含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂

摘要

本发明属于药物制剂领域，特别涉及到卡泊三醇的制剂工艺。该制剂工艺中，为解决卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性问题，在辅料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工艺制备的膏剂性质稳定，同国外同类产品相比成本更低，该方法适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及到卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂 工艺。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向， 有的病例几乎终生不愈。卡泊三醇为维生素D3衍生物，二丙酸倍他米松属于糖 皮质激素类药，两者均用于银屑病的治疗。

卡泊三醇为白色至类白色结晶性粉末，储存温度在～20℃稳定性可保持2 年。卡泊三醇可溶于有机溶剂，如乙醇，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，水中溶 解度为1.3±0.7mg/L(25℃)。二丙酸倍他米松为白色至类白色无味粉末，易 溶于丙酮与三氯甲烷，略溶于乙醇，微溶于水，水中溶解度为2.08mg/L(25℃)。 卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性对pH值要求不同，卡泊三醇在偏碱性环境 中稳定，而二丙酸倍他米松在弱酸条件下稳定。因此制备含两组分的复方制剂 需考虑到pH值对产品稳定性的影响。

卡泊三醇倍他米松软膏原研厂家为利奥(LEO)制药，商品名其处方组成为卡泊三醇一水合物、二丙酸倍他米松、白凡士林、聚氧丙烯-15-S- 硬脂醚、液体石蜡、维生素E。该公司专利00807667.7披露使用通式为 R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)的化合物作为稳定性保护剂，该通式化合物包括该公司 上市产品Dovobet所用溶剂聚氧丙烯-15-硬脂醚。

也有采用卡泊三醇无水合物制备的专利公开(CN201410001784.X)，该专利 披露卡泊三醇采用β-环糊精进行包合，制备为包合物。但包合物的制备过程由 于包封效率的问题每次制得的卡泊三醇β-环糊精包合物收率都不完全相同，而 且因为包封效率的问题也会导致未包合进入环糊精的卡泊三醇原料药的损耗。 卡泊三醇原料药由于合成工艺复杂价格昂贵，约200万元/kg。包合物制备过程 原料药的损耗也影响到产业化的制备。而且按照该专利权利要求书进行制备， 将1体积卡泊三醇乙醇溶液加入至15～20体积β-环糊精水溶液中时，卡泊三 醇会产生大量析出，不利于包合物制备。因此，该现有专利β-环糊精制备卡泊 三醇包合物不能作为一种合理的产业化途径。

卡泊三醇以无水物和一水合物两种晶态形式存在。利奥制药以卡泊三醇一 水合物制备卡泊三醇倍他米松软膏，未采用卡泊三醇无水合物制备。而卡泊三 醇无水合物的稳定性要比一水合物更差。本发明所述组合物采用卡泊三醇无水 合物制备，从而使得稳定性更差的无水卡泊三醇有条件制备为稳定性符合要求 的软膏制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供含有卡泊三醇软膏，其稳定性佳。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

卡泊三醇软膏，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林(或等同的其含有它 酸性杂质的辅料)，所述卡泊三醇软膏中还含有稳定剂三乙醇胺。软膏基质(例 如制备软膏常用的基质白凡士林以及本发明用到的苯甲醇)中含有少量的酸性 杂质，这些酸性杂质会引起卡泊三醇的降解，导致卡泊三醇杂质增长明显。三 乙醇胺为有机弱碱，本发明以三乙醇胺作为酸性杂质中和剂和pH值调节剂，从 而使卡泊三醇性质稳定。

作为优选的方案，所述卡泊三醇软膏中的基质均为非水基质。采用无水基 质是为了避免水合氢离子浓度(pH)的影响。我们前期摸底实验证明，在水性 环境中，水合氢离子会使得卡泊三醇降解。

作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏中，所述卡泊三醇为无水化合物卡 泊三醇。卡泊三醇无水化合物的稳定性比一水合物卡泊三醇更差。一水合物卡 泊三醇在40℃条件下12个月含量未发生明显变化，而无水合物卡泊三醇在相 同条件下12个月含量下降超过30％。目前，能够解决一水合物卡泊三醇稳定性 的技术方案难以简单挪用于解决卡泊三醇无水化合物的稳定性问题中。

作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏，所述三乙醇胺在每份软膏中的含 量按重量百分比计为0.005％～0.02％。相比市售卡泊三醇倍他米松软膏使用的 辅料聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，其更容易得到。聚氧丙烯-15-S-硬脂醚目前无药 用级且无国产化，在市售品中处方占比5％，该辅料价格较贵。三乙醇胺有国产 化和药用级。因此，本发明制备的组合物更节约了经济成本。

本发明的目的之二在于提供卡泊三醇软膏的制备方法，该方法操作简单， 适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

所述的卡泊三醇软膏的制备方法，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林， 除了用三乙醇胺将所述卡泊三醇软膏调节pH值至6.8～7.5这一环节之外，其 它工艺步骤可以参考传统制剂学中软膏的制备方法进行实施。

作为优选的方案，所述的制备方法中，将卡泊三醇用苯甲醇溶解。虽然乙 醇也可作为卡泊三醇的溶剂，但如果有乙醇的存在，将在酸催化下促进卡泊三 醇与乙醇之间发生反应。

作为优选的方案，所述的制备方法中，所述苯甲醇在每份软膏中的含量为 0.2％～2％。

在上述方法中，软膏的其它环节的制备方法，均为常规的方法，为本领域 技术公知常识，比如，在卫生部规划教材《药剂学》中均有详细的记载，在此 省略陈述。

本发明的目的之三在于提供一种卡泊三醇无水化合物的稳定剂，其价格便 宜，适用于工业化生产中应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

卡泊三醇无水化合物的稳定剂，所述稳定剂为三乙醇胺。为方案解决了无 水合物卡泊三醇的稳定性问题，克服了引起卡泊三醇降解的酸性杂质影响和pH 值影响，为制备得到稳定性较好的含无水合物卡泊三醇的制剂提供了好的理论 支持。

利奥制药专利00807667.7含有卡泊三醇的组合物使用通式化合物为 R³(OCH₂C(R¹)H)xOR²(I)的溶剂作为稳定性保护剂，该公司上市产品Dovobet卡泊 三醇倍他米松软膏中所用溶剂聚氧丙烯-15-S-硬脂醚包含在上述通式化合物 内。利奥制药专利200980163466.0含有卡泊三醇的组合物中用到非离子表面活 性剤(例如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)作为稳定性保护剂。目前，能够解决一 水合物卡泊三醇稳定性的技术方案难以简单挪用于解决卡泊三醇无水化合物的 稳定性问题中。比如，我们在前期的摸底实验中，按照专利00807667.7中提到 聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作为稳定性保护剂，以无水合物卡泊三醇或一水合物卡 泊三醇作为活性成分，参考该专利实施例制备软膏(见本发明实施例)。结果 显示无水合物卡泊三醇制备的软膏稳定性较差，一水合物卡泊三醇制备的软膏 稳定性较好，更进一步说明卡泊三醇无水合物稳定性比一水合物稳定性更差。

相对于前述技术目的，更难解决的问题是卡泊三醇和二丙酸倍他米松复方 制剂的稳定性问题，即本发明的目的之四在于提供一种性质稳定的复方膏剂。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的软膏，所述软膏由有效量的主药和辅料 组成，所述主药为卡泊三醇和二丙酸倍他米松两种，所述辅料由稳定剂三乙醇 胺、溶剂苯甲醇和基质白凡士林组成。二丙酸倍他米松在酸性条件下是稳定的， 但对氧化剂和碱性物质敏感(因酯键易发生水解)。卡泊三醇对氧化剂和酸性 物质比较敏感，它可与醇发生反应，并且容易发生差向异构化。卡泊三醇需要 相对高的pH值(pH>8)才具有最大稳定性，而二丙酸倍他米松需要在pH4～6 的范围内稳定性最佳。因此，两者制成复方制剂需兼顾两成分的pH值影响。本 发明使用的关键辅料为苯甲醇和三乙醇胺。在本方案中采用了白凡士林作为常 用的软膏基质，极具防水性，是一种非常好的保湿用品，随着制剂技术的日新 月异，或许会有新的辅料作为白色凡士林的替代品，但这种替代品可以视为本 发明的等同替换。

作为优选的方案，所述软膏中的卡泊三醇为无水化合物卡泊三醇。

作为优选的方案，所述的软膏中，苯甲醇在所述软膏中的含量为0.2％～2％。 本发明以苯甲醇溶解卡泊三醇，溶解过程不需要加热，常温即可溶解。前期摸 底实验证实，虽然乙醇也可作为卡泊三醇的溶剂，但如果有乙醇的存在，将在 酸催化下促进卡泊三醇与乙醇之间发生反应。

作为优选的方案，所述的软膏中，所述三乙醇胺在每份软膏中的含量为 0.005％～0.02％。

作为优选的方案，所述的软膏，所述卡泊三醇在每份组合物中的含量为 0.005％，所述二丙酸倍他米松在每份组合物中的含量为0.0643％。具有药效功 能的成分可以根据治疗目的在含量上进行调整，上述调整仅仅是为了治疗目的 而非制剂学因素，所以，可以视为等同替换。

上述方案中，仅仅对部分对技术目的有贡献性的组分的含量(技术特征) 进行了限定，其它辅料(组分)及其含量没有限定，因为其它组分均为常规的 膏剂中的辅料，为本领域技术公知常识，比如，在卫生部规划教材《药剂学》 中均有详细的记载，在此省略陈述。

本发明的目的之五在于提供一种软膏的制备方法，其方法简单，适用于规 模化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

所述的软膏的制备方法，具体包括以下步骤：

A备料

将二丙酸倍他米松以微粒形式均匀分散于基质中，得二丙酸倍他米松分散 液；将三乙醇胺与苯甲醇搅拌均匀，并将卡泊三醇混合溶解于此，得卡泊三醇 溶液；

B软膏的制备

将所述二丙酸倍他米松分散液与所述卡泊三醇溶液加入白色凡士林中，搅 拌并均质，得软膏。

作为优选的方案，所述的制备方法中的步骤A，所述二丙酸倍他米松粒径 D90小于15μm。我们实验证实，在该粒径下，最便于分散。

作为优选的方案，所述的制备方法中，所述三乙醇胺的加入量使所述软膏 的pH值为6.8～7.5。

作为优选的方案，所述制备方法中的步骤B，所述白色凡士林的温度为55～ 60℃。

本发明的目的之六在于提供一种组合物，其具有高稳定性。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的组合物，包括主药和辅料，所述主药为 卡泊三醇和二丙酸倍他米松，所述辅料按照重量份计包括以下组分：三乙醇胺 0.05-0.2份，苯甲醇2-20份，白凡士林944份，液体石蜡50份。

作为优选的方案，所述的组合物中，所述卡泊三醇相当于所述组合物重量 的0.005％，所述二丙酸倍他米松相当于所述组合物重量的0.0643％。

本发明的效果：

1)本发明有效解决了制剂中无水卡泊三醇稳定性差的问题。国内目前上市 的卡泊三醇倍他米松软膏，使用卡泊三醇一水合物制备，无卡泊三醇无水合物 复方软膏上市。而卡泊三醇无水合物稳定性比一水合物更差。本发明组合物制 剂采用卡泊三醇无水合物制备，含量、有关物质稳定，从而有效保证了卡泊三 醇的安全性和疗效。2)本发明组合物制备工艺简单，为常规软膏剂制备工艺， 可实现规模化生产，处方中组分简单，为常用辅料，价格便宜，节约了产品生 产成本。3)本发明组合物生产制得的产品卡泊三醇倍他米松软膏，目前国内仅 有原研进口制剂上市，无国内制剂上市。进口软膏制剂价格较贵，约180元/ 支。本发明打破了进口产品的垄断，获得了价格相对便宜的国内制剂，真正实 现了质优价廉，为银屑病患者大大减轻了经济负担。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内 容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方 案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

(一)处方

原辅料 处方量1g 处方比例(％)

二丙酸倍他米松 0.643mg 0.0643 卡泊三醇(无水合物) 0.05mg 0.005 三乙醇胺 0.1mg 0.01 苯甲醇 5mg 0.5 白凡士林 944mg 94.4 液体石蜡 50mg 3 合计 1g 100

(二)制备工艺

按照15g/支的装量制备50支软膏。

将708g白凡士林在75～85℃水浴中熔融，冷却至55～60℃保温，备用。

将D90小于15μm的二丙酸倍他米松0.482g加入至液体石蜡37.5g中，并 在超声波清洗机中超声2分钟，使二丙酸倍他米松分散均匀，得到均匀分散的 二丙酸倍他米松分散液。

将0.075g三乙醇胺加入至3.75g苯甲醇中，搅拌均匀后加入0.0375g卡泊 三醇。搅拌至卡泊三醇溶解完全，得到卡泊三醇溶液。

将卡泊三醇溶液和二丙酸倍他米松分散液加入至55～60℃保温的白凡士 林中，在500转/分钟下搅拌5分钟，然后使用高速均质机在10000转/分钟下 均质15分钟，得到均匀的膏体。膏体在搅拌下冷却至30～35℃进行灌装，采 用铝制软管进行灌装，每支装15g。

实施例2

制备方法如下：

按照每份中含苯甲醇0.2％、三乙醇胺0.005％、白凡士林94.7％制备，其他 成分的比例与实施例1相同。制备工艺与实施例1相同。上述百分比为重量百 分比，其它部分对应处的百分比也均指重量百分比。

实施例3

按照每份中含苯甲醇2％、三乙醇胺0.02％、白凡士林92.9％制备，其他成 分的比例与实施例1相同。制备工艺与实施例1相同。

实施例4

按照每份中含苯甲醇0.5％、白凡士林94.4％制备，其他成分的比例与实施 例1相同。处方中不含有三乙醇胺。制备工艺与实施例1相同。

实施例5

按照实施例1，以乙醇替代等量的苯甲醇，其他成分的比例与实施例1相 同。处方中不含有苯甲醇。制备工艺与实施例1相同。

实施例6

按照专利00807667.7提到的处方和制备工艺，以无水合物卡泊三醇制备。 制备处方如下：

原辅料 处方量1g 处方比例(％) 二丙酸倍他米松 0.643mg 0.0643 卡泊三醇(无水合物) 0.05mg 0.005 聚氧丙烯-15-S-硬脂醚 50mg 5 白凡士林 919.3mg 91.93 液体石蜡 30mg 3 α-生育酚 0.02mg 0.002 合计 1g 100

实施例7

按照上述实施例6，以一水合物卡泊三醇制备，其他处方成分与制备工艺 相同。

按照以下方法对以上实施例制备样品进行含量和有关物质的检测。

含量测定：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。(1)卡泊三 醇：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水45：55为流动相，检测波长 为264nm。取本品内容物加入正庚烷、内标溶液及提取溶液，水浴加热并不停 搅拌，振摇后静置使分层，取下层液体滤过，作为供试品溶液。内标溶液以甲 睾酮加提取溶液(甲醇-0.01mol/L磷酸氢二胺70：30)溶解制备。按内标法以 卡泊三醇校正峰面积[卡泊三醇校正峰面积＝前卡泊三醇峰(与卡泊三醇峰相对 保留时间约为0.87)面积的2.04倍与卡泊三醇峰面积之和]计算。(2)二丙酸 倍他米松：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水45：55为流动相，检 测波长240nm。取本品内容物加入正庚烷、内标溶液及提取溶液，水浴加热并 不停搅拌，振摇后静置使分层，取下层液体滤过，作为供试品溶液。内标溶液 以戊酸倍他米松加提取溶液(乙腈-0.01mol/L磷酸氢二胺)溶解制备。按内标 法以峰面积计算。

有关物质测定：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。(1)卡泊三 醇：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(73：27)为流动相，检测波长 为264nm。取本品内容物加入正庚烷及提取溶液(甲醇-0.01mol/L磷酸氢二胺 70：30)过滤分离，作为供试品溶液。按外标法以峰面积计算。(2)二丙酸倍 他米松：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.025mol/L磷酸盐缓冲液 45：55为流动相，流速为2.0mL/min，检测波长240nm。取本品内容物加入正 庚烷及提取溶液(乙腈-0.01mol/L磷酸氢二胺)过滤分离，作为供试品溶液。 按外标法以峰面积计算。

以上实施例1～实施例7制备的软膏样品测定pH值、含量及有关物质，并将 样品与市售卡泊三醇倍他米松软膏原研药同时在60℃高温条件下进行 稳定性考察对比。稳定性考察前的样品测定结果见表1。

表1 实施例1～7制备样品及上市原研对照药测定结果

以上经过铝管灌装后的样品在60℃高温条件下进行稳定性考察30天，考 察结果见表2。

表2 60℃高温30天考察测定结果

结果分析：60℃高温条件下进行稳定性考察30天，实施例1、实施例2、 实施例3、实施例7含量、有关物质未发生显著变化，且与原研对照药质量水 平相当。实施例4、实施例5、实施例6含量下降超过5％，且有关物质总杂增 长明显，总杂明显大于原研对照药的变化。

结论：使用苯甲醇作为卡泊三醇的溶剂，处方中加入一定比例三乙醇胺， 其制备的样品稳定性较好，且与市售原研药的稳定性结果无明显差异。 说明本发明可有效保证组合物的稳定性。而未加有三乙醇胺或使用乙醇作为溶 剂的处方在高温条件下样品稳定性较差。且处方中适量的三乙醇胺，未引起二 丙酸倍他米松发生明显降解。按照专利00807667.7，制备含卡泊三醇无水合物 的软膏稳定性较差，制备含卡泊三醇一水合物的软膏稳定性较好，说明该专利 不适用于卡泊三醇无水合物。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管 参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的 宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。