甲撑、乙撑、甲代乙撑、羟甲基甲撑、1-羟甲基乙撑、2-羟甲基乙撑、1，2-二（羟甲基）乙撑、1-羟甲基甲代乙撑、2-羟甲基甲代乙撑，3-羟甲基甲代乙撑、1，2-二（羟甲基）甲代乙撑。1，3-二（羟甲基）甲代乙撑、2，3-二（羟甲基）甲代乙撑和1，2，3-三（羟甲基）甲代乙撑;X为氢原子或卤原子（如氯、溴、氟或碘）;m或n各为0或1～5的整数;通式（Ⅰ）中二个甲撑基可以处在苯环的邻、间或对位。

斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）列举如下，此处GP、GMP、GPro和TAD分别为“guanidinophenyl”（胍基苯基）、“guanidinomethylphenyl”（胍基甲基苯基）、“guanidinopropyl”（三氮癸烷）的缩写。

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨基〕｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氧癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（2-氯-4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（2-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（5-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-胍基丙基〕苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲基酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）和酸形成盐。成盐的酸可以是无机或有机酸，但应无毒。任何无毒的无机酸均可，但通常用盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。对成盐的有机酸也没有任何特殊的限制，通常用醋酸、丙酸、丁二酸、延胡索酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，天冬氨酸和谷氨酸。

斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）可以用已知方法从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）去除保护基因而制得。

原料化合物结构式（Ⅱ）中的符号X、m和n的定义同结构式（Ⅰ）。符号R′₁是可以被羟甲基取代的基因，如需要的话，该羟基可以用一般保护基保护。应用已知保护基的实例见：

“Protein    Chemistry    I：Amino    acids.Peptides，”ed.by    Shiro    Akabori，Takeo    Kancko    and    Kozo    Narita，Kyoritsu    Shuppan，1969;“Peptide    Synthe-sis”，ed.by    Nobuo    Izumiya，Maruzen，1975，E.Schroder    and    K.Lubke;“The    Peptides”，Academicpress，New    York    1965;E.Wusch;“Methoden    der    Organischem    chemie（Houben.Weyl），Syntheses    von    Peptiden”，Georg    Thime    Verlag    Stuttgart，1974，M.Bodanszky    and    M.A.Ondetti;“Peptide    Synthe-sis”，Interscience    Publishers，New    York，1976。

R₂和R₃上的氨基保护基可以采用任何已知的氨基保护基（见上述参考文献）。R₂和R₃上的氨基保护基不一定要相同，可以用不同的基团适当配合。但是，为了便于制备，这两个基团最好相同。氨基或羟基的保护基有（1）任意取代的C₁～C₅的酰基，（2）苯基单或双羰基，如苯甲酰基或邻苯二甲酰基，（3）任意取代的C₁～C₅的烷氧羰基，（4）任意取代的C₁～C₅的烷基，（5）任意取代的苯硫基或C₁～C₃的烷硫基，和（6）任意取代的苯磺酰基。烷基或烷基上的取代基有卤原子、硝基、取代或未经取代的苯基。在苯基上的取代基有卤原子、硝基、C₁～C₃的烷氧基、C₁～C₃烷基、任意取代的苯偶氮基。羟基保护基是（1）苄基，（2）苄氧羰基，（3）乙酰基，（4）特丁基，（5）三苯甲基，（6）2-吡喃基，或（7）对-甲苯磺酰基。R₂和R₃的氨基保护基是（1）甲酰基或三氟乙酰基，（2）苯甲酰基或邻苯二甲酰基，（3）（a）特丁氧羰基，1-甲基乙氧羰基或1-乙基丙氧羰基，（b）未经取代的苄氧羰基或被下列基团取代的苄氧羰基：甲氧基、卤原子、硝基、苯偶氮基或被甲基取代的苯偶氮基，（4）苄基或三苯甲基，（5）邻-硝基苯硫基，（6）三苯甲硫基，或（7）对-甲苯磺酰基。

从被保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）中去除保护基的方法，随所有保护基的类型而不同。但可以使用任何一个已知的去除保护基的方法（见上述参考文献）。

保护基可以在不超过所用溶剂的沸点的温度下去除，其温度随保护基或溶剂的类型而不同。温度范围通常是-50～150℃，最好在-40～120℃。可以用无机或有机溶剂，无机溶剂有水、液态氨和液态氟化氢;有机溶剂有极性溶剂（如C₁～C₄醇类、醋酸、二甲基甲酰胺和二氧六环）和醋酸低级烷基酯类。如需要，上述溶剂还可混合使用。

根据被去除的保护基类型，可以从还原（如催化还原或用碱金属和氨还原）、水解、酸分解和肼分解反应中，选择合适的去除保护基的方法。常用的保护基及其去除方法见表1。

表1中，符号“+”表示保护基可以用标有符号“+”的方法去除，符号“-”表示某保护基不能用标有符号“-”的方法去除，“±”表示某保护基可部分去除或分解，标有符号“±”的方法，不适用于去除该保护基。

可用于本发明的保护基不限于表1所示，上述所引关于肽化学的参考文献中，所载的任一保护基团都可采用。

从已经不含保护基的反应混合物中分离斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的方法，随去除保护基方法的不同而异。如果用钯黑催化还原去除保护基，则产品可用下述方法分离。滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，用CM-Cephadex（Na⁺）和SephadexLH-20纯化残留物（见T.Takeuchi>

应用上述纯化方法，可以得到斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的盐酸盐。如希望得到其他盐类，可以应用下述方法：将该盐酸盐溶于水中，使其通过强碱性离子交换树脂，合并含有产品的部分。同时将相应的酸溶于水或亲水性有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃或二氧六环），进行中和。中和液在减压下蒸发至干。残留的有机溶剂在减压下蒸出，残留物冷冻干燥。也可用氢氧化银或氧化银水溶液中和化合物（Ⅰ）盐酸盐中的盐中的盐酸，滤去不溶的氯化银，加入相应的酸，制成新的盐类，然后冷冻干燥。

受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的典型例子如下，此处biz和diaoc分别是“dibenzyloxycarbonyl”（二苄氧羰基）和“di-tertbutyloxycarbonyl”（二-特丁氧羰基）的缩写。

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-氧-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苄基）丁酰基〕-氧特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基）〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（2-氟-胍基苯基）丁酰基〕氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5，-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5.-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-胍基丙基〕苯甲酰基〕甘氨酰｝-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

制备本发明最终产品的原料-新的受保护的斯伯格埃林（Sper-gualin）有关化合物（Ⅱ）可用下法制得。1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅳ）结构式如下：

式中R₂和R₃与上述定义相同。（Ⅳ）与N-受保护的α，β或γ氨基酸衍生物（Ⅴ）进行反应

式中R₅代表氨基保护基，它不同于R₂和R₃上的氨基保护基;R₆是可以被羟甲基取代的α、β或γ氨烷基，而羟基可以任意地受保护，结果得到10-（N-受保护的氨酰基）-1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅵ）。

式中R₂、R₃、R₅和R₆与上述定义相同。从（Ⅵ）中去除保护基R₅，即得10-氨酰基-1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅶ）。

式中R′₁、R₂和R₃与上述定义相同。（Ⅶ）进一步和带次苯基的ω-胍基羧酸衍生物（A）进行缩合反应，得到受保护的斯伯格埃林（Sper-gualin）有关化合物（Ⅱ）。

式中m、n和X与上述定义相同。

化合物（Ⅶ）和（A）可以用形成肽键通用的方法进行缩合。例如酰氯法、碳化二亚胺法（用二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳化二亚胺）、迭氮化物法（用酰肼）、混合酸酐法（用氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丁醋）、活性酯法（用氰甲基酯、乙烯基酯、取代或未取代的苯基酯、苯硫基酯、或N-羟基琥珀酰亚胺酯）、氧酰基羟胺衍生物法（用丙酮肟或环己酮肟）和N-酰基化合物法（用羰基二咪唑）。缩合反应所用的溶剂可以从形成肽键常用的溶剂中选择，例如醚类（乙醚、四氢呋喃和二氧六环）、酮类（丙酮和甲基乙基酮）卤代烃类（二氯甲烷和氯仿）、酰胺类（二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺）和腈类（乙腈）。ω-胍基羧酸（A）举例如下：4-（3或4-胍基苯基）丁酸，4-（2或3-氯-4-胍基苯基）丁酸，4-（2或3-氟-4-胍基苯基）丁酸，5-（3或4-胍基苯基）戊酸，5-（2-或3-氯-4-胍基苯基）戊酸，5-（2或3-氯-4-胍基苯基）戊酸，6-（2或3-氯或氟-4-胍基苯基）己酸，3-（3或4-胍基甲基苯基）丙酸，3-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）-丙酸，4-（3或4-胍基甲基苯基）丁酸，4-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）丁酸，5-（2，3或4-胍基甲基苯基）戊酸，5-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）戊酸，3或4-（3-胍基丙基）苯甲酸，2或3-氯或氟-（3-胍基丙基）苯甲酸，3-〔3或4-（3-胍基丙基）苯基〕丙酸和3-〔2或3-氯或氟-4-（3-胍基丙基）苯基〕丙酸。通过ω-氨基酸（B）和常用的形成胍基的试剂反应，使氨基转为胍基，从而得到ω-胍基羧酸（A）。

式中R₇是氢原子或低级烷基，m、n和X与上述定义相同。如果（B）式中R₇为低级烷基，则缩合产品再经水解。（B）式中某些ω-氨基酸也是新的化合物，它们由不同的原料用已知的方法合成。

原料化合物（Ⅶ）列举如下：

10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-甘氨酰-1，5-二-特丁氧基-1，5，10-三氮癸烷

10-氧苄基-L-丝氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-特丁基-L-丝氨酰-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-β-丙氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-β-丙氨酰-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-γ-氨基丁酰基-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

10-γ-氨基丁酰基-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮癸烷

化合物（Ⅷ）及其无毒盐为通式（Ⅰ）的首选化合物。

式中R₈是氢原子或羟甲基。

从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅸ）中去除保护基团，得到化合物（Ⅷ）。

式中R′₈是氢原子或受保护的羟甲基，R₂是氨基保护基，R₃是受保护的氨基。

下面通过实例详细介绍本发明，实例中薄层层析（TLC）R_f值的测定方法如下：硅胶60F₂₅₄板（厚度为0.25毫米，由Merck>f值b用紫外光（2537）或三酮或Sakaguchi试剂显色测定斑点的位置。

实例1

10-｛N-〔4-〔4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物1）

406克（4.89mmol）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐淡黄色油状物溶于50毫升甲醇和30毫升醋酸的混合溶剂。加入0.4克钯黑，将溶液于55℃加热，在常压下催化还原6小时。反应后滤出催化剂，滤液减压浓缩，得280克油状物。将油状物溶于25毫升混合溶剂（60份甲醇和40份0.3摩尔浓度的氯化钠水溶液），并通过装有350毫升CM-SephadexC-25（Na⁺）的柱子（预先用相同溶剂平衡）。

用2000毫升由60份甲醇和40份0.3摩尔浓度氯化钠水溶液组成的混合液及2000毫升由60份甲醇和40份1.0摩尔浓度氯化钠水溶液组成的混合液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去，用下述方法从油状物中纯化产品。为除去混杂在产品中的少量氯化钠，将油状产品溶于5毫升甲醇，并通过装有100毫升SephadexLH-20的柱子。用甲醇洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩。油状物再溶于5毫升蒸馏水，并通过装有80毫升HP-20（Mitsubishi Chemical Indu-stries，Ltd.）的柱子，以进一步除去少量杂质。柱子用蒸馏水洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩，得到的油状产品溶于5毫升蒸馏水，滤去不溶部分。滤液冷冻干燥，得产品1.17克（产率44.0%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.5（b，12H），2.5～3.4（b，8H），

3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.5（b，1H），

6.8～7.7（m，8H），7.7～8.8（b，5H），

8.8～9.7（b，2H），10.13（bs，1H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3290，2940，2320，1635，1510，1450。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2v/v）。

比移值Rf＝0.34

〔a〕^19.5_D-13.8°（C＝1.17，H₂O）

在本例中，可用10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐代替10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷。

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐用三氟乙酸处理，然后还原、纯化（同实例1的方法），可得化合物1。

在本例中，可用10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-乙酰基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐代替10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐。

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-乙酰基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐用1～2当量浓度氢氧化钠水溶液处理，然后还原、纯化（同实例1的方法，可得化合物1。

实例2

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物2）

3.30克（4.90mmol）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物溶于40毫升醋酸。加入0.3克钯黑，于50℃加热，在常压下催化还原10小时。反应后滤出催化剂，滤液减压浓缩，得2.10克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有220毫升CM-SephadexC-25（Na⁺）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升1.0摩尔浓度氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。向干燥的固体产品中加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去。

产品按实例1类似的方法纯化，得产品0.89克（产率35.3%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.5（b，12H），2.5～3.3（b，8H），

3.5～3.9（bd，2H），6.9～7.7（m，8H），

7.7～8.3（b，3H），8.3～10.0（b，5H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3290>

1540    1455

薄层层析（TLC）（正丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2v/v）。

比移值Rf＝0.26

实例3

10-｛N-3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物3）

2.60克（3.27mmol）10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物溶于40毫升甲醇和30毫升醋酸的混合液。加入0.20克钯黑，于55℃加热，在常压下催化还原5小时。反应后滤去催化剂，滤液减压浓缩，得1.8克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有220毫升CM-SephadexC-25（Na⁺）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升摩尔浓度的氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。向干燥固体产品中加入甲醇，将不溶的氯化钠滚去。

按实例1的方法进行纯化，得产品0.84克（产率47.2%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.4（b，6H），2.4～3.4（b，12H），

3.4～3.9（bd，3H），4.0～4.6（bd，3H），

6.8～7.7（b，4H），7.2（S，4H）

7.7～8.7（b，6H），8.7～9.7（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3310>

1535    1450

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）

比移值Rf＝0.25

〔a〕^19.5_D-24.8°（C＝1.0，H₂O）。

实例4

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物4）

2.00克（2.52mmol）10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷油状物溶于4毫升甲醇和20毫升醋酸的混合液。加入0.3克钯黑，于50℃加热，在常压下催化还原61时。反应后滤去催化剂，滤液减压浓缩，得2.60克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有300毫升CM-SephadexC-25（Na⁺）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升1.3摩尔浓度氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去。所得产品按实例1类似的方法纯化，得产品0.642克（产率49.9%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.2～2.4（b，8H），2.6～3.4（b，12H），

3.4～4.2（bd，3H），4.2～4.7（b，1H），

7.1～7.5（b，4H），7.33（d，2H，偶合常数J＝

8Hz），7.7～8.8（b，6H），7.90（d，2H，偶合

常数J＝8Hz），8.8～9.7（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3300，3150，2950，1640，1535，1500，

1460，1290，1060。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）

比移值Rf＝0.31

〔a〕^19.5_D+24.4°（C＝0.97，H₂O）。

实例5

10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物5）

1.61克（2.03mmol）10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.54克产率4.82%。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.3（b，6H），2.3～3.4（b，12H），

3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.6（bd，3H），

6.8～7.8（m，8H），7.8～8.8（b，6H），

8.8～9.7（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3240，2320，1630，1530，1450。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）。

比移值Rf＝0.30

〔a〕^19.5_D-22.0°（C＝1.0，H₂O）。

实例6

10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物6）

2.42克（3.00mmol）10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.69克（产率41.1%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.5（b，14H），2.5～3.3（b，8H），

3.4～3.7（bd，3H），4.0～4.4（b，1H），

6.8～7.7（m，8H），7.7～8.7（b，5H），

8.7～9.7（b，2H），10.05（bs，1H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3300，2940，2330，1640，

1510，1450。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）。

比移值Rf＝0.31

〔a〕^19.5_D-13.9°（C＝1.07，H₂O）。

实例7

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物7）

1.34克（1.99mmol）10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氨羰基-1，5，10-三氮癸烷油状物溶于5毫升醋酸，并在冷却下加入10毫升25%溴化氢醋酸溶液，在室温下搅拌30分钟。加入无水乙醚，析出的油状物用倾析法洗涤二次以上，油层进行真空干燥，得油状产品1.64克。然后按实例2处理，得产品0.477克（产率39%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.4（b，8H），2.5～3.4（b，12H），

3.7～4.0（bd，2H），7.1～7.5（b，4H），

7.33（d，2H，偶合常数J＝8Hz），

7.7～8.5（b，8H），7.90（d，2H，偶合常数

J＝8Hz），

8.5～8.9（b，1H），8.9～9.6（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3270，2950，2930，1640，

1540，1500，1460，1300。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）。

比移值Rf＝0.33

实例8

10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物8）

2.78克（3.38mmol）10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.81克（产率41.8%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.5（b，14H），2.5～3.4（b，8H），

3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.6（bd，3H），

6.8～7.7（m，8H），7.7～8.8（b，6H），

8.8～9.6（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3280，2930，2320，1640，

1540，1450。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）。

比移值Rf＝0.50

〔a〕^19.5_D-13.9°（C＝1.02，H₂O）。

实例9

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物9）

1.60克（1.86mmol）10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷， 1/3 磷酸盐油状物在冰冷却下与20毫升含有3.00克三氟甲磺酸和2.48克茴香硫醚的三氟醋酸溶液混合，在室温下搅拌2小时。

反应后加入100毫升无水乙醚，析出的油状物用倾析法洗涤二次以上，油层在减压下浓缩。加入100毫升蒸馏水，将不溶部分滤去，滤液直接通过装有300毫升CM-Sephadex C-25（Na⁺）的柱子。该柱按实例3处理，得产品0.528克（产率49.0%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.2～2.3（b，6H），2.5～3.3（b，12H），

3.3～3.7（bd，3H），4.1～4.6（bd，3H），

7.1～7.7（m，7H），7.7～8.6（b，6H），

8.6～9.5（b，2H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3300，3150，3050，2950，

1645，1540，1450，1050。

薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）

比移值Rf＝0.35

〔a〕^19.0_D-26.1°（C＝11，H₂O）。

实例10

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷三盐酸盐（化合物10）

1.13克（1.31mmol）10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.15克（产率63.9%）。

熔点m.p.159.5°～161.5℃

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.00～1.90（b，12H），1.90～2.38（b，4H），

2.57～3.22（b，8H），3.22～3.85（b，3H），

3.85～4.55（b，1H），4.55～5.38（b，1H），

6.95～7.40（m，4H），7.40～7.72（b，4H），

7.72～8.15（b，2H），8.15～9.32（b，4H），

9.32～10.53（b，1H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3280，2930，2775，

1640，1555，1510，

1450，1295，1245，

1060。

薄层分析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸

＝6∶4∶3∶2V/V）。

比移值Rf＝0.43

〔a〕^20.5_D-13.7°（C＝1.28，H₂O）。

参考例1

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐的合成。

（1）10-（N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷。

4.76克（11.5mmol）1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷溶于50毫升乙酸乙酯。在冰冷却下，加入1.04克（10.3mmol）三乙胺，然后加入5.87克（约15mmol）N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，在室温下反应过夜。再加入50毫升乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液依次用5%碳酸氢钠水溶液、0.1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩，得产品8.34克（产率：理论量）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝9∶1V/V）。

比移值Rf＝0.80

（2）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷：

8.00克（11.5mmol）10-（N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷溶于8.0毫升三氟醋酸，并在室温下反应3小时。反应混合物在减压下浓缩，得到的油状物溶于200毫升乙酸乙酯，依次用5%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩得油状产品6.82克（产率理论量）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝9∶1V/V）。

比移值Rf＝0.50

（3）10-｛N-〔4-〔4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷盐酸盐：

1.26克（4.89mmol）4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐棕色结晶溶于20毫升二甲基甲酰胺。在冷却下加入0.68克（5.87mmol）N-羟基琥珀酰亚胺和1.20克（5.87mmol）N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合物在室温下反应过夜。滤去N，N′-二环己基脲，滤液直接用于下步反应。3.54克（6.00mmol），10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物溶于30毫升二甲基甲酰胺，在冰冷却下，加入0.61克（6.00mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺酯的二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下反应过夜，并减压浓缩。油状物溶于150毫升乙酸乙酯和150毫升氯仿的混合液，该溶液依次用5%碳酸钠水溶液、0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，在减压下浓缩，得淡黄色油状产品4.10克（产率理论量）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.8（b，12H），2.8～3.8（b，10H），

4.2～4.8（bS，3H），5.02（S，2H），

5.06（S，2H），7.3（S，15H），

7.7～10.1（b，12H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.16

4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐用下法制备。

1.60克（8.93mmol）4-（4-氨基苯基）丁酸棕色结晶溶于40毫升四氢呋喃，加入2.70克（13.4mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和2.19克（17.0mmol）N，N-二异丙基-乙胺，混合物回流过夜。过滤，收集结晶，并依次用丙酮、甲醇和四氢呋喃洗涤，然后干燥。干燥的棕色结晶悬浮在10毫升蒸馏水中，加入1N盐酸直至结晶完全溶解，并在减压下浓缩至干。残留物用乙醚和丙酮各洗二次，得棕色结晶1.54克（产率67.0%），熔点m.p.157～160℃。

核磁共振（NMR）（D₂O+Dcl，外标TMS）

化学位移δ＝2.1～2.6（m，2H），2.6～3.3（m，4H），

7.5～7.9（m，4H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3370，3170，2330，

1730，1680，1660，

1620，1600，1575，

1510，1240，1220。

参考例2

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

（1）10-（N，N，-邻苯二甲酰甘氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷：

12.4克（30.0mmol）1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷溶于200毫升四氢呋喃，在冰冷却下，加入4.90毫升（35.0mmol）三乙胺，然后加入10.6克（35.0mmol）邻苯二甲酰甘氨酸N-羧基琥珀酰亚胺酯，混合物在室温下反应过夜。

反应混合物在减压下蒸发至干。残留物溶于1200毫升乙酸乙酯，并依次用5%碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩，加入乙酸乙酯和乙醚，析出结晶。过滤，收集结晶，干燥，得产品14.6克（产率81.0%）。

熔点m.p.102°～104℃

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶醋酸

＝95∶5∶3V/V）。

比移值Rf＝0.4

（2）10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷：

将370毫升乙醇和6.00克（120mmol）水和肼加到14.4克（24.0mmol）10-（N，N-邻苯二甲酰甘氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷中。加热回流2小时。反应后滤去不溶部分，滤液在减压下浓缩。得到的油状物溶于300毫升乙酸乙酯，依次用5%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。分出乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液在减压下浓缩，得油状产品12.5克（产率理论）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶醋酸＝95∶5∶3V/V）。

比移值Rf＝0.10

（3）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷：

1.56克（6.05mmol）4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐棕色结晶溶于20毫升二甲基甲酰胺。在冷却下加入0.84克（7.26mmol）N-羟基琥珀酰亚胺和1.50克（7.26mmol）N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合物在室温下反应过夜。滤去N，N′-二环己基脲滤液直接用于下步反应。

2.59克（5.5mmol）10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物于30毫升二甲基甲酰胺。在冰冷却下加入0.61克（6.05mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺酯的二甲基甲酰胺溶液。混合物在室温下反应过夜，并在减压下浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯和60毫升乙醇的混合溶剂，依次用5%磷酸、5%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在洗涤中析出的油状物加少量乙醇溶解，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液在减压下浓缩，得到淡黄色油状产品3.30克（产率89.1%）

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.1～2.8（b，12H），2.8～4.1（b，10H），

5.04（S，4H），4.8～8.1（b，11H），

7.3（S，10H）。

薄层层析（TLC）（氯仿：∶甲醇∶17%氨水＝6∶3.5∶1V/V）。

比移值Rf＝0.59

参考例3

10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

将1.00克（4.52mmol）3-（4-胍基甲基苯基）丙酸淡黄色结晶在冰冷却下分次加到3毫升亚硫酰氯中，并在冰冷却下反应15分钟，反应混合物在减压下浓缩至干。

2.00克（3.38mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷溶于10毫升二甲基甲酰胺，加入0.92克（9.04mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的3-（4-胍基甲基苯基）丙酰氯盐酸盐在4毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在冰冷却下，混合物反应30分钟，并在减压下浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯和50毫升乙醇的混合溶剂，依次用5%磷酸，5%碳酸钠水溶液的饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物，加入少量乙醇溶解，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。然后滤液在减压下浓缩，得淡黄色油状物2.67克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.0～2.0（b，6H），2.0～3.9（b，14H），

4.0～4.8（bd，5H），5.0（S，2H），

5.05（S，2H），5.1～8.3（b，11H），

7.2（S，15H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶15∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.27

3-（4-胍基甲基苯基）丙酸的合成方法如下。

（1）3-（4-氨甲基苯基）丙酸甲酯：

4.30克（22.97mmol）3-（4-氰基苯基）丙烯酸甲酯溶于350毫升含饱和氨的甲醇，加入3克阮来（Raney）镍，在60大气压，室温下，氢化2小时。反应后滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，得油状产品4.02克（产率90.54%）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝2.4～3.2（m，6H），3.63（S，3H），

3.8～4.7（b，2H），7.16（S，4H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1V/V）。

比移值Rf＝0.16

（2）3-（4-胍基甲基苯基）丙酸：

3.70克（19.14mmol）3-（4-氨甲基苯基）丙酸甲酯油状物溶于150毫升四氢呋喃。加入5.80克（28.71mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和4.70克（36.37mmol）N，N-二异丙基乙胺，混合物回流过夜。反应混合物在减压下浓缩，得油状物。然后加入70毫升5%盐酸，回流3小时。过滤，滤液用冰冷却，加入10%氢氧化钠水溶液，调节pH到6.4。在冰冷却下缓和搅拌30分钟，过滤，收集析出的结晶。结晶先用蒸馏水后用四氢呋喃洗涤，干燥，得淡黄色结晶产品2.85克（产率67.4%）。

熔点m.p.≥300℃

核磁共振（NMR）（D₂O+Ccl，外标TMS）

化学位移δ＝3.0～3.6（m，4H），4.84（S，2H），

7.7（S，4H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3350，3060，2330，

1675，1610，1550，

1460，1405，1150。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝4∶4∶2V/V）。

比移值Rf＝0.60

参考例4

10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

0.85克（3.84mmol）4-（3-胍基丙基）苯甲酸溶于8.0毫升亚硫酰氯。加入催化量的干燥吡啶，在室温下搅拌6小时，反应混合物在减压下浓缩。将得到的4-（3-胍基丙基）苯甲酰氯盐酸盐溶于6毫升干燥的二甲基甲酰胺。上述溶液在冰冷却下滴加到15毫升含有1.90克（3.18mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷和1.16克（11.5mmol）三乙胺的干燥四氢呋喃溶液中，在冰冷却下搅拌1小时，然后加入数滴蒸馏水，减压浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯，得到的溶液依次用10%碳酸钠水溶液，5%磷酸水溶液，10%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物加入少量乙醇溶解。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得油状产品2.20克（产率87.1%）。

核磁共振（NMR）（CDCl₃）

化学位移δ＝1.3～2.1（b，8H），2.5～4.1（b，12H），

4.5（S，2H），5.02（S，2H），

5.05（S，2H），6.9～8.9（b，11H），

7.3（S，15H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶15∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.32

4-（3-胍基丙基）苯甲酸的合成方法如下。

4.00克（20.7mmol）4-（3-氨基丙基）苯甲酸甲酯溶于150毫升四氢呋喃。加入6.25克（31.0mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和5.08克（39.3mmol）N，N-二异丙基乙胺，混合物回流过夜。

反应混合物在减压下浓缩，得油状物。

向油状物中加入100毫升6N盐酸，加热回流4小时，用50毫升乙酸乙酯洗涤二次。水层用20%氢氧化钠水溶液调节pH到6.0。冷却后过滚，收集析出的结晶，得产品2.53克（产率55.1%）。

熔点m.p.285°～289℃

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆+Dcl，外标TM）

化学位移δ＝2.0～2.7（m，2H），3.1～3.5（m，2H），

3.5～4.0（m，2H），7.9（d，2H，偶合常数J＝

8Hz），8.4（d，2H，偶合常数J＝8Hz）。

参考例5

10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

0.55克（2.49mmol）3-（3-胍基甲基苯基）丙酸淡黄色结晶和1.20克（2.03mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品1.63克（产率理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.1～2.1（b，6H），2.1～3.9（b，14H），

3.9～4.7（bd，5H），5.0（S，2H），

5.05～（S，2H），6.3～8.5（b，11H），

7.2（S，15H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.42

3-（3-胍基甲基苯基）丙酸的合成方法如下。

（1）3-（3-氨甲基苯基）丙酸甲酯：

4.3克（22.97mmol）3-（3-氰基苯基）-丙酸甲酯＊白色结晶按参考例3～（1）处理，得油状产品4.40克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝2.3～3.2（m，6H），3.67（S，3H），

4.2～6.5（b，2H），6.7～7.5（m，4H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1V/V）。

比移值Rf＝0.24

（2）3-（3-胍基甲基苯基）丙酸：

4.40克（22.77mmol）3-（3-氨甲基苯基）丙酸甲酯油状物按参考例3～（2）处理，得淡黄色结晶2.1克（产率41.7%）。

熔点m.p.273°～276℃

核磁共振（NMR）（D₂O+Dcl，外标TMS）

化学位移δ＝2.8～3.5（m，4H），48（S，2H），

7.3～7.9（m，4H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν＝（厘米^-1）＝3340，3100，2330，

1645，1535，1400，

1330。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝4∶4∶2V/V）。

比移值Rf＝0.5

〔注〕＊4.3克（22.97mmol）3-（3-氰基苯基-丙烯酸甲酯白色结晶按参考例3～（1）处理。

参考例6

10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

0.80克（3.40mmol）5-（4-胍基苯基）戊酸淡黄色结晶和1.80克（3.05mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品2.42克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝0.9～2.8（b，14H），2.8～3.9（b，10H），

4.47（bS，3H），5.03（S，2H），

5.06（S，2H），5.0～7.9（b，11H），

7.3（S，15H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.38

5-（4-胍基苯基）戊酸的合成方法如下。

7.42克（35.80mmol）5-（4-氨基苯基）戊酸甲酯油状物按参考例3处理，得黄色结晶3.72克（产率44.1%）。

熔点m.p.254°～256℃

核磁共振（NMR）（D₂O+Dcl，外标TMS）

化学位移δ＝1.7～2.4（m，4H），2.5～3.4（m，4H），

7.5～8.0（m，4H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3330，2940，2330，

1680，1630，1570，

1515，1400，1305，

1265。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝4∶4∶2V/V）。

比移值Rf＝0.50

参考例7

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

0.66克（2.98mmol）4-（3-胍基丙基）苯甲酸溶于60毫升亚硫酰氯。加入催化量的干燥吡啶，在室温下将混合物搅拌4小时，并在减压下浓缩。

得到的酰氯盐酸盐溶于4毫升干燥的二甲基甲酰胺。在冰冷却下，将其滴加到10毫升含有1.27克（2.70mmol）10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷和0.46克（4.5mmol）三乙胺的干燥四氢呋喃溶液中。

混合物按参考例4处理，得油状产品1.46克（产率80.3%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.1～2.1（b，8H），2.1～3.5（b，12H），

3.7～4.0（b，2H），5.01（S，2H），

5.05（S，2H）。6.8～8.9（b，11H），

7.30（S，10H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.34

参考例8

10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

1.20克（4.81mmol）5-（2-胍基甲基苯基）戊酸淡黄色结晶和2.00克（3.38mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品2.90克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.1～2.8（b，14H），2.8～4.0（b，10H），

4.2～4.7（b，5H），5.0（S，2H），

5.04（S，2H），5.0～8.8（b，11H），

7.2（S，15H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.30

5-（2-胍基甲基苯基）戊酸的合成方法如下：

（1）5-（2-氰基苯基）戊酸甲酯：

15.2克（71.4mmol）5-（2-氰基苯基）-2-4-戊二烯酸甲酯溶于600毫升甲醇。加入0.6克钯黑，在室温和常压下，催化还原6小时。反应后滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到油状产品16.47克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.4～2.1（m，4H），2.1～2.6（m，2H），

2.6～3.2（m，2H），3.7（S，3H），

7.0～（m，4H）。

（2）5-（2-氨甲基苯基）戊酸甲酯：

15.5克（71.4mmol）5-（2-氰基苯基）戊酸甲酯油状物按参考例3～（1）处理，得淡黄色油状产品14.7克（产率92.9%）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝1.35（S，2H），1.3～2.0（m，4H），

2.1～2.9（m，4H），3.63（S，3H），

3.85（S，2H），7.0～7.5（m，4H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1V/V）。

比移值Rf＝0.26

（3）5-（2-胍基甲基苯基）戊酸：

8.00克（36.1mmol）5-（2-氨甲基苯基）戊酸甲酯按参考例3～（2）处理，得淡黄色结晶6.41克（产率71.2%）。

熔点m.p.275°～277℃

核磁共振（NMR）（D₂O+Dcl，外标TMS）。

化学位移δ＝1.7～2.4（m，4H），2.6～3.3（m，4H），

4.8（S，2H），7.5～7.9（m，4H）。

红外（IR）（KBr）

频率ν（厘米^-1）＝3350，3020，2950，

2320，1675，1620，

1540，1445，1395，

1145。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶3∶0.5V/V）。

比移值Rf＝0.24

参考例9

10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷 1/3 磷酸盐的合成。

0.767克（3.00mmol）3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酸在冷却下溶于8.0毫升亚硫酰氯。搅拌反应30分钟后，减压浓缩。得到的3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰氯盐酸盐溶于10毫升干燥的二甲基甲酰胺，在冰冷却下将其滴加到15毫升含有1.61克（2.73mmol）10-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷和0.91克三乙胺的干燥二甲基甲酰胺溶液中。在冰冷却下搅拌1小时后，加数滴蒸馏水，然后将反应混合物溶于300毫升乙酸乙酯和少量乙醇的混合溶剂，依次用5%碳酸钠水溶液，5%磷酸水溶液和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物加少量乙醇溶解。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状产品1.97克（产率83.8%）。

核磁共振（NMR）（DMSO-d₆）

化学位移δ＝1.0～2.0（b，6H），2.2～3.5（b，12H），

3.5～3.8（bd，2H），4.3～4.8（bm，5H），

5.02（S，2H），5.05（S，2H），

6.8～8.8（b，11H），7.10（S，5H），

7.30（S，10H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.21

3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酸的合成方法如下。

（1）3-（2-氯-4-乙酰基氨甲基苯基）-丙酸甲酯：

5.00克（21.25mmol）3-（4-乙酰基甲基苯基）丙酸甲酯在-25℃加到14.2克（106mmol）无水三氯化铝溶于85毫升硫酰氯的溶液中。混合物的温度逐渐上升到5℃，在该温度下将混合物搅拌24小时。

将反应混合物注入大量冰中，析出的不溶部分用约1000毫升氯仿提取。氯仿层依次用蒸馏水5%碳酸钠水溶液，5%磷酸钠水溶液和蒸馏水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物6.0克，油状物6.0克油状物通过300克的硅胶（Wako    Gei    C-200）柱，并用甲苯-乙酸乙酯混合液（1∶1V/V）洗涤，合并含产品的洗提液，浓缩至干，得产品1.93克（产率33.7%）。

熔点m.p.91°～93℃

核磁共振（NMR）（CDcl₃，400MHz）

化学位移δ＝2.03（S，3H），2.63（t，2H，偶合常

数J＝7.7Hz），3.04（t，2H，偶合常

数J＝7.7Hz），3.67（S，3H），4.37

（d，2H，偶合常数J＝5.9Hz），5.85

（bS，1H），7.10（d，1H，偶合常数J＝

7.8Hz），7.20（d，1H，偶合常数J＝

7.8Hz），7.26（S，1H）。

（2）3-（2-氯-4-氨甲基苯基）丙酸盐酸盐：20毫升ZN盐酸和10毫升二氧六环的混合液加到1.10克（4.08mmol）3-（2-氯-4-乙酰基-氨甲基苯基）丙酸甲酯中，加热回流8小时。反应混合物在减压下浓缩至干，得固体产品1.05克（产率：理论量）。

熔点m.p.191°～194℃

核磁共振（NMR）（D₂O，外标TMS）

化学位移δ＝2.9～3.7（m，4H），4.60（S，2H），

7.6～8.1（m，3H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶3∶0.5V/V）。

比移值Rf＝0.20

（3）3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酸：

1.00克（4.00mmol）3-（2-氯-4-氨甲基苯基）丙酸盐酸盐溶于40毫升甲醇。加入1.03克（5.12mmol）1-基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和1.10克（8.51mmol）N，N-二异丙基乙胺，在80℃加热搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，残留物溶于100毫升蒸馏水。用50毫升氯仿洗涤二次，水层用1N盐酸调节pH到6.1，在减压下浓缩。

残留物用丙酮、蒸馏水洗涤，析出的结晶真空干燥，得结晶0.75克（产率73.3%）。

熔点m.p.260°～264℃

核磁共振（NMR）（D₂O+Dcl，外标TMS）

化学位移δ＝2.8～3.7（m，4H），4.82（S，2H），

7.5～7.9（m，3H）。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶3∶0.5V/V）。

比移值Rf＝0.06

参考例10

10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。

0.65克（2.61mmol）6-（4-胍基苯基）己酸淡黄色结晶和1.29克（2.19mmol）10-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷按参考例3处理，得油状产品1.92克（产率：理论量）。

核磁共振（NMR）（CDcl₃）

化学位移δ＝0.80～1.95（b，14H），1.95～2.30（b，2H），

2.30～2.85（b，2H），2.85～3.45（b，8H），

3.45～4.00（bm，2H），4.30～4.80（b，1H），

4.67～（S，2H），5.50（S，4H），

5.60～7.50（b，8H），7.50（bS，4H），

7.25～（S，5H），7.28（S，10H）。

红外（IR）（Neat）

频率ν（厘米^-1）3320，2940，1670，

1650，1540，1515，

1475，1450，1425，

1255，1210，740，

700。

薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水

＝6∶1.5∶0.25V/V）。

比移值Rf＝0.25

6-（4-胍基苯基）己酸由6-（4-氨基苯基）己酸甲酯按参考例6合成5-（4-胍基苯基）戊酸的方法制得。

本发明所述化合物在水溶液中的稳定性，对大白鼠的毒性和抗小白鼠白血病L₁₂₁₀延长存活效果的数据叙述如下。

1    化合物在水溶液中的稳定性

（1）实验方法：

实验化合物溶于水中，配成0.5%（W/W）的浓度，水溶液于40±1℃保存并按一定的时间间隔取样，进行高压液相色谱分析。通过测量峰面积比计算每个化合物的残留百分数。

（2）实验结果：

实验化合物在一定时间间隔的残留百分数见表2，实验开始的数值定为100%。

表2    化合物在水溶液中残留百分数

化合物    时间

（实例号）    0    12    24    48    72    120    168

1    100    99.8    99.6    99.8    99.5    99.6    99.5

2    100    99.7    99.9    99.8    99.9    100    99.8

3    100    99.6    99.5    99.8    99.6    99.6    99.8

4    100    99.6    99.9    99.6    99.7    99.9    99.5

5    100    99.9    99.6    99.6    99.9    99.6    99.8

6    100    99.5    99.8    99.7    99.7    99.5    100

7    100    99.6    99.6    100    100    99.9    99.7

8    100    99.7    99.9    99.5    99.8    99.7    99.8

9    100    99.8    99.8    99.7    100    99.5    99.6

Spergualin    100    94.6    90.8    84.6    78.5    69.9    65.1

2 化合物在体外抑制小白鼠白血病L₁₂₁₀细胞生长的能力

（1）实验方法：

将白血病L₁₂₁₀1×10⁵细胞/0.2毫升移植到DBA/2种雌性小白鼠的腹腔内。4天后取腹水，离心得到L₁₂₁₀细胞。将这些细胞悬浮在加有小牛血清和2-巯基乙醇的RPMI1640介质中，最终达到5×10⁴细胞/0.9毫升的浓度。

本发明所述的每个化合物均溶于上述介质。

0.9毫升L₁₂₁₀细胞悬浮液与0.1毫升0.62～1000微克/毫升实验化合物溶液混合，混合物在37℃、5%CO₂气压下孵化48小时。测定孵化前和孵化后的细胞数，并测定与对照组相比抑制50%L₁₂₁₀细胞生长的浓度（IC₅₀）。

（2）实验结果：

化合物抑制小白鼠白血病L₁₂₁₀细胞生长能力的典型实例见表3，以IC₅₀表示。

表3 在体外化合物对小白鼠白血病L₁₂₁₀细胞生长的抑制

化合物 IC₅₀

（实例号）    （微克/毫升）

4    1.1

7    0.92

8    0.97

3    对大白鼠的毒性

（1）实验方法：

将化合物1溶于生理盐水（化合物1的浓度：6.25毫克/毫升）给大白鼠腹腔注射上述溶液，注射量为0.2毫升/100克（体重）。每天一次，连续10天。

大白鼠体重下降的速率按下式计算：

体重下降的速率%

＝ (给药后大白鼠体重的平均值)/(给药前大白鼠体重的平均值) ×100

（2）实验结果：

结果见附图。

大白鼠体重下降的速率很慢，因此，化合物1的毒性很小。

4 化合物抗小白鼠白血病L₁₂₁₀延长存活效果和毒性

（1）实验方法：

给CDF₁-SLC雌性小白鼠（每组6只）腹腔接种白血病细胞L₁₂₁₀（1×10⁵细胞/0.2毫升）。将本发明中的二个化合物各自用生理盐水稀释成各种浓度，从接种的第二天开始每种稀释浓度按0.1毫升/10克（体重）给药，连续9天。

接种后30天，计算各治疗组动物平均存活时间（天），除以对照组动物平均存活时间，再乘以100，即得延长存活百分率（T/C）。（T/C）值大于125认为是有效的。

（2）实验结果：

化合物抗小白鼠白血病L₁₂₁₀典型实例的T/C值见表4。

表4 化合物抗小白鼠白血病L₁₂₁₀延长存活效果

化合物    剂量    T/C

（实例号）    （毫克/公斤/天）    （%）

对照    0.00    100

50.00    -

25.00    178

12.50    420

1

6.25    435

3.13    435

1.56    435

0.78    406

0.39    149

50.00    15

25.00    435

12.50    435

6.25    435

2

3.13    435

1.56    435

0.78    145

0.39    109