通过2,2-二氟乙胺的烷基化制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法

摘要

制备式（III）的2,2-二氟乙胺的方法，其中式（I）的2,2-二氟乙胺与式（II）的卤化物在叔氮碱的存在下反应：其中在式（II）和（III）中的Hal和A如在说明书中说明的那样定义。

说明书

本发明涉及由2,2-二氟乙胺起始制备特定的2,2-二氟乙胺衍生物的方法（工艺）。

2,2-二氟乙胺衍生物是制备农业化学活性物质的有用的中间体（参见WO 2007/115644）。已知许多制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法。

例如WO 2009/036900描述了通过N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺的酰胺氢化制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法（方案1）。

方案1：

该方法的缺点是使用复杂的氢化物，例如硼氢化钠，因为使用氢化物昂贵并且安全技术上复杂。

WO 2009/036901描述了通过氢气还原N-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基-2,2-二氟乙胺（方案2）。

方案2：

该方法的缺点是使用氢气，因为此处使用氢气在安全技术上也非常复杂。

WO 2011/157650描述了由2,2-二氟-1-卤代乙烷起始用伯胺在有机碱存在下制备2,2-二氟乙胺衍生物的方法（方案3）。

方案3：

该方法的缺点是，该反应必须在高压装置（高压釜）中进行。

研究制备杀虫有效的4-氨基丁-2-烯交酯化合物的专利出版物WO 2007/115644，描述了通过氮的烷基化制备通式A-CH₂-NH-R¹化合物，其中A表示特定的杂环以及R¹表示卤代烷基（方案4）。

方案4：

E = Hal，例如氯、溴、碘；O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基。

WO2007/115644具体描述了N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺（化合物（3）的制备，其由2-氯-5-氯甲基-吡啶（化合物（2））和2,2-二氟乙-1-胺（化合物（1））起始在三乙胺存在下合成（见方案5））。在此使用等摩尔量的化合物（1）、（2）和三乙胺。以53 %的产率得到所需产物。

方案5：

WO2007/116544中描述的制备式A-CH₂-NH-R¹的化合物（其中A表示特定的杂环以及R¹表示卤代烷基）的方法是有缺点的，因为在反应中可能出现氮的多重烷基化。这导致产率损失，这一点也可从具体提到的实施例的产率上看出。所述产率仅有53 %。所述多重烷基化仅可以通过使用大量过量的胺来减少。然而通常情况下，昂贵的胺的蒸馏回收是复杂的，并且并非是无损失的。

可是，由于2,2-二氟乙胺衍生物作为合成农业化学活性物质的结构单元的意义，找到一种可以工业上大规模地和廉价地使用的方法是必要的。以高产率和高纯度得到特定的2,2-二氟乙胺衍生物也是值得追求的，以致目标化合物优选地不必再经受进一步可能的复杂纯化。

如今找到了制备特定的2,2-二氟乙胺衍生物的方法，其避免了所述已知方法的缺点并且此外还可简单和廉价地施行，以使得该方法可以在工业上大规模使用。

因此本发明涉及制备通式（III）的特定的2,2-二氟乙胺衍生物的方法，

其中

A表示可以各自在6-位被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或者三氟甲氧基取代的基团吡啶-2-基、吡啶-4-基或者吡啶-3-基，或者表示可以在6-位被氯或者甲基取代的哒嗪-3-基，或者表示可以各自在2-位被氯或者甲基取代的基团吡嗪-3-基、2-氯-吡嗪-5-基或者1,3-噻唑-5-基，或者表示可以被氟、氯、溴、氰基、硝基、任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₄-烷基、任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₃-烷基硫基、或者任选地被氟和/或氯取代的C₁-C₃-烷基磺酰基取代的基团嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基或者1,2,5-噻二唑基，或者表示下式的吡啶-3-基

，其中

X表示卤素、C₁-C₁₂-烷基（优选，C₁-C₆-烷基）或者C₁-C₁₂-卤代烷基（优选C₁-C₆-卤代烷基），并且

Y表示卤素、C₁-C₁₂-烷基（优选，C₁-C₆-烷基）、C₁-C₁₂-卤代烷基（优选C₁-C₆-卤代烷基）、C₁-C₁₂-卤代烷氧基（优选C₁-C₆-卤代烷氧基）、叠氮基或者氰基，

其中，式（I）的2,2-二氟乙胺

与式（II）的卤化物

其中Hal表示氯、溴或碘，

在二异丙基乙胺的存在下反应。

根据本发明的反应如方案6中所示。

方案6：

用根据本发明的方法以良好的产率和高纯度得到所需的通式（III）的2,2-二氟乙胺衍生物。在这种情况下，以这样的纯度得到所需化合物，即该纯度通常使得该反应产物不需要大规模的后处理。

用本发明的方法可以比用WO2007/115644中描述的使用三乙胺作为叔氮碱的方法获得明显更好的产率。

在本发明的范围内，由被称为有机基本骨架（结构单元）衍生的具有相似结构的物质称为衍生物，即，尤其将2,2-二氟乙胺衍生物理解为具有2,2-二氟乙胺结构单元的化合物。

优选地，使用Hal表示氯和溴的通式（II）的化合物。特别优选Hal表示氯的式（II）的化合物。

此外，在本发明的方法中，优选使用式（II）的化合物，其中基团A选自6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、6-甲基-1,4-哒嗪-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯-嘧啶-5-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、5-氯-6-氟-吡啶-3-基、5-溴-6-氟-吡啶-3-基、5-碘-6-氟-吡啶-3-基、5-氟-6-氯-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-溴-6-氯-吡啶-3-基、5-碘-6-氯-吡啶-3-基、5-氟-6-溴-吡啶-3-基、5-氯-6-溴-吡啶-3-基、5,6-二溴-吡啶-3-基、5-氟-6-碘-吡啶-3-基、5-氯-6-碘-吡啶-3-基、5-溴-6-碘-吡啶-3-基、5-甲基-6-氟-吡啶-3-基、5-甲基-6-氯-吡啶-3-基、5-甲基-6-溴-吡啶-3-基、5-甲基-6-碘-吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟-吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯-吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴-吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-碘-吡啶-3-基。

优选地，基团A是6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯-嘧啶-5-基、5-氟-6-氯-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、5-溴-6-氯-吡啶-3-基、5-氟-6-溴-吡啶-3-基、5-氯-6-溴-吡啶-3-基、5,6-二溴-吡啶-3-基、5-甲基-6-氯-吡啶-3-基、5-氯-6-碘-吡啶-3-基和5-二氟甲基-6-氯-吡啶-3-基。

特别优选地，基团A是6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯-吡啶-3-基和5-氟-6-溴-吡啶-3-基。

作为式（II）的化合物优选使用2-氯-(5-氯甲基)吡啶，由此获得N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。

本发明的方法在叔氮碱二异丙基乙胺的存在下进行。

该方法在（一种或多种）叔氮碱的存在下进行。在这种情况下，叔胺，例如二异丙基乙胺、三环己胺或C₁-C₁₂-烷基咪唑（例如甲基咪唑和丁基咪唑）是合适的，其中根据本发明使用二异丙基乙胺。在本发明的反应中使用所述碱具有的优点是，在实施反应后反应溶液保持均匀，并因此可将未消耗的2,2-二氟乙胺（I）简单并且几乎完全地蒸馏出来并且重新加入该方法中。因此可以特别保护资源地和成本有利地进行所述方法。

在使用二异丙基乙胺作为叔氮碱的情况中可以获得比使用其他叔胺高得非常多的产率。这也从实施例中体现出。

在使用C₁-C₁₂-烷基咪唑作为叔氮碱的情况中同样可以获得比使用三乙胺（WO-A-2007/115644）更高的产率。因此这些替代的工艺方案也是本发明的主题。

叔氮碱（二异丙基乙胺）与所使用的式（II）的卤化物的摩尔比可以例如在大约10至大约0.5的范围。优选在大约8至大约1的范围，特别优选在大约6至1.1的范围。原则上，更大量的叔氮碱的使用是可能的，但不经济。

在本发明的方法中使用过量的2,2-二氟胺。通式（II）的卤化物与所使用的2,2-二氟乙胺的摩尔比通常在大约1：1.5至大约1：20的范围。优选在大约1：2至大约1：10的范围，特别优选大约1：2.5至大约1：5。

由于所述反应物是液体，本发明的方法可以在没有额外的用于反应的溶剂的情况下进行。当然也可以在溶剂存在下实施。

根据本发明的反应可以在宽的温度范围（例如在20℃至100℃的范围）进行。优选在35℃至60℃的温度范围进行该反应。

原则上，该反应在常压下进行。

该反应的反应时间短，在大约0.5至大约5小时的范围。较长的反应时间是可行的，然而经济上是无意义的。

为了后处理反应混合物，蒸馏分离出所使用的2,2-二氟乙胺和所述叔氮碱（二异丙基乙胺）的剩余物，并提供给进一步的反应，即可于下一次反应使用它们。蒸馏后，通常用惰性溶剂例如甲苯或者丁腈溶解该反应混合物并加入水。将该溶液的pH值调节至5.5-6以后分离相。随后，可将式（III）的2,2-二氟乙胺衍生物在常压下或在真空中，优选地通过蒸馏分离。替代地，可将所需的式（III）的胺位于其中的有机相直接用于进一步的反应。

所述叔胺，即所述叔氮碱（二异丙基乙胺）可以经由其氢氯化物通过与无机碱的反应从其盐中释放并且再次使用。无机碱例如是NaOH。

实施例：

借助以下实施例进一步解释本发明，不应将本发明限制于此。

实施例1（根据本发明）

将74.4 g（0.90 mol）2,2-二氟乙胺（含量：98 %）和62.6 g（0.48 mol） N,N-二异丙基乙胺（含量：99 %）加热到55℃。在所述温度下，在2.5小时内向此混合物滴加入49.5 g（0.30 mol）2-氯-(5-氯甲基)吡啶（含量：98 %）。在所述温度下继续搅拌该黄色溶液2小时，随后蒸馏出72.6 g 2,2-二氟乙胺和N,N-二异丙基乙胺的混合物。

根据使用外部标准的GC方法，回收的2,2-二氟乙胺剩余物为0.559 mol（95 %）和回收的N,N-二异丙基乙胺剩余物为0.17 mol（93 %）。

向残余物中加入237 g甲苯和55 g水，冷却至20℃并且用32 %的氢氧化钠水溶液调节pH值至6。分离出下面的水相并且蒸馏去除有机相的溶剂。

根据使用外部标准的HPLC方法得到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学产率为90 %，基于所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶计。

NMR ¹Н  ( CDCl₃ ) : 5.5–5.9 (m, 1H), 2.94–3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH₂)。

实施例2（根据本发明）

将74.4 g (0.90 mol) 2,2-二氟乙胺 （含量：98 %） 和 62.6 g (0.48 mol) N,N-二异丙基乙胺（含量：99 %）加热到55℃。在所述温度下，在2.5小时内向此混合物滴加入49.5 g（0.30 mol）2-氯-(5-氯甲基)吡啶（含量：98 %）。在所述温度下继续搅拌该黄色溶液2小时，随后蒸馏出72.6 g 2,2-二氟乙胺和N,N-二异丙基乙胺的混合物。

根据使用外部标准的GC方法，回收的2,2-二氟乙胺剩余物为0.559 mol（93 %）和N,N-二异丙基乙胺剩余物为0.17 mol（94 %）。

向残余物中加入218 g甲苯和55 g水，冷却至20℃并且用32 %的氢氧化钠水溶液调节pH值至6。分离出下面的水相并且蒸馏去除有机相的溶剂。

根据使用外部标准的HPLC方法得到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学产率为89 %，基于所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶计。

NMR ¹Н  ( CDCl₃ ) : 5.5–5.9 (m, 1H), 2.94–3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH₂)。

实施例3（替代地）

将74.4 g (0.90 mol) 2,2-二氟乙胺 （含量：98 %） 和 39.8 g (0.48 mol) 1-甲基-1H-咪唑（含量：99 %）加热到55℃。在所述温度下，在2.5小时内向此混合物滴加49.5 g（0.30 mol）2-氯-(5-氯甲基)吡啶（含量：98 %）。在所述温度下继续搅拌该黄色溶液2小时，随后蒸馏出48.4 g 2,2-二氟乙胺。

根据使用外部标准的GC方法，回收的2,2-二氟乙胺剩余物为所使用的剩余物的95.6 %。

向残余物中加入217 g丁腈和55 g水，冷却至20℃并且用20 %的盐酸调节pH值至6。分离出下面的水相并且蒸馏去除有机相的溶剂。

根据使用外部标准的HPLC方法得到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学产率为71%，基于所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶计。

NMR ¹Н  ( CDCl₃ ) : 5.5–5.9 (m, 1H), 2.94–3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH₂)。

实施例4（根据WO-A-2007/115644）

将74.4 g (0.90 mol) 2,2-二氟乙胺 （含量：98 %） 和 48.5 g (0.48 mol) 三乙胺（含量：99 %）加热到55℃。在所述温度下，在2.5小时内向此混合物滴加入49.5 g（0.30 mol）2-氯-(5-氯甲基)吡啶（含量：98 %）。在所述温度下继续搅拌该黄色溶液2小时，随后蒸馏出74.0 g 2,2-二氟乙胺和三乙胺的混合物。

根据使用外部标准的GC方法，回收的2,2-二氟乙胺剩余物为0.50 mol（83 %）和回收的三乙胺剩余物为0.11 mol（60 %）。

向残留物中加入217 g甲苯和55 g水，冷却至20℃并且用20 %的盐酸调节pH值至6。分离出下面的水相并且蒸馏去除有机相的溶剂。

根据使用外部标准的HPLC方法得到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学产率为62 %，基于所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶计。

NMR ¹Н  ( CDCl₃ ) : 5.5–5.9 (m, 1H), 2.94–3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH₂)。

结果：

在本发明的方法中，在使用二异丙基乙胺作为叔氮碱的情况中获得90 %或89 %的非常高的产率（实施例1和2）。

相反，在根据现有技术（WO-A-2007/115644）使用三乙胺作为叔氮碱的情况中仅获得62 %的明显较低的产率（实施例4）。

在使用C₁-C₁₂-烷基咪唑作为另外的叔氮碱的情况中获得71 %的产率（实施例3使用1-甲基-1H-咪唑）。