在闭环控制器中处理手动推注或膳食事件的方法和系统

摘要

本发明描述和示出了一种包括注入泵、葡萄糖传感器和控制器的糖尿病管理系统，以及一种被编程到所述控制器中的方法。所述注入泵被配置成将胰岛素递送给受检者。所述葡萄糖传感器被配置成感测所述受检者的葡萄糖水平并提供代表所述受检者的葡萄糖水平的输出信号。所述控制器被编程为接收来自所述葡萄糖传感器和所述泵中至少一者的信号，并且被配置成发出信号至所述泵以递送一定量胰岛素，所述量由反馈控制器利用所述受检者的模型预测控制来确定。

说明书

背景技术

糖尿病是因胰腺无法产生足够量的激素胰岛素导致身体代谢葡萄糖能 力降低所引起的慢性代谢疾病。该障碍导致高血糖，即，血浆中存在过量 的葡萄糖。顽固型高血糖和/或低胰岛素血症已与各种严重症状及致命性长 期并发症相关联，诸如脱水、酮酸血症、糖尿病昏迷、心血管疾病、慢性 肾衰竭、视网膜损伤及神经损伤，并带有截肢的风险。因为内源性胰岛素 产生还不可恢复，所以需要永久治疗，提供恒定的血糖控制，以使血液葡 萄糖水平始终保持在正常限值内。通过定期为患者身体供应外源胰岛素从 而降低升高的血液葡萄糖水平而实现此类血糖控制。

外源生物制品诸如胰岛素通常经由皮下注射器通过每日多次注射速效 和中效药物的混合物来施用。已发现，此方式无法实现最佳的血糖控制程 度，这是因为递送与生理激素产生不同，根据生理激素产生方式，激素会 以较低速率并在更长的时间段内进入血流。可通过所谓的强化激素治疗来 实现改善的血糖控制，强化激素治疗基于每日多次注射，包括每日一次或 两次注射提供基础激素的长效激素以及在每餐前额外注射与用餐量成比例 的量的速效激素。虽然传统注射器已至少部分地被胰岛素笔所取代，但是 对于患者而言，尤其对于无法可靠地自行施行注射的患者，频繁注射仍然 极不方便。

已通过开发药物递送装置，减轻患者对注射器与药物笔以及施行每日 多次注射的需要，来实现糖尿病治疗的实质性改善。药物递送装置允许以 更类似于自然发生的生理过程的方式递送药物，并且可控制药物递送装 置，使之遵循标准或个人修改的方案，从而给予患者更佳的血糖控制。

此外，药物递送装置可实现直接递送至腹腔内空间或经静脉内递送。 药物递送装置可被构造为用于皮下布置的可植入装置，或可被构造为带有 输液器的外部装置，用于经由皮肤插入导管、插管或经皮肤药物输送(诸 如通过贴剂)以皮下注入至患者。外部药物递送装置安装在衣服上、隐藏 在衣服下方或内部，或安装在身体上，并且通常经由内置于装置中或在单 独的遥控装置上的用户界面控制。

实现可接受的血糖控制需要血液或间质分析物监测。例如，通过药物 递送装置递送适量的胰岛素需要患者频繁地确定自身的血液分析物水平并 将该值手动输入至外部泵的用户界面，接着计算对默认或当前使用中的胰 岛素递送方案(即，剂量和定时)的适当修改，并且随后与药物递送装置 通信以相应地调整其操作。通常通过间歇性测量装置诸如手持式电子仪表 进行血液分析物浓度确定，手持式电子仪表经由基于酶的测试条接收血液 样品并且基于酶促反应计算血液分析物值。

在近20年来也将连续分析物监测(CGM)连同药物递送装置一起使用， 以允许对注入糖尿病患者体内的胰岛素的闭环控制。为了允许对注入的胰 岛素的闭环控制，已将比例积分微分(PID)控制器连同人体中葡萄糖与胰岛 素之间代谢相互作用的数学模型一起使用。可基于代谢模型的简单规则来 调谐PID控制器。然而，当PID控制器被调谐或配置成强有力地调节受检 者的血液葡萄糖水平时，可发生设定水平过调，通常随后发生振荡，这在 调节血液葡萄糖方面是极其不期望的。研究了替代控制器。已确定的是， 在石化工业中使用的模型预测控制器(MPC)(其中处理需要大量时间延迟和 系统响应)最适用于胰岛素、胰高血糖素与血液葡萄糖之间复杂的相互作 用。已证实MPC控制器比PID更稳健，因为MPC在确定MPC输出时考虑 控制变化和约束的近期效应，而PID在确定未来变化时通常仅涉及过去的 输出。可在MPC控制器中实施约束，使得在已达到限值时MPC防止系统 失控。MPC控制器的另一优点在于，在一些情况中，MPC中的模型理论上 补偿动态系统变化，而反馈控制诸如PID控制不可能有此类动态补偿。

因此，MPC可视为反馈和前馈控制的组合。然而，MPC通常需要代谢 模型以尽可能模拟生物系统中胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。就此而 言，由于人与人之间的生物变异，所以持续进一步改进和开发MPC模型， 在下列文献中示出并描述了MPC控制器的细节、MPC变型以及代表葡萄 糖与胰岛素之间复杂相互作用的数学模型：

美国专利7,060,059；

美国专利申请2011/0313680和2011/0257627；

国际公开2012/051344；

Percival等人，“Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of  an Artificial PancreaticβCell：Use of Proportional-Integral-Derivative  Equivalent Model-Based Controllers”Journal of Diabetes Science and  Technology，第2卷，第4期，2008年7月。

Paola Soru等人，“MPC Based Artificial Pancreas；Strategies for  Individualization and Meal Compensation”Annual Reviews in Control 36， p.118-128(2012)；

Cobelli等人，“Artificial Pancreas：Past，Present，Future”Diabetes，第 60卷，2011年11月；

Magni等人，“Run-to-Run Tuning ofModel Predictive Controlfor Type 1 Diabetes Subjects：In Silico Trial”Journal of Diabetes Science and  Technology，第3卷，第5期，2009年9月。

Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive  Control and a Sliding Meal Size Estimator”Journal of Diabetes Science and  Technology，第3卷，第5期，2009年9月；

Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas based onMPC：Human  Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection”Proceedings  of the 17^th World Congress，The International Federation of Automatic Control， Seoul Korea，2008年7月6-11日；

Magni等人，“Model Predictive Control of Type 1Diabetes：An in Silico  Trial”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期，2007 年11月；

Wang等人，“Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the  Artificial Pancreaticβ-Cell”Diabetes Technology and Therapeutics，第12 卷，第11期，2010年；和

Percival等人，“Closed-Loop Control of an Artificial Pancreaticβ-Cell  Using Multi-Parametric Model Predictive Control”Diabetes Research 2008。

本申请中列举的所有文章或文献据此以引用方式并入本申请中，如同 在本文完整阐述。

发明内容

申请人已发现基于模型的控制(包括MPC)的一些实现方式未能考虑 膳食的效应或膳食与手动推注组合的效应，而产生反效果。在此类情形 中，MPC中的模型可预测近期静态稳定的葡萄糖趋势，甚至可在受检者或 患者摄取含大量碳水化合物的小吃或膳食后立即预测。在此情形中，由于 模型未能考虑小吃的效应，所以模型预测的未来葡萄糖可能有误。申请人 也已发现，在相同情形但是受检者给予自行递送或手动的推注时，考虑到 小吃的因素，模型误判可能进一步恶化。因为模型可辨识手动推注(由于 泵配置)但无法辨识小吃，所以控制器可能在手动推注后减少或甚至暂停 胰岛素注入。据信，控制器在该推注后减弱胰岛素注入会产生反效果，因 为这实际上使手动推注的一部分无效。由于发现此类闭环控制的缺点，所 以申请人已设计出减轻闭环(例如，MPC)控制的此类反效果的解决方 案。

在解决方案的一个方面，申请人已提供糖尿病管理系统，该糖尿病管 理系统包括注入泵、葡萄糖传感器和控制器。注入泵被配置成将胰岛素递 送给受检者。葡萄糖传感器被配置成感测受检者的葡萄糖水平并提供代表 受检者葡萄糖水平的输出信号。

控制器接收来自葡萄糖传感器和泵中至少一者的信号，并被配置成发 出信号至泵以递送一定量胰岛素，该量由利用受检者的模型预测控制的反 馈控制器基于所需的葡萄糖水平、递送的胰岛素量及受检者的所测量的葡 萄糖水平来确定。控制器被配置成每当受检者已开始胰岛素手动推注并且 在第一持续时间内所感测或测量的葡萄糖水平为至少第一阈值时，递送至 少基础量的胰岛素。

即，控制器提供有约束以便每当受检者已开始胰岛素手动推注并且在 第一持续时间内所感测或测量的葡萄糖水平为至少第一阈值时，递送至少 基础量的胰岛素。在该方面中，第一阈值可为约每分升血液120毫克葡萄 糖，并且第一持续时间可为约15分钟至约240分钟。此外，葡萄糖传感器 可包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。

在申请人设计的解决方案的又一个方面，提供一种使用注入泵、控制 器和葡萄糖传感器管理受检者的糖尿病的方法。所述方法可通过以下步骤 实现：从葡萄糖传感器测量受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量 值；由控制器基于模型预测控制器计算用于递送的胰岛素量，该模型预测 控制器利用多个葡萄糖测量值从受检者的代谢状态估计来预测葡萄糖水平 的趋势，以便提供在预先确定的间隔内待递送给受检者的计算的胰岛素 量；当在第一时间段内葡萄糖水平为至少第一葡萄糖阈值时，确定受检者 是否开始手动推注；以及如果该确定步骤为真，则将胰岛素递送约束为至 少基础量。在上述方面，第一葡萄糖阈值可包括每分升血液约80mg葡萄糖 至每分升血液约180mg葡萄糖的任何浓度的葡萄糖浓度；第一时间段可包 括约15分钟至2小时的任何值的持续时间；预先确定的间隔可包括选自基 本上由1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟以及 它们的组合组成的组的间隔。在该方法中，葡萄糖传感器可包括间歇性葡 萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。在该方面，该计算可进一 步包括递归地由受检者的葡萄糖水平的近似实时测量值确定受检者的代谢 状态估计。

在另外一个方面，提供一种使用注入泵、控制器和葡萄糖传感器管理 受检者的糖尿病的方法。所述方法可通过以下步骤实现：从葡萄糖传感器 测量受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量值；计算用于递送给受检 者的基础速率；在第一时间段内葡萄糖水平为至少第一葡萄糖阈值的水平 时，确定受检者是否开始手动推注；如果该确定为真，则约束注入泵以基 础速率递送胰岛素；如果该确定为假，则限制注入泵以大约零的速率递 送；根据该约束步骤及限制步骤计算胰岛素配量；以及命令泵递送由该计 算步骤计算的胰岛素配量。在上述方面，第一葡萄糖阈值可包括每分升血 液约80mg葡萄糖至每分升血液约180mg葡萄糖的任何浓度的葡萄糖浓 度；第一时间段可包括约15分钟至2小时的任何值的持续时间；预先确定 的间隔可包括选自基本上由1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20 分钟、30分钟以及它们的组合组成的组的时间间隔。在该方法中，葡萄糖 传感器可包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。此 外，该计算可进一步包括递归地由受检者的葡萄糖水平的近似实时测量值 确定受检者的代谢状态估计。

在本公开的上述方面中，可通过电子电路或处理器来执行确定步骤、 估计步骤、计算步骤、运算步骤、导出步骤和/或使用步骤(可能结合公 式)。这些步骤还可作为存储在计算机可读介质上的可执行指令被实施； 所述指令在由计算机执行时可执行上述方法中的任何一个的步骤。

在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指 令，所述可执行指令在由计算机执行时执行上述方法中的任何一个的步 骤。

对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅 以下对本发明各种示例性实施例的更详细说明时，这些和其它实施例、特 征和优点将变得显而易见。

附图说明

并入本文并且构成本说明书的一部分的附图目前示意性地示出本发明 的优选实施例，并且与上面所给定的一般描述和下面所给定的详细描述一 并起到解释本发明的特征的作用(其中相同的标号表示相同的元件)。

图1以示意形式示出糖尿病管理系统的示例性实施例。

图2示出用于图1的系统的输液器，其中用于泵或葡萄糖监测器的控 制器与注入泵和葡萄糖监测器两者分开，并且其中网络可耦合至控制器以 提供近实时监测。

图3示出图1或图2的控制器中使用的逻辑。

具体实施方式

应结合附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号 相同。附图未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例并不旨在限制本发 明的范围。该详细说明以举例的方式而非限制性方式来说明本发明的原 理。此说明将清楚地使得本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并且 描述了本发明的多个实施例、改型、变型、替代形式和用途，包括目前据 信是实施本发明的最佳模式。

如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许 部件或多个组件的集合执行如本文所述的其指定用途的适当的尺寸公差。 更具体地，“约”或“大约”可指所列举数值的值±10％的范围，例如“约 90％”可指81％至99％的数值范围。另外，如本文所用，术语“患者”、 “宿主”、“使用者”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并非旨在 将系统或方法局限于人类使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表着 优选的实施例。如本文所用，术语“振荡信号”包括分别改变极性、或交 替电流方向、或为多向的电压信号或电流信号。还如本文所用，短语“电 信号”或“信号”旨在包括直流信号、交替信号或电磁谱内的任何信号。 术语“处理器”；“微处理器”；或“微控制器”旨在具有相同的含义并 且旨在可互换使用。如本文所用，术语“通告”及其术语的变型指示可通 过文本、音频、视频或者所有通信模式或通信介质的组合向用户提供通 告。术语“药物”可包括激素、生物活性材料、药品或引起使用者或患者 身体中生物响应(例如，血糖响应)的其他化学品。

图1示出用申请人所设计的抵消闭环控制系统较不期望的效应的解决 方案编程的系统的示意图。具体而言，图1提供控制器10，其接收所需的 葡萄糖浓度或葡萄糖浓度范围12(连同来自更新滤波器28的任何修改)。 将控制器10用适当的MPC编程以使受检者的输出(即，葡萄糖水平)保 持在所需水平范围内。

参见图1，启用MPC的控制器10的第一输出14可为传至胰岛素泵16 的控制信号，以在预先确定的时间间隔处将所需量的胰岛素18递送至活体 受检者20。可在控制接合点B中利用所预测的葡萄糖值15形式的第二输 出。葡萄糖传感器22测量受检者20的葡萄糖水平，以将代表实际或所测 量的葡萄糖水平的信号24提供至控制接合点B，控制接合点B取得所测量 的葡萄糖浓度24与MPC对所测量的葡萄糖浓度的预测之间的差值。该差 值提供用于模型状态变量的更新滤波器26的输入。将差值26提供给估计 器(也称为更新滤波器28)，其提供无法直接测量的模型的状态变量估 计。更新滤波器28优选地为递归滤波器，其形式为具有模型调谐参数的卡 尔曼滤波器。将更新或递归滤波器28的输出提供给控制接合点A，控制器 10中的MPC利用控制接合点A的输出以进一步调整传至泵16的控制信号 14。下文提供控制器10中使用的MPC的简要概述。

控制器10的MPC并入人T1DM葡萄糖-胰岛素动态的明确模型。使用 模型预测未来葡萄糖值并计算将使葡萄糖变化落在所需范围内的未来控制 器移动。可针对离散时间系统和连续时间系统两者来公式化MPC控制器； 控制器以离散时间设定，该离散时间(阶段)索引k是指在连续时间t＝k·T_s发生的k^th取样时间点，其中T_s＝5分钟为取样周期。软件约束确保胰岛素递 送速率被约束在最小值(即，零)与最大值之间。然后实施第一次胰岛素 注入(N多个步骤中的一次)。在下一时间步骤k+1，基于新测量的葡萄糖 值和上个胰岛素速率，重复该过程。

MPC算法经公式化以控制到葡萄糖安全区，该区下限值在80至 100mg/dL之间变化且上限值在约140至180mg/dL之间变化；下文将该算 法称为“区域MPC”算法。控制到目标区通常适用于不含特定设定点的受 控制系统，而控制器目的为使受控制变量(CV)保持在预定义区域中。控制 到区域(即，正常血糖区)非常适用于人工胰腺，这是因为人工胰腺不存 在自然血糖设定点。另外，控制到区域的固有优点为以一定方式限制泵致 动/活动，使得如果葡萄糖水平在该区域内，则无需建议额外校正。

在实时状态下，区域MPC定律的胰岛素递送速率I_D由在线优化计 算，所述在线优化在每个取样时间评估下一胰岛素递送速率。在每个取样 时间的优化基于从动态模型所获得的估计代谢状态(血浆葡萄糖、皮下胰 岛素)。

使用FDA(美国食品与药品管理局)接受的UVa(弗吉尼亚大学) /Padova代谢模拟器，获得约简线性差分模型，该模型关联胰岛素注入速率 (I_D)与CHO摄取输入(Meal)对血浆葡萄糖的影响。该模型代表受检者总群体 的单一平均模型。该模型及其参数为固定的。

该模型包括二阶输入传递函数，用于在区域MPC架构中产生人工输入 记忆以防止胰岛素过量投配及导致低血糖。为了防止过量递送胰岛素，任何 连续胰岛素递送的评估必须考虑过去施用的胰岛素与胰岛素作用时效。然 而，相对低阶的单状态线性差分模型使用输出(血糖)作为过去施用的输入 (胰岛素)“记忆”的主要来源。在面对模型失配、噪声或受检者对胰岛素 敏感度的变化的情况下，这可导致胰岛素递送不足或过量。这可通过为带有 较长胰岛素记忆的映射的胰岛素与膳食输入增加两个额外状态而减轻。在该 系统中，胰岛素递送速率I_D在M控制移动的有限区间内调整，预测输出G 由该模型在P取样的控制区间内给出，其中假设胰岛素递送速率在时间M 后到时间P之前保持恒定。所估计血浆葡萄糖在目标区之外的偏差以及胰 岛素递送速率与基础速率(针对当天时间)的偏差分别通过参数Q和R罚 分。

当与由上界限与下界限限定的区域相比受控变量(CV)的特定设定点值 为低相关时，应用区域MPC。另外，在存在噪声和模型失配时，使用固定 设定点并无实际价值。区域MPC的相关推导示出于Maciejowski JM. Predictive control with constraints.Harlow，UK：Prentice-Hall，Pearson  Education Limited，2002。

区域MPC通过限定固定的上界限与下界限作为软约束实施，即当该预 测的CV在所需区域之中或之外时分别使优化权重在零与某些最终值之间 切换。预测的残差通常被定义为所需区域之外的CV与最近界限之间的差 值。区域MPC通常被划分成三个不同区域。允许的范围为控制目标并且由 上界限与下界限限定。上限区域代表不期望的高预测血糖值。下限区域代 表不期望的低预测血糖值，其代表作为低报警区的低血糖区或前低血糖保 护区。区域MPC通过在指定的约束下操纵近期胰岛素控制移动以保持在允 许区域中，而使预测血糖优化。

区域MPC的核心在于其保留区域公式的代价函数公式。如同其他形式 的MPC，区域MPC通过使用过去输入/输出记录的明确模型以及需要优化 的未来输入移动来预测未来输出。然而，该优化尝试使预测输出保持或移 动至由上界限与下界限限定的区域中，而非驱动至特定的固定设定点。使 用线性差分模型预测血糖动态，并且该优化在其代价函数中限定的约束和 权重下减少未来血糖与该区域的偏移。

使用合适的技术运算软件(例如，MATLAB“fmincon.m”)解决上述 优化问题，并且对被控变量(I_D’)实施下列硬约束：-basal≤I_D′≤72U/h

其中预期受检者的基础速率(如由受检者的医师所设定)在约0.6U/h 至1.8U/h的范围内。

一旦初始化并开启控制器，每五分钟(对应于葡萄糖传感器取样时 间)进行实时计算。初始化对应于收集关于先前葡萄糖测量值和胰岛素递 送速率的足够信息，使得模型可作出关于未来葡萄糖浓度的预测。

虽然参数M和P的值显著影响控制器性能并且通常用来调谐基于 MPC的控制器，可基于对系统的了解启发式地调谐这些值。调谐规则在 Seborg DE、Edgar TF和Mellichamp DA“Process dynamics and control” Hoboken，NJ：John Wiley&Sons，2004的第555至556页中给出。根据这些 规则，M和P中的M可在2与10之间变化，且P可在20与120之间变 化，优选的是M为约5且P为约108。输出错误加权矩阵(Q)与输入变化加 权矩阵(R)的比率可在10与1000之间变化，优选的是R/Q为约500。

包括状态估计器在内的相关主题的其他细节和其他MPC由如下文献提 供：Rachel Gillis等人，“Glucose Estimation and Prediction through Meal  Responses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model Predictive  Control”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期， 2007年11月以及Youqing Wang等人，“Closed-Loop Control of Artificial  Pancreaticβ-Cell in Type 1Diabetes Mellitus Using Model Predictive Iterative  Learning Control”IEEE Transactions on Biomedical Engineering，第57卷， 第2期，2010年2月，所述文献据此以引用方式并入本专利申请中，如同 在本文完整阐述。

图2示出根据示例性实施例的药物递送系统100。药物递送系统100包 括药物递送装置102和远程控制器104。药物递送装置102经由挠性管材 108连接至输液器106。

药物递送装置102被配置成通过例如射频通信112将数据传送至远程 控制器104并接收来自远程控制器104的数据。药物递送装置102也可充 当独立装置且具有自己的内置控制器。在一个实施例中，药物递送装置102 为胰岛素注入装置，并且远程控制器104为手持便携式控制器。在此类实 施例中，从药物递送装置102传送至远程控制器104的数据可包括诸如例 如胰岛素递送数据、血液葡萄糖信息、基础量、推注量、胰岛素与碳水化 合物比率或胰岛素敏感系数等等信息。控制器104被配置成包括MPC控制 器，其被编程为接收来自CGM传感器112的连续分析物读数。从远程控制 器104传送至胰岛素递送装置102的数据可包括分析物测试结果和食品数 据库，以允许药物递送装置102计算待由药物递送装置102递送的胰岛素 量。另选地，远程控制器104可执行基础配量或推注计算并且将此类计算 结果发送至药物递送装置。在替代实施例中，可单独使用间歇性血液分析 物仪表114或结合CGM传感器112使用，以将数据提供给控制器104和药 物递送装置102中的任一者或两者。另选地，可将远程控制器104与仪表 114组合成(a)一体化整体装置；或(b)可彼此接合形成一体化装置的两个可 分离的装置。装置102、104和114各具有经编程以执行各种功能的合适的 微控制器(为简洁起见，未示出)。

药物递送装置102也可被配置成通过例如无线通信网络118来与远程 健康监测台116进行双向无线通信。远程控制器104和远程监测台116可 被配置成通过例如电话陆基通信网络进行双向有线通信。例如，可使用远 程监测台116下载升级软件至药物递送装置102并且处理来自药物递送装 置102的信息。远程监测台116的例子可包括但不限于个人计算机或联网 的计算机126、至内存储存器的服务器128、个人数字助理、其他移动电 话、基于医院的监测台或专用远程临床监测台。

药物递送装置102包括处理电子器件，包括中央处理单元以及用于存 储控制程序和操作数据的内存元件、用于将通信信号(即，消息)发送至 远程控制器104并接收来自远程控制器104的通信信号(即，消息)的射 频模块116、用于为使用者提供操作信息的显示器、用于供使用者输入信息 的多个导航按钮、用于将电力提供给系统的电池、用于将反馈提供给使用 者的警报器(例如，视觉、听觉或触觉)、用于将反馈提供给使用者的振 动器、用于迫使来自胰岛素贮存器(例如，胰岛素药筒)的胰岛素通过连 接至输液器108/106的侧端口并进入使用者身体的药物递送机构(例如，药 物泵和驱动机构)。

可通过使用CGM传感器112来确定分析物水平或浓度。CGM传感器 112利用安培电化学传感器技术用可操作地连接到传感器电子器件的三个电 极来测量分析物并被由夹子附接的感测膜和生物界面膜所覆盖。

电极的顶端接触电解质相(未示出)，电解质相是布置在感测膜与电 极之间的自由流动流体相。感测膜可包括覆盖电解质相的酶，例如，分析 物氧化酶。在该示例性传感器中，提供反电极以平衡在工作电极测量的物 质所产生的电流。就基于分析物氧化酶的分析物传感器而言，在工作电极 测量的物质为H₂O₂。在工作电极产生的电流(并且流动通过电路至反电 极)与H₂O₂的扩散通量成比例。因此，可产生代表使用者身体中的分析物 浓度的原始信号，从而可利用原始信号来估计有意义的分析物值。美国专 利7,276,029中示出并描述了传感器和相关联部件的细节，该专利以引用方 式并入本文中，如同在本专利申请中完整阐述。在一个实施例中，本文描 述的示例性实施例也可利用来自Dexcom Seven系统(由Dexcom Inc.制 造)的连续分析物传感器。

在本发明的一个实施例中，可利用下列部件作为近似人工胰腺的糖尿 病管理系统：Animas Corporation的OneTouch葡萄糖管理系统，其包 括至少一个注入泵和间歇性葡萄糖传感器；和DexCom Corporation的 CGM，其具有连接这些部件且用语言 编程的接口以及将这些部件连接在一起的配件硬件；以及MPC形式的控制 算法，其基于患者的葡萄糖水平、历史葡萄糖测量值和预测的未来葡萄糖 趋势以及患者特定信息自动调节胰岛素递送速率。

申请人已认识到在未考虑膳食效应的基于MPC的闭环控制器中，闭环 控制器可能在受检者已手动地推注递送的情况下减弱胰岛素递送，因而潜 在地造成受检者血液葡萄糖超过所需阈值。参见图3，申请人已设计方法 200，该方法考虑了手动推注而无需大幅重新配置闭环控制器10所利用的 模型。具体而言，在步骤202处，系统提供有控制器将投配胰岛素以实现 或保持的所需葡萄糖范围。处理器形式的系统开始逻辑200，在步骤204处 基于下列变量中的至少一者计算基础胰岛素速率：每日总胰岛素、整夜胰 岛素速率、体重、胰岛素敏感系数、碳水化合物比例或过去基础胰岛素速 率。基础胰岛素速率是本领域技术人员熟知的，例如，如下列中所示和描 述：美国专利申请公开20120078067“System Coordinator and Modular  Architecture for Open-Loop and Closed-Loop Control of Diabetes”；名称为 “USABILITY FEATURES FOR INTEGRATED INSULIN DELIVERY  SYSTEM”的美国专利申请公开20100295686；或名称为“Method，System， and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by  Changes in Heart Rate，Assessment of Fast Changing Metabolic States，and  Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes”的美国专利申请公 开20100057043。因此，为简洁起见，不需要进一步描述基础胰岛素确定的 技术。

重新参见图3，处理器也在步骤206处从受检者测量葡萄糖水平，以 确定因对受检者的外部输入(可能未经测量)诸如食物、压力、运动而给 予的适当胰岛素配量。在优选的实施例中，步骤206处的测量由CGM执 行，因此在适当时间，系统可能提醒受检者在步骤208处用不同的葡萄糖 监测类型来校准CGM。在步骤210处，逻辑确定在第一持续时间内受检者 是否已启动手动推注以及葡萄糖水平是否大于或等于第一阈值。若为真， 则逻辑进行至步骤212设定控制器中的较低注入约束为基础量，并且之后 进行至步骤214，由控制器确定将在步骤216提供的适当胰岛素剂量。然 而，若在步骤210处的查询为假，则逻辑进行至在步骤218中设定控制器 中的较低胰岛素注入约束为大约零。之后，逻辑进行至步骤214，由控制器 确定将在步骤216处递送的适当胰岛素配量。应注意，一旦在步骤214处 已基于来自步骤214或步骤218(取决于使用者启动手动推注以及所测量的 葡萄糖水平而选择)的约束确定适当的胰岛素剂量，系统进行至递送所计 算的胰岛素配量。在步骤220处，系统返回其主例程。

在优选的实施例中，第一阈值可为每分升血液约80mg葡萄糖 (“mg/dL”)至约180mg/dL或间质液中发现的等同水平，并且第一持续时 间可为约15分钟至约2小时的任何值。在最优选的实施例中，第一阈值为 约120mg/dL并且第一持续时间可为约15分钟至约240分钟。

在操作中，逻辑确保如果由于伴随手动推注的不明膳食或小吃而使系 统考虑减弱胰岛素递送，则通过将至少基础量的胰岛素提供给受检者而减 轻此类减弱。据信该减轻逻辑可抵消每当控制器检测到手动推注时闭环控 制器进行的任何胰岛素递送减弱。通过并入该减轻逻辑，据信通过确保受 检者血糖状态在所需范围内而为受检者提供净有益效果。

虽然已经就特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域普通 技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。例如，闭环控制器 不必为MPC控制器，而是在本领域技术人员进行适当修改的情况下，闭环 控制器可为PID控制器、具有内模控制(IMC)的PID控制器、模型算法控制 (MAC)，这些由Percival等人在“Closed-Loop Control and Advisory Mode  Evaluation of an Artificial PancreaticβCell：Use of Proportional-Integral- Derivative Equivalent Model-Based Controllers”Journal of Diabetes Science  and Technology，第2卷，第4期，2008年7月中论述。此外，在上述的方 法和步骤表示以一定的次序发生某些事件的情况下，本领域的普通技术人 员将认识到某些步骤的次序可被修改，并且此类修改形式属于本发明的变 型。另外，所述步骤中的某些在可能的情况下可在并行过程中同时执行， 以及按如上所述按页序执行。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要 这些变型处于在权利要求中出现的本发明公开的实质内或与本发明等同。