一种合成含氟非环核苷类似物的方法

摘要

本发明公开了一种合成含氟非环核苷类似物的方法，反应方程式如下：

说明书

技术领域

本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种合成含氟非环核苷类似物的方法。

背景技术

结构修饰的核苷及核苷酸衍生物具有很好的生物活性。到目前为止，已经上市或 投入临床应用的抗病毒药物中，核苷类药物占有着很大的比例。核苷类药物能够插入 并结合到病毒的DNA链中抑制病毒蛋白质的合成以及DNA链的延伸。至今，抗病毒、 抗艾滋病和抗肿瘤等疾病的非环核苷及核酸类药物虽已得到了广泛研发和应用,但是 随着对核苷类药物研究的深入，发现这种药物有很强细胞毒性和耐药性等缺点，非环 核苷类药物的发现，有效的解决了这个问题。随着近年来对非环核苷研究的不断深入， 已经有多种非环核苷类药物已经上市或投入临床应用，为人类的抗病毒治疗开启了一 个新的时代。

非环核苷类药物在核苷类药物中的特殊地位，对这类化合物的研究吸引了越来越 多的化学家的广泛关注。以往的报道合成这类化合物的途径往往存在步骤繁琐、原料 昂贵、手性源不易得等缺点，开发出一种高效的方法合成具有潜在生物活性的非环核 苷类药物仍然是化学工作者所要面对的问题。核苷类化合物的合成吸引了越来越多的 科学家，并期望发现出具有优异的生物活性的化合物。

发明内容

为了解决现有技术的不足，寻求到一种简便、绿色、高效的合成含氟侧链的非环 核苷核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，本 发明提供了一种合成含氟非环核苷类似物的方法。

本发明的技术方案是：一种合成含氟非环核苷类似物的方法，反应方程式如下：

其中：R1选自下列基团中的一种：甲氧基、乙氧基、哌啶、吗啉、二甲胺基、苄基；R2 选自下列基团中的一种：H、NH2、甲氧基。

本发明的进一步改进包括：

以四氢呋喃作溶剂，在空气条件下以加入催化剂氟化银和原料，室温下搅拌20-40 min，然后加入FBSM和三乙胺，零下5摄氏度条件下反应至反应完全结束，薄层层析色 谱法检测反应；其中：FBSM的结构式为：

所述的含氟非环核苷及其类似物选自下列9个具体化合物中任意一个：

本发明的优选方案是：在-5摄氏度条件下，将嘌呤(10.0mmol)，氟化银(0.5mmol， 0.05eq)加入到50mL的THF即四氢呋喃中，搅拌30min后，然后将FBSM(12mmol) 加入，缓慢加入三乙胺(20.0mmol)，薄层色谱检测至反应完全。

本发明通过使用特定的金属催化剂和反应条件，能以高产率得到产物。该反应具 有操作简单、反应条件温和、催化剂便宜易得、可进行克级反应等几个优点，为合成 含氟非环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。为核苷类药物的合成及应用提 供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。同时为其他化合物构 建含氟侧链化合物提供有效方法，具有潜在的工业应用价值。

附图说明

图1是本发明实施例1产物的单晶分子结构图。

图2是本发明延伸产物的单晶分子结构图。

具体实施方式

实施例1

本发明提供的含氟非环核苷反应式如下：

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注 入(0.6mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到 目标产物，收率95％

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,4H),7.70(t,J＝ 7.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,4H),7.05(d,J＝14.4Hz,1H),6.41-6.34(m,1H),4.20(s,J ＝3H),3.36(dd,J＝17.6,7.6Hz,2H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ.161.7,159.7,152.7, 136.3,135.4,135.2,130.9,129.3,129.1,125.4,115.8,115.8,108.6,108.5,54.0,31.5,31.3.¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.3.HRMS:calcd for C₂₂H₁₉FN₄O₅S₂[M+Na⁺]525.0673, found 525.0673

原料的合成：

取一100.0mL圆底烧瓶，加入6-氯嘌呤(10mmol，1.92g)，碳酸钾(20.0mmol,2.76 g)，甲醇(50mL)，回流1个小时，待反应瓶冷却至室温，将溶剂减压蒸馏除去，再用 H2O/EtOAc分三次萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，粗产物经过柱层析分离。得 到目标化合物，产率65％。White solid.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.56(s,1H),8.06(s, 1H),7.36(t,J＝6.6Hz,1H),5.70(d,J＝6.8Hz,2H),4.20(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz) δ202.6,161.2,152.6,150.8,139.8,121.7,92.8,88.9,54.4.HRMS:calcd for C₉H₈N₄NaO [M+Na⁺]211.0590,found 211.0595.

FBSM的制备：

氮气保护下，取100mL圆底烧瓶，氮气置换后，零摄氏度下加入(27.0g，9.0mmol) 双(苯磺酰基)甲烷、溶解于25ml四氢呋喃中，缓慢加入(240mg,6mmol)氢化钠，搅 拌半小时后，加入9mmol Selectfluor氟试剂，反应半个小时后，转移到室温反应12小时。 反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，进行柱层 析。

产物的合成：

1)产物1的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零下5 摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率99％.¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,4H), 7.70(t,J＝7.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,4H),7.05(d,J＝14.4Hz,1H),6.41-6.34(m, 1H),4.20(s,J＝3H),3.36(dd,J＝17.6,7.6Hz,2H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ.161.7, 159.7,152.7,136.3,135.4,135.2,130.9,129.3,129.1,125.4,115.8,115.8,108.6,108.5,54.0, 31.5,31.3.¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.3.HRMS:calcd for C₂₂H₁₉FN₄O₅S₂[M+Na⁺] 525.0673,found 525.0673

我们拿到了该产物的单晶，具体如图1所示、

实施例2

2)产物2的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率85％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.91(d,J＝7.6Hz,4H),7.80(s,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,2H), 7.52(t,J＝7.6Hz,4H),6.95(d,J＝14.4Hz,1H),6.47-6.40(m,1H),4.16(s,3H),4.04(s,3H), 3.36(dd,J＝17.2,7.6Hz,2H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ162.2,152.3,138.0,135.5,135.4,135.1,130.9,130.9,129.2, 125.3,117.7,109.6,109.5,55.4,54.5,31.7,31.5,¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-141.7.

HRMS:calcd for C₂₃H₂₁FN₄O₆S₂[M+Na⁺]555.0779,found 555.0779

实施例3

3)产物3的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率86％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.32(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,4H),7.82(s,1H),7.70(t,J＝ 7.2Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,4H),7.0(d,J＝14.4Hz,1H),6.22-6.15(m,1H),3.55-3.30(m, 8H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ154.8,152.8,149.6,135.4,135.2,135.1,130.9,129.2,125.3, 120.2,115.6,112.9,108.9,108.9,60.4,38.6,38.6,31.6,31.4,14.2,¹⁹F NMR(CDCl₃,376 MHz)-142.2.

HRMS:calcd for C₂₃H₂₂FN₅O₄S₂[M+Na⁺]538.0989,found 538.0985,

实施例4

4)产物4的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率84％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.74(s,1H),7.18(t,J＝6.4Hz,1H),5.63(d,J＝6.4Hz,2H), 4.94(s,2H),4.07(s,3H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ202.5,161.7,159.6,137.0,115.8,95.4,92.8,88.4,54.0,¹⁹F  NMR(CDCl₃,376MHz)-142.3HRMS:calcd for C₂₂H₂₀FN₅O₅S₂[M+Na⁺]540.0782,found 540.0784

实施例5

5)产物5的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率89％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.30(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,4H),7.81(s,1H),7.69(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.54(t,J＝8Hz,4H),6.99(d,J＝14.8Hz,1H),6.21-6.13(m,1H),4.22((s,4H), 3.32(dd,J＝18,7.6Hz,2H),1.71(s,6H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ153.7,152.9,149.8,135.5,135.1,134.9,130.9,129.2,125.3, 119.8,115.5,112.8,109.0,108.9,46.6,46.5,46.5,46.4,46.3,31.7,31.5,26.1,24.8,

¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.1

HRMS:calcd for C₂₆H₂₆FN₅O₄S₂[M+H⁺]556.1483,found 556.1483

实施例6

6)产物6的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率89％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.28(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,4H),7.78(s,1H),7.65(t,J＝ 7.2Hz,2H),7.50(t,J＝8Hz,4H),6.96(d,J＝14.4Hz,1H),6.19-6.12(m,1H),4.09(s,2H), 3.70(s,2H),3.30(dd,J＝17.6,7.6Hz,2H),2.36(s,1H),1.99(d,J＝22.4Hz,4H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ161.0,152.8,150.9,139.3,135.5,135.0,130.9,129.2,125.1, 121.7,115.5,110.4,110.4,63.4,31.6,31.4,14.5,

¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.2

HRMS:calcd for C₂₅H₂₄FN₅O₄S₂[M+Na⁺]546.1146,found 546.1149

实施例7

7)产物7的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率80％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.52(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,4H),7.69(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,4H),7.04(d,J＝14.4Hz,1H),6.39-6.32(m,1H),3.36(dd,J ＝17.2,7.2Hz,2H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ161.0,152.8,150.9,139.3,135.5,135.0,130.9,129.2,125.1, 121.7,110.4,110.4,63.4,31.6,31.4,14.5,

¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.2

HRMS:calcd for C₂₃H₂₁FN₄O₅S₂[M+Na⁺]539.0830,found 539.0830

实施例8

8)产物8的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF即四氢呋喃 作溶剂，零下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器 缓慢注入(0.6mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析 得到目标产物，收率80％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.89(s,1H),8.20(s,1H)7.93(d,J＝8.4Hz,4H),7.71(d,J＝ 7.2Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,4H),7.10(d,J＝14.4Hz,1H),6.52-6.44(m,1H),3.40(dd,J＝ 17.2,7.6Hz,2H),1.47(s,18H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ152.7,152.1,150.7,150.3,142.1,135.5,135.0,130.9,129.2, 129.1,124.8,111.2,111.2,84.0,31.6,31.5,27.7,

¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-142.7

HRMS:calcd for C₃₁H₃₃FN₅O₈S₂[M+Na⁺]744.1335,found 744.1334

实施例9

(9)产物9的合成

取一休朗克管，以5mol％的氟化银和(0.3mmol)嘌呤，以新蒸的THF作溶剂，零 下5摄氏度下搅拌30min，然后依次加入FBSM底物(0.36mmol)、用注射器缓慢注入(0.6 mmol)三乙胺。零下5摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物， 收率87％.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.32(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,4H),7.84(s,1H),7.69(t,J＝ 7.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,4H),7.01(d,J＝14.4Hz,1H),6.27-6.20(m,1H),4.28(s,4H), 3.82(t,J＝4.4Hz,4H),3.33(dd,J＝17.6,7.6Hz,2H),

¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ153.8,152.8,150,135.6,135.5,135.0,130.9,129.2,125.2,120, 115.5,112.8,109.4,109.3,67.0,45.7,45.6,45.6,45.5,45.5,31.7,31.5,

¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)-141.9

HRMS:calcd for C₂₅H₂₄FN₅O₅S₂[M+H⁺]558.1276,found 558.1275

按照本发明方法，共合成出9个化合物，具体如下:

而且，我们对我们合成的产物进行了下一步的延伸，反应如下

为了确定延伸产物的构型，我们培养了该产物的单晶，并对它进行了表征，具体如 图2所示。

实施例10

在-5摄氏度条件下，将嘌呤(10.0mmol)，氟化银(0.5mmol，0.05eq)加入到 50mL的THF即四氢呋喃中，搅拌30min后，然后将FBSM(12mmol)加入，缓慢加入 三乙胺(20.0mmol)，薄层色谱检测至反应完全。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人 员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这 些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求 书及其等效物界定。