一种治疗血脂异常和动脉粥样硬化的复方药物组合

摘要

本发明涉及医药领域，具体涉及5-羟色胺2受体拮抗剂沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂组合的复方药物组合物的医药用途，即本发明的复方药物组合可用于治疗血脂异常及预防和治疗动脉粥样硬化。本发明复方药物组合物具有协同改善血脂异常的作用。可用于治疗与血脂异常相关的疾病，特别是动脉粥样硬化症。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及5-羟色胺2受体拮抗剂沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂组合的复方药物组合物，本发明的复方药物组合可用于治疗血脂异常及预防和治疗动脉粥样硬化。

背景技术

血液中的主要脂质形式包括甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(Very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)。血脂异常，也叫高脂血症、血脂紊乱，是指各种原因引起的血液TG、LDL-C、VLDL-C浓度升高(以TG、LDL-C升高表现为主)或HDL-C浓度下降的病理表现，也可同时表现为TG、LDL-C等浓度升高而HDL-C浓度下降。其中TG、LDL-C、VLDL-C是“不好的”脂质，而LDL-C主要由VLDL-C转化形成，它们的血液浓度升高会直接导致动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)，并由此发生AS性心脑血管疾病；而HDL-C是一种“好的”脂蛋白，它的临床价值是能够驱动胆固醇逆转运--将AS斑块中的胆固醇转移至肝脏等处排出体外，它的血液浓度升高、同时“不好的”的脂质浓度降低，表现为总胆固醇(Total cholesterol,TC＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C)与HDL-C的比值降低，可预防及治疗AS。

动脉壁上脂质沉积是AS形成的基础。在AS形成早期，单核细胞通过内皮间隙，在内膜下分化为巨噬细胞，巨噬细胞介导渗入血管内皮下的LDL-C发生氧化修饰，形成氧化型LDL-C(ox-LDL-C)，进一步通过A型清道夫受体吞噬大量ox-LDL-C，导致细胞内脂质堆积，形成泡沫细胞。泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块，即开始形成AS。AS的发展是在泡沫细胞堆积增加、斑块增大的基础上，也可能同时出现钙盐沉积、血栓形成等。目前认为机体消除AS是通过胆固醇逆转运完成的：AS斑块中的胆固醇可通过形成HDL-C被置换出来，HDL-C经血液运输进入肝脏，再在肝脏转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，从而完成胆固醇的逆转运过程及对AS斑块的消除。因此，血液LDL-C、VLDL-C浓度升高是诱导AS的主要原因；而升高血液HDL-C浓度可通过促进胆固醇逆转运消除AS斑块，从而预防和治疗AS。

多种原因可导致血脂异常。生活方式，如长期摄食过多的高热量、高脂肪食物、嗜酒等不良饮食习惯及缺乏体力活动、精神紧张、生活不规律等，被认为是重要的原因，而某些继发性因素，如糖尿病、肾病综合症，及遗传因素被认为可与生活方式相互作用导致血脂异常。临床观察及动物实验已证实：血液“好的”脂蛋白浓度降低、“坏的”脂蛋白浓度升高是导致AS直接的危险因子，从而发生冠心病、脑血栓等心脑血管疾病。改善血脂异常，降低血液TG、LDL-C、VLDL-C水平，提高HDL-C水平，是预防及治疗AS、心脑血管等疾病的重要手段。临床治疗血脂异常的主要药物有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂及n-3多不饱和脂肪酸类等，还没有通过作用于外周5-羟色胺系统来治疗血脂异常的药物。

5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)也叫血清素，是一种存在于外周和中枢的小分子物质，5-HT的生理功能复杂，至今未完全弄清。

Ⅰ.5-HT的合成分两步，第一步：色氨酸在色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)的催化下转变为5-羟色氨酸(TPH可分为两个亚型：TPH1和TPH2，TPH1存在于外周，TPH2存在于中枢)；第二步：5-羟色氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶(aromatic aminoacid decarboxylase,AADC)的催化下转变为5-HT。因此，可分别通过抑制TPH或AADC实现对5-HT合成的抑制。

对氯苯丙氨酸(parachlorophenylalanine或p-chlorophenylalanine,pCPA)，别名:DL-4-氯苯丙氨酸、DL-对氯苯丙氨酸等，分子式：C₉H₁₀ClNO₂，是TPH抑制剂，无临床应用报导。

卡比多巴(Cabidoba,CDP)，分子式：C₁₀H₁₄N₂O₄。

苄丝肼(Benserazide,BSA)，别名：三羟基丝氨酰肼、色拉肼、丝氯酰肼、羟苄丝肼，分子式：C₁₀H₁₅N₃O₅。

CDP和BSA都是AADC抑制剂，临床用于帕金森氏病的辅助治疗，它们的共同作用特点是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使循环中左旋多巴含量增加，也可抑制5-羟色氨酸转化为5-HT，使合成5-HT的细胞产生5-HT减少。CDP和BSA也没有用于改善血脂异常的研究报导。

Ⅱ.5-HT受体5-HT受体(5-HT receptor,5-HTR)存在于细胞膜上，属于膜受体，5-HT受体亚型复杂，现已发现有7大类受体存在，即5-HT_1-7R，5-HT_1,4,5R主要分布在中枢，5-HT_2,3,6,7R主要分布在外周。这7类受体又被进一步分为若干个亚型。5-HT₂R可被分为5-HT_2AR、5-HT_2BR和5-HT_2CR。外周和中枢均有分布的是5-HT_2A,2BR，5-HT_2CR主要存在于中枢神经系统，肝脏、骨骼肌、内脏脂肪组织分布有5-HT_2A,2BR。具有选择性阻断5-HT₂R的药物不多，已知沙格雷 酯属于选择性5-HT₂R拮抗剂。

沙格雷酯(Sarpogrelate,SAR)是一种专一性5-HT₂R阻断剂，分子式：C₂₄H₃₁NO₆。临床应用中，SAR可抑制由5-HT增强的血小板凝集及抑制血管收缩作用等，临床用于改善慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。临床有SAR治疗糖尿病性并发症下肢动脉硬化闭塞症的报导。

发明内容

本发明公开了一种5-羟色胺2受体拮抗剂沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂组合的复方药物组合物形式，该组合物形式具有协同改善血脂异常的作用。可用于治疗与血脂异常相关的疾病，特别是动脉粥样硬化症。本组合物在降低血液TG、LDL-C、VLDL-C水平的同时，可大幅提高HDL-C水平、大幅降低TC/HDL-C比值，故具有预防和治疗动脉粥样硬化的作用。

所述的5-羟色胺合成抑制剂优选对氯苯丙氨酸、卡比多巴或苄丝肼。

沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂的重量比优选9:1～1:7。

沙格雷酯和对氯苯丙氨酸的重量比更优选为7:1～1:5。进一步优选2:1。

沙格雷酯和卡比多巴的重量比更优选为9:1～1:5。进一步优选2:1。

沙格雷酯和苄丝肼的重量比更优选为6:1～1:7。进一步优选1:1。

我们在研究中发现：

Ⅰ.在高脂肪高胆固醇饲料(高脂饲料)喂养建立小鼠血脂异常动物模型中，用SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA按两种药物不同的重量配比组成不同的复方对模型进行治疗。结果表明，高脂饲料导致的血脂异常被明显逆转，表现为：血清TG、LDL-C、VLDL-C水平明显降低，而HDL-C水平明显升高、TC/HDL-C比值明显缩小。并且，SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA三种复方按药物一定的重量配比，对治疗血脂异常显示出明显的协同作用，联合用药能明显提高药物疗效。尤其对HDL-C的升高作用特别明显，给药组血清HDL-C水平甚至高于正常对照动物。

Ⅱ.在皮下注射糖皮质激素类药物—地塞米松(DEX)建立大鼠血脂异常的动物模型中，用SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA复方对模型进行治疗，同样可以改善Dex引起的血脂异常，实验结果与高脂饲料致血脂异常模型结果相似，也表现为三种复方药物治疗组的血清TG、LDL-C、VLDL-C水平明显降低，而HDL-C水平明显升高、TC/HDL-C比值缩小，显示出明显的协同作用。两个血脂异常模型中，SAR+pCPA复方产生协同作用疗效的药物重量比为：9:1～1:5；SAR+CDP复方产生协同作用疗效的药物重量比为：7:1～1:5；SAR+BSA复方产生 协同作用疗效的药物重量比为：6:1～1:7。实验中，SAR+pCPA重量比为2:1、SAR+CDP重量比为2:1、SAR+BSA重量比为1:1的复方对血脂异常的治疗效果最好，提示这三种复方组合接近或就是最佳复方组合形式。

综上所述，用沙格雷酯与5-羟色胺合成抑制剂如对氯苯丙氨酸或卡比多巴或苄丝肼在一定的重量比范围内组成复方，对改善血脂异常有明显的协同作用，可用于血脂异常的治疗。尤其，实验中发现三种形式的复方药物治疗在降低血液TG、LDL-C、VLDL-C浓度的同时，可使血液HDL-C水平升高到明显高于正常动物血液水平的程度、TC/HDL-C比值缩小到接近正常动物的水平，提示对血脂异常导致的动脉粥样硬化存在预防和治疗作用。

本发明的复方药物组合物通过添加药学上可接受的载体制备成适合临床使用的剂型，如片剂、胶囊、液体制剂等。所述药学上可接受的载体如崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂等。

下面通过实施例对本发明的复方药物组合物做进一步的药效学实验结果的阐述。

具体实施方式

实施例1

药物对高脂饲料喂养致小鼠血脂异常模型的治疗作用

比较SAR与pCPA、CDP、BSA联合给药，及各自单独给药对高脂饲料喂养致大鼠血脂异常模型的治疗作用，从而验证SAR与pCPA、CDP、BSA联合给药对血脂异常治疗的协同效应。

2.1实验方法

(1)动物处理

180只雄性ICR小鼠随机分为18组(每组10只)：对照组，血脂异常模型组，血脂异常模型SAR治疗组，血脂异常模型SAR+pCPA复方治疗组(SAR:pCPA按不同重量配比的4种复方)，血脂异常模型pCPA治疗组，血脂异常模型SAR+CDP复方治疗组(SAR:CDP按不同重量配比的4种复方)，血脂异常模型CDP治疗组，血脂异常模型SAR+BSA复方治疗组(SAR:BSA按不同重量配比的4种复方)，血脂异常模型BSA治疗组。动物笼养于普通鼠笼，保持室温24±2℃、光照控制保证12h明、暗条件，普通水喂养。除对照组喂以普通饲料外，各组动物首先用高脂饲料(高脂饲料中含脂肪23％，胆固醇2.6％，蛋白质17.5％)喂养8周建立血脂异常动物模型；经血液脂质检测确认已经形成高TG、LDL-C血症(与对照组比较)后再将动物随机分为17组，每组10只，分别给以相应药物；每天给药两次(上下午各一次)，连 续给药4周。给药期间，除对照组喂以普通饲料外，各组仍喂以高脂饲料。最后一次给药后各组动物禁食(不禁水)12小时后，动物经麻醉后断头取血、离心获得血清。

实验中，SAR+pCPA复方按不同重量配比的四种复方为：

SAR+pCPA-1—SAR:pCPA＝1:5；       SAR+pCPA-2—SAR:pCPA＝1:2；

SAR+pCPA-3—SAR:pCPA＝2:1；       SAR+pCPA-4—SAR:pCPA＝7:1。

实验中，SAR+CDP复方按不同重量配比的四种复方为：

SAR+CDP-1—SAR:CDP＝1:5；       SAR+CDP-2—SAR:CDP＝1:2；

SAR+CDP-3—SAR:CDP＝2:1；       SAR+CDP-4—SAR:CDP＝9:1。

实验中，SAR+BSA复方按不同重量配比的四种复方为：

SAR+BSA-1—SAR:BSA＝1:7；       SAR+BSA-2—SAR:BSA＝1:3；

SAR+BSA-3—SAR:BSA＝1:1；       SAR+BSA-4—SAR:BSA＝6:1。

(2)给药剂量

对照组—经口给药(p.o.)0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液0.20ml/10g体重/次；

血脂异常模型组—p.o.0.5％CMC-Na 0.20ml/10g体重/次；

血脂异常模型药物治疗组—p.o.各组药物，所有给药组给药剂量均相同为：25.0mg/kg/次。

各药物用0.5％CMC-Na混悬，浓度相同均为：1.25mg/ml，各组药物p.o.给药容积为0.20ml/10g体重/次；每天给药两次，上下午各给药一次。

2.2实验指标检测方法

试剂盒、分光光度法检测血清TG、HDL-C、LDL-C及VLDL-C浓度。

2.3实验结果

所有数据统计学检测用组间Student-t检测，p<0.05表示有明显统计学差异，p<0.01表示有非常明显统计学差异。表中数据用均值±标准差()表示,N＝10；$p<0.05,$$p<0.01与对照组比较；*p<0.05,**p<0.01与血脂异常模型组比较；#p<0.05,##p<0.01复方组与SAR单方组比较；&p<0.05,&&p<0.01复方组与pCPC或CDP或BSA单方组比较。

(1)SAR+pCPA复方对高脂饲料喂养致高脂血症的治疗作用研究结果

结果见表1。高脂饲料喂养致血脂异常模型中，动物血清TG、LDL-C、VLDL-C浓度明显升高，而HDL-C浓度明显降低、TC/HDL-C比值明显增大，提示出现明显的血脂异常及发生动脉粥样硬化危险性症状。用相同给药剂量的SAR，pCPA，SAR+pCPA四种复方：SAR+pCPA-1、SAR+pCPA-2、SAR+pCPA-3、SAR+pCPA-4对血脂异常进行治疗，均能明显 降低血清TG、LDL-C及VLDL-C水平并且升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值；复方SAR+pCPA-2、SAR+pCPA-3治疗均显示其降低TG、LDL-C、VLDL-C水平及升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C效果明显好于SAR或pCPA单独治疗，提示产生明显的协同效应(注：复方组与单方组为等剂量给药，因此只要复方组疗效好于单方组就表明有协同效应)。特别值得注意，两个复方组治疗使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值大大缩小，尤其SAR+pCPA-3治疗使TC/HDL-C比值缩小到接近对照组水平，这对于血脂异常导致的动脉粥样硬化的预防及治疗可能有特别意义；复方SAR+pCPA-1、SAR+pCPA-4治疗的改善血脂异常作用好于或等于pCPA及SAT单独治疗。结果提示，SAR与pCPA组成一定比例的复方，对治疗高脂饲料喂养引起的血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:pCPA的比例范围为：7:1～1:5，本实验中以SAR:pCPA＝2:1复方(SAR+pCPA-3)疗效最好。

表1SAR+pCPA复方药物对小鼠高脂饲料喂养致血脂异常模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为25.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$:P<0.05,$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与pCPA组比较

(2)SAR+CDP复方对高脂饲料喂养致高脂血症的治疗作用研究结果

结果见表2。用相同给药剂量的CDP，SAR+CDP四种复方：SAR+CDP-1、SAR+CDP-2、SAR+CDP-3、SAR+CDP-4对高脂饲料喂养致血脂异常进行治疗，均能明显降血清TG、LDL-C、 VLDL-C水平，并且升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值；复方SAR+CDP-2、SAR+CDP-3治疗均显示改善血脂异常疗效明显好于SAR或CDP单独治疗，提示产生明显的协同效应(注：复方组与单方组为等剂量给药，因此只要复方组疗效好于单方组就表明有协同效应)，也显示两个复方组治疗使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值大大缩小，SAR+CDP-3治疗组TC/HDL-C比值已接近对照组；复方SAR+CDP-1、SAR+CDP-4治疗效果好于或等于CDP、SAR单独治疗。结果提示，SAR与CDP组成一定比例的复方，对治疗高脂饲料喂养引起的血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:CDP的比例范围为：9:1～1:5，本实验中以SAR:CDP＝2:1复方(SAR+CDP-3)疗效最好。

表2SAR+CDP复方药物对小鼠高脂饲料喂养致血脂异常模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为25.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$:P<0.05,$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与CDP组比较

(3)SAR+BSA复方对高脂饲料喂养致血脂异常的治疗作用研究结果

结果见表3。用相同给药剂量的BSA，SAR+BSA四种复方：SAR+BSA-1、SAR+BSA-2、SAR+BSA-3、SAR+BSA-4对高脂饲料喂养致血脂异常进行治疗，均能明显降血清TG、LDL-C、VLDL-C水平，并且升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值；复方SAR+BSA-2、SAR+BSA-3治疗均显示改善血脂异常疗效明显好于SAR或BSA单独治疗，产生明显的协同效应，也显示两个复方组治疗使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值大大缩 小，SAR+BSA-3治疗组TC/HDL-C比值已接近对照组；复方SAR+BSA-1、SAR+BSA-4治疗效果好于或等于BSA、SAR单独治疗。结果提示，SAR与BSA组成一定比例的复方，对治疗高脂饲料喂养引起的血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:BSA的比例范围为：6:1～1:7，本实验中以SAR:BSA＝1:1复方(SAR+BSA-3)疗效最好。

表3SAR+BSA复方药物对小鼠高脂饲料喂养致血脂异常模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为25.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$:P<0.05,$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与BSA组比较

实施例2

药物对DEX致大鼠血脂异常模型的治疗作用

比较SAR与pCPA、CDP、BSA联合给药，及各自单独给药对DEX致大鼠血脂异常模型的治疗作用(模拟人长期精神紧张或慢性应激的情形)，从而再次验证SAR与pCPA、CDP、BSA联合给药对血脂异常治疗的协同效应。

3.1实验方法

(1)动物处理

144只雄性SD大鼠随机分为18组(每组8只)：对照组，模型组，模型SAR治疗组，模型SAR+pCPA复方治疗组(SAR:pCPA按不同重量配比的4种复方)，模型pCPA治疗组，模型SAR+CDP复方治疗组(SAR:CDP按不同重量配比的4种复方)，模型CDP治疗组，模型 SAR+BSA复方治疗组(SAR:BSA按不同重量配比的4种复方)，模型BSA治疗组。动物笼养于普通鼠笼，保持室温24±2℃、光照控制保证12h明、暗条件，普通水喂养。除对照组外，各组动物首先用皮下注射DEX 10天造模；经血液脂质检测确认已经形成高TG、LDL-C血症(与对照组比较)后再将动物随机分为17组，每组8只，分别给以相应药物，连续给药10天。给药期间，除对照组外，各组仍然用皮下注射DEX巩固模型。最后一次给药后各组动物禁食(不禁水)12小时后，动物经麻醉后腹主动脉取血、离心获得血清。

实验中，SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA三种复方形式按不同重量配比的四种复方配伍同实施例1。

(2)给药剂量

对照组—皮下注射(s.c.)生理盐水0.50ml/kg/次，并经口给药(p.o.)0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液5.0ml/kg/次；

模型组—s.c.DEX 0.75mg/kg/次，并同时p.o.CMC-Na 5.0ml/kg/次；

模型药物治疗组—s.c.DEX 0.75mg/kg/次，并同时p.o.各组药物，所有给药组给药剂量均相同为：30.0mg/kg/次。

各药物用0.5％CMC-Na混悬，浓度相同均为：6.0mg/ml；DEX s.c.给药容积为0.50ml/kg/次，各组药物p.o.给药容积为5.0ml/kg/次；每天给药两次，上下午各给药一次。

3.2实验结果

各指标检测方法、统计学处理同实施例1。

(1)SAR+pCPA复方对DEX致血脂异常的治疗作用研究结果

结果见表4。DEX致血脂异常模型中，动物血清TG、LDL-C、VLDL-C浓度明显升高，HDL-C浓度明显降低、TC/HDL-C比值增大。用相同给药剂量的SAR，pCPA，SAR+pCPA四种复方：SAR+pCPA-1、SAR+pCPA-2、SAR+pCPA-3、SAR+pCPA-4对DEX致血脂异常模型进行治疗，均能明显降低血清TG、LDL-C、VLDL-C水平，升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值，提示均具有明显的改善血脂异常疗效；复方SAR+pCPA-2、SAR+pCPA-3治疗均显示其降低血清TG、LDL-C、VLDL-C水平及升高HDL-C水平作用明显好于SAR或pCPA单独治疗，产生明显的协同效应。并且，两个复方治疗组使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值已接近甚至小于对照组；复方SAR+pCPA-1、SAR+pCPA-4治疗的改善血脂异常疗效好于或等于pCPA及SAR单独治疗。结果提示，SAR与pCPA组成一定比例的复方，对治疗DEX致血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:pCPA的比例范围为：7:1～1:5，本实验中以SAR:pCPA＝2:1复方(SAR+pCPA-3)疗效最好。

表4SAR+pCPA复方药物对大鼠DEX致高脂血症模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为30.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$:P<0.05,$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与pCPA组比较

(2)SAR+CDP复方对DEX致高脂血症的治疗作用研究结果

结果见表5。用相同给药剂量的CDP，SAR+CDP四种复方：SAR+CDP-1、SAR+CDP-2、SAR+CDP-3、SAR+CDP-4对DEX致血脂异常进行治疗，均能明显降血清TG、LDL-C、VLDL-C水平，并且升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值；复方SAR+CDP-2、SAR+CDP-3治疗均显示改善血脂异常疗效明显好于SAR或CDP单独治疗，产生明显的协同效应，也显示两个复方治疗组使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值已接近甚至小于对照组；复方SAR+CDP-1、SAR+CDP-4治疗效果好于或等于CDP、SAR单独治疗。结果提示，SAR与CDP组成一定比例的复方，对治疗DEX引起的血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:CDP的比例范围为：9:1～1:5，本实验中以SAR:CDP＝2:1复方(SAR+CDP-3)疗效最好。

表5SAR+CDP复方药物对大鼠DEX致血脂异常模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为30.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$:P<0.05,$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与CDP组比较

(6)SAR+BSA复方对DEX致高脂血症的治疗作用研究结果果

结果见表6。用相同给药剂量的BSA，SAR+BSA四种复方：SAR+BSA-1、SAR+BSA-2、SAR+BSA-3、SAR+BSA-4对DEX致血脂异常进行治疗，均能明显降血清TG、LDL-C、VLDL-C水平，并且升高HDL-C水平、缩小TC/HDL-C比值；复方SAR+BSA-2、SAR+BSA-3治疗均显示改善血脂异常疗效明显好于SAR或BSA单独治疗，产生明显的协同效应，也显示两个复方治疗组使血清HDL-C水平升高到明显高于对照组的程度、TC/HDL-C比值已接近甚至小于对照组；复方SAR+BSA-1、SAR+BSA-4治疗效果好于或等于BSA、SAR单独治疗。结果提示，SAR与BSA组成一定比例的复方，对治疗DEX引起的血脂异常有明显的协同作用，按重量配比，SAR:BSA的比例范围为：6:1～1:7，本实验中以SAR:BSA＝1:1复方(SAR+BSA-3)疗效最好。

表6SAR+BSA复方药物对大鼠Dex致血脂异常模型的影响

注：各给药组给药剂量相同，均为30.0mg/kg.次，一天两次，上下午各一次

TC(总胆固醇)＝HDL-C+LDL-C+VLDL-C

$$:P<0.01,与对照组比较；       *:P<0.05,**:P<0.01,与模型组比较；

#:P<0.05,##:P<0.01,与SAR组比较；       &:P<0.05,&&:P<0.01,与BSA组比较 。