基于甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物的含活性成分固体分散体

摘要

本发明公开了疏水性活性成分和单体重量比为35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯与甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物的固体分散体。

说明书

本发明涉及用于药物剂型的疏水性活性成分的固体分散体，其基于单 体重量比为35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯与甲基丙烯酸 甲酯的阳离子共聚物。本发明进一步涉及用于药物剂型的这类固体分散体 的制备和用途。

WO 00/05307、WO 02/067906和WO 2004/019918描述了阳离子丙烯 酸氨基烷基酯共聚物及其作为涂料和粘合剂的用途。

WO 2009/016258公开了如本发明所用基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨 基乙酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备及其在涂覆药物中的用 途。

术语“固体分散体”描述其中活性成分以微分散畴的形式嵌入聚合物 基体中的体系。这类体系在分散相和连续相为固相的意义上是真固体分散 体。

此外，术语“固体分散体”还包括所谓的“固溶体”，其中活性成分 以嵌入固体聚合物相(基体)中的分子分散形式存在。这类固溶体例如在以 微溶性活性成分的固体药物表现形式使用时导致改进的活性成分释放。这 类固溶体的重要要求是它们是稳定的，即活性成分不会结晶出来，即使在 长期储存时也是如此。此外，固溶体的容量，换言之，形成具有尽可能最 高活性成分含量的稳定固溶体的能力也是重要的。

所谓“固体分散体”在改进药物的溶解度和生物利用率中的用途及其 通过溶解方法或熔体挤出制备通常是已知的，因此例如由“Ch.Leuner,J. Dressman，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60”中已知。阳离子氨基丙烯酸酯如E的使用还一 般性地描述于该参考文献中。

然而，发现也作为E PO上市的E在固体分散体 的稳定性和活性成分的负载容量方面仍有待改进。通常，在较高的活性成 分负载下，产生活性成分晶体或相对大的活性成分畴。

然而，尽可能最高的负载容量是很重要的。

因此，本发明的目的是制备不具有这些缺点的疏水性活性成分在阳离 子聚合物中的固体分散体。

因此，发现疏水性活性成分和单体重量比为35:65-55:45的甲基丙烯酸 N,N-二乙基氨基乙酯与甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物的固体分散体。

此外，发现制备疏水性活性成分的含活性成分固体分散体，其包含通 过单体重量比为35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯和甲基丙 烯酸甲酯自由基聚合而得到的阳离子共聚物作为基体聚合物，其中将基体 聚合物和至少一种疏水性活性成分的液体混合物转化成固体。

液体混合物可作为溶液或熔体存在。液体混合物为均匀混合物。

优选的基体聚合物为单体重量比为45:55的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨 基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

阳离子基体聚合物可通过自由基乳液聚合得到。关于通过乳液聚合制 备基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的基体聚合物，明确参考 WO 2009/016258的公开内容。

优选用作基体聚合物的共聚物作为Smartseal 30D，BASF  SE以水分散体的形式市售。平均分子量(重均)为200000道尔顿。分子量 可通过光散射测定。

阳离子基体聚合物也可以以部分中和形式使用。为此，0.1-30，优选 2-20摩尔％的碱性基团可用合适的酸部分中和。为此，所有生理上很好耐 受的无机或有机酸是合适的。

合适的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。合适的还有单羧酸，例如乙酸、 甲酸、丙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、水杨酸、龙胆酸、羟基乙酸、 乳酸、己酸、辛酸、癸酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、烟酸、2-羟基乙烷磺 酸、二氯乙酸、焦谷氨酸、肉桂酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡 糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、乳糖酸、扁桃酸、萘磺酸、油酸、乳清酸，或 者三羧酸如柠檬酸。

特别合适的是具有3-10个碳原子的链长的二羧酸。合适的二羧酸主要 是具有末端酸基的非支化二羧酸。合适的二羧酸还有被一个或两个羟基取 代的那些。

根据本发明，优选使用具有大于2的第一pK_a值和大于4的第二pK_a值的二羧酸以部分中和。特别优选使用具有大于2.5的第一pK_a值和大于5 的第二pK_a值的二羧酸。pK_a值为酸常数的负log₁₀。

除酸基外，不带有其它取代基的合适二羧酸为饱和链烷二羧酸、丙二 酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸或癸二酸。被一个或两个羟基取代的合适链 烷二羧酸为苹果酸(2-羟基琥珀酸)或酒石酸(2,3-二羟基琥珀酸)。合适的不 饱和二羧酸特别是富马酸。

也可使用这类二羧酸的混合物。

例如，可明智地将产生特别好的涂层抗性的二羧酸与产生特别好的粉 末再分散性的那些酸混合。合适的混合物为例如己二酸与硫酸或者琥珀酸 与草酸。

在本发明上下文内，部分中和意指2-25，优选4-16摩尔％的二乙基氨 基乙基以盐的形式存在。

特别优选使用二羧酸，例如己二酸或琥珀酸。

根据本发明，术语“疏水性活性成分”意指活性成分具有在20℃水中 小于0.25％(m/m)，优选小于0.1％，特别优选小于0.01％的溶解度。

通过本发明方法得到的固体分散体以无定形形式存在。“无定形”意 指疏水性物质的结晶部分基于固体分散体的总重量为小于5重量％。

根据本发明得到的固体分散体可借助XRD(X-射线衍射)和DSC(差示 扫描量热法)研究非晶性或结晶度的不存在。该非晶态还可称为X射线非晶 态。优选，评估用XRD进行。

使用DSC，还可研究是否存在结晶部分。结晶部分可由尖锐的熔点识 别。DSC研究优选以20K/min的加热速率进行。

就筛分而言，结晶部分也可通过光学显微镜法进行。用于该目的的合 适光学显微镜具有167线性对/mm的分辨率，这相当于3μm的最小可分 辨物体结构。

根据本发明，所得固体可取决于实施方案以固体形式作为膜或者颗粒 或粉末存在。

原则上适于制备固体分散体的是膜方法、喷雾干燥和熔体挤出方法， 其中固体分散体通过转化包含疏水性酸成分和基体聚合物的溶液或熔体形 式的液体混合物而转化成固体形式。

根据一个实施方案，首先将制剂的所有成分彼此溶于合适的溶剂中， 然后除去溶剂。这可通过所有合适类型的干燥方法进行，例如喷雾干燥、 膜方法(溶剂的蒸发)、流化床干燥、应用超临界气体干燥、冷冻干燥。也 可加工溶液以得到薄膜。

根据另一实施方案，固体制剂通过挤出制备。聚合物可以以粉末形式 或者以溶液或分散体的形式供入挤出机中。聚合物的分散体或溶液可通过 将分散剂或溶剂以熔体-液态在挤出机中除去并将熔体冷却而转化成固体 形式。

所述方法更详细地描述于下文中。

膜方法是这种方法：其中将聚合物和活性成分的清澈溶液模制以得到 由于溶剂蒸发而固化的薄膜。清澈溶液意指在正常检查时浑浊不明显。该 方法特别适用作筛分方法以便以简单的方式测定固体分散体的负载极限。 对于筛分方法，膜可通过将具有相应浓度的聚合物和活性成分的溶液倒在 玻璃板上并借助刀片将它刮涂以得到膜而制备。通常，将膜刮涂至 50-200μm的层厚度。然后将所得膜通过分离出溶剂而干燥并因此固化。优 选，溶剂在真空中，例如在1-100hPa下除去。干燥可例如在真空干燥箱或 相当的真空装置中进行。另外，溶剂的脱除可通过温度的作用进行。

对于筛分方法，然后将产生的膜储存在可控气候条件下指定的时间— 通常14天。气候条件为23℃/53％相对湿度。

然后可通过显微镜在40倍放大倍数下评估膜。清澈的膜是无定形体系 的信号。浑浊的膜指相对大的结晶部分。

原则上，也可制备膜以用于商业药物形式中。就这点而言，还使用合 适的倾倒装置将聚合物和活性成分的溶液倒入合适的表面上并刮涂至所需 层厚度或者施涂于辊上并干燥。

合适的溶剂原则上是同样好地溶解聚合物和疏水性活性成分的所有溶 剂。

根据本发明的另一实施方案，喷雾干燥适于制备固体分散体。为制备 聚合物/活性成分混合物，将物质称重放入合适的容器中。加入相应量的溶 剂并搅拌混合物直至聚合物和活性成分完全溶解。

合适的溶剂为例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、丙醇、甲醇、异丙醇、二 甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲乙酮、四氢呋喃、二烷、二乙醚。

然后可将待干燥的液体通过雾化，同时除去溶剂而转化成固体。原则 上，雾化可借助喷嘴或借助转盘进行。合适的喷嘴为单材质或多材质喷嘴， 例如双材质喷嘴。并流流过的热惰性气体将分散的液滴干燥以得到粒径为 5-100μm的固体颗粒。所用干燥气体优选为氮气。在喷雾干燥器的入口区 域，干燥气体优选切向地供入。干产物颗粒可在旋风器或过滤器中分离。 干燥气体的温度可以为30-150℃。雾化压力可以为0.1-20MPa。喷雾干燥 也可以以累积喷雾干燥(例如FSD技术)的形式配置，其导致100-1000μm 的较大聚集体。

根据本发明的另一实施方案，固体分散体通过螺杆挤出机制备。原则 上适于挤出方法的是常规挤出机类型。优选使用双螺杆挤出机。然而，具 有多于两个螺杆的多轴挤出机也是合适的。适于该目的的挤出机通常包含 外壳、变速驱动单元，和由挤出机轴或装配有螺杆元件的轴组成的加工单 元，所述螺杆元件在这种情况下认为是模件结构。常规螺杆元件为传送元 件、捏合盘、备用元件或影响具体参数的具有特殊几何的元件。这类元件 是本领域技术人员已知的，其能够通过几个预备实验建立合适的螺杆几何。 就这点而言，必须确保剪切负荷不会变得太高。

通常，还明智地建立入口区中相对大的自由体积，然后降低适当时候 的提高。

挤出机的各个区通常为可加热或可冷却的。温度调整可通过待挤出的 阳离子聚合物、疏水性活性成分和其它可能混合物的混合物的玻璃化转变 温度支配。温度可通过调整圆筒的内部温度调节。具体建立的温度通过组 分的分解温度和活性成分的熔点支配。

为制备液体混合物，将组分疏水性活性成分和基体聚合物以及任选其 它辅助剂的混合物加热至混合物的玻璃化转变温度以上的温度。混合物的 玻璃化转变温度可通过DSC以20K/min的加热速率确定。

各个挤出机区的温度可以为30-200℃，优选40-180℃，此处意欲为内 部圆筒温度。在第一区中，选择温度为低的并在随后的区中提高直至它充 分远高于混合物的玻璃化转变温度以形成均匀的熔体。均匀熔体具有清澈 的外观。

在具体情况下选择温度特征由配制剂的组成支配。

用于挤出的配制剂可以以不同的方式供入挤出方法中。原则上可使用 以下方法A-E：

如果额外加入溶剂，则可使用与膜的制备有关描述的溶剂。

在挤出机中制备的基体聚合物、疏水性活性成分和任选其它辅助剂的 熔体形式的液体混合物可借助一个或多个喷嘴挤出。

所用圆形喷嘴可具有0.5-5mm的直径。也可使用其它喷嘴形状，例如 狭缝式喷嘴，如果想要相对大的材料吞吐量的话尤其如此。

可将所得固化压出物条用制粒机加工以得到颗粒，又可将所述颗粒进 一步粉碎(研磨)以得到粉末。可将颗粒或粉末填入胶囊中或者使用常规制 片辅助剂压制以得到片剂。就这点而言，也可使用其它释放控制辅助剂。

另外，在挤出期间可使用水、有机溶剂、缓冲剂物质或增塑剂。特别 地，水或挥发性醇在此处是选择。该方法能使在相对低温度下反应。溶剂 或增塑剂的量通常为可挤出物质的0-30重量％。水或溶剂可以已在标准压 力下通过挤出机中的通风点或者通过施加真空而除去。作为选择，这些组 分在压出物离开挤出机且压力降至标准压力时蒸发。在较小挥发性组分的 情况下，随后可相应地将压出物干燥。

在将熔体通过喷嘴挤出时，熔体优选不含溶剂。这意指溶剂含量为小 于1重量％。

在制备方法的一个特定变化方案中，挤出之后直接是将热塑性物质压 延以得到片状压实物，其构成最终给药形式。在该变化方案中，可明智地 在挤出以前或者期间已加入其它组分，例如聚合物以调整玻璃化转变温度 和熔体粘度，分解质、增溶剂、增塑剂、染料、调味料、增甜剂等。原则 上，这些物质也可在首先将压出物粉碎，然后压制以得到片剂时使用。

根据本发明得到的无定形固体分散体可具有基于固体分散体的总重量 2-60重量％的疏水性活性成分负载。优选，疏水性活性成分的含量为10-50 重量％，特别优选20-50重量％。甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和甲基丙烯 酸甲酯的阳离子基体聚合物含量可以为5-95重量％。另外，分散体可包含 其它药物添加剂。其它添加剂的量基于总制剂可以为0.1-60重量％。由于 加入(聚合物基体的至多50重量％)亲水性聚合物，可影响释放期间所得压 出物的分解速率。通过提高亲水性，可实现释放中更快的润湿和更快的分 解。为此，具有低分子量(<100000道尔顿)的亲水性聚合物是特别合适的。 具有较高分子量(>100000道尔顿)的亲水性聚合物可被认为是所得固溶体 的稳定剂，因为它们提高基体的刚性，并防止活性成分从过饱和溶液中结 晶。因此，可制备具有特别高药物含量的稳定过饱和固溶体。

亲水性聚合物至少在特定pH范围内是水溶性的。就这点而言，水溶 意指在20℃下至少0.1g溶于1ml中。

合适的亲水性聚合物为例如：具有12-90的K值的聚乙烯吡咯烷酮， N-乙烯吡咯烷酮共聚物，例如与乙烯基酯如乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共 聚物，特别是重量比为60:40的N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物， 聚乙烯醇，羟烷基化纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲 基纤维素(HPMC)，羟烷基化和羧烷基化纤维素衍生物，丙烯酸-甲基丙烯 酸共聚物。

具有1000-6000的平均分子量的聚乙二醇也是合适的。合适的还有聚 乙二醇和聚乙烯醇单元的接枝聚合物，如作为IR，BASF市售 的，或者这类接枝聚合物与聚乙烯醇的混合物。合适的还有聚乙二醇和接 枝于其上的N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯单元的接枝共聚物，例如市售 的，BASF SE。

为调整配制剂的玻璃化转变温度，可使用具有高玻璃化转变温度的水 溶性聚合物，例如具有17-120的K值的聚乙烯吡咯烷酮、羟烷基纤维素 或羟烷基淀粉。配制剂的过高玻璃化转变温度可通过加入增塑剂而降低。 原则上适于该目的的为还用于药物涂层的所有增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯、醋精、丙二醇、聚乙二醇400、癸二 酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯、月桂酸、鲸蜡硬脂醇。这类增塑剂可以以基 于分散体的重量0.1-20重量％的量使用。

此外，也可将降低熔体粘度以及因此的挤出温度的表面活性剂并入制 剂中。这些物质也可对可能的结晶具有积极影响，而且产生更好的配制剂 润湿和更快的溶解。合适的物质为离子和非离子表面活性剂，例如 Kolliphor^TM HS 15(Macrogol 15羟基硬脂酸酯)、80，聚氧化乙基 化脂肪酸衍生物，例如Kolliphor^TM RH 40(Polyoxyl 40氢化蓖麻油，USP)、 Kolliphor^TM EL(Polyoxyl 35蓖麻油，USP)、泊洛沙姆、多库酯钠或月桂基 硫酸钠。

此外，可明智地将抗氧化剂以基于固体分散体的总重量0.1-10重量％ 的量加入固体分散体中。根据本发明，合适的抗氧化剂为微水溶性抗氧化 剂，即其在20℃水中的溶解度不大于1g/l的抗氧化剂。

此处适用作抗氧化剂的主要是亲脂性物质生育酚、生育酚乙酸酯、抗 坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、叔丁基氢醌、叔丁基羟基茴香醚、 叔丁基羟基甲苯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷基酯或其组合。

通过这些方法得到的制剂原则上可用于其中水不溶性或微水溶性物质 待用于含水制剂中或者在含水介质中发展其作用的所有领域中。

在本发明上下文内，疏水性活性成分优选应当理解意指生物活性物质， 例如用于人和动物的药物活性成分、化妆品或农业化学活性成分，或者保 健品或饮食活性成分。

此外，合适的增溶疏水性活性成分还有染料，例如无机或有机颜料。

根据本发明，合适的生物活性物质原则上是熔点在共聚物在挤出条件 下的分解点以下的所有固体活性成分。共聚物通常可在至多200℃的温度 下挤出。温度下限每种情况下由待挤出混合物和待加工微溶性物质的组成 支配。

活性成分可来自任何指定区域。

此处可提到的实例为苯二氮、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂— 特别是紫杉酚、麻醉剂、神经松弛药、抗抑郁药、抗病毒药如抗HIV药、 抗生素、抗真菌药、抗老年痴呆药、杀真菌剂、化学治疗药、泌尿科药、 血小板凝聚抑制剂、磺胺类、解痉药、荷尔蒙、免疫球蛋白、血清、甲状 腺治疗药、精神病用药、帕金森病用药和其它抗运动机能亢进药、眼科药、 神经病制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、降脂剂、肝病治疗药、 冠状(coronary)药剂、强心药、免疫疗法药、调节肽及其抑制剂、安眠药、 镇静药、妇科药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制剂和转运蛋白、酶 抑制剂、催吐剂、血流促进剂、利尿剂、诊断剂、肾上腺皮质类脂醇、胆 碱能药、胆管治疗药、止喘药、支气管药(broncholytics)、β-受体阻断剂、 钙拮抗药、ACE抑制剂、动脉硬化药、消炎药、抗凝药、抗高血压药、抗 低血糖药、抗高渗药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、 抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫剂、止痛药、 兴奋药、醛固酮拮抗剂、减肥助剂。

在上述药物制剂中，特别优选为口服给药配制剂的那些。为制备药物 给药形式如片剂，可将压出物与常规药物辅助剂混合。

这些为来自以下类别的物质：填料、增塑剂、促溶剂、粘合剂、硅酸 盐以及分解质和吸收剂、润滑剂、助流剂、染料、稳定剂如抗氧化剂、润 湿剂、防腐剂、脱模剂、香料或甜味剂，优选填料、增塑剂和促溶剂。

可加入的填料为例如无机填料如镁、铝、硅的氧化物、碳酸钛或碳酸 钙、磷酸钙或磷酸镁，或者有机填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇。

合适的增塑剂为例如醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酸酯、低分子 量聚乙二醇或泊洛沙姆。

合适的其它促溶剂为具有大于11的HLB(亲水亲油平衡)值的界面活性 物质，例如用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(Kolliphor^TM RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Kolliphor^TM EL)、聚山梨酸 酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。

可使用的润滑剂为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐，以及硅酸镁、聚硅氧 烷等。

可使用的助流剂为例如滑石或胶态二氧化硅。

合适的粘合剂为例如微晶纤维素。

分解质可以为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可以 为抗坏血酸或生育酚。

染料为例如铁氧化物、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉 染料、靛青染料、类胡萝卜素，以将给药形式染色，遮光剂如二氧化钛或 滑石，以提高对光的透明度并节约染料。

除在化妆品和药物中的应用外，根据本发明制备的制剂还适用于食品 领域，例如微水溶性或水不溶性营养素、辅助剂或添加剂如脂溶性维生素 或类胡萝卜素的并入。可提到的实例为用类胡萝卜素着色的饮料。

根据本发明得到的制剂在农用化学中的使用可尤其包括包含农药、除 草剂、杀真菌剂或杀虫剂的配制剂，主要还有作为喷雾或浇水配制剂使用 的作物保护组合物的那些制剂。

借助本发明方法，可得到具有微溶性物质的所谓固溶体。根据本发明， 固溶体是用于指其中没有观察到微溶性物质的结晶部分的体系的术语。

实施例

根据本发明，所用基体聚合物为类似于WO 2009/016258的实施例1制 备，由重量比为55:45的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯得 到的聚合物，其作为Smartseal 30D以水分散体的形式市售。甲 基丙烯酸二乙基氨基乙酯:甲基丙烯酸甲酯摩尔比3:7；Tg：63℃(通过 DSC以20°K/min的加热速率测量)；重均(通过SEC光散射测定为200000道 尔顿)。

聚合物作为冻干粉末或者作为喷雾干燥粉末使用。

在一些实施例中，聚合物还以部分中和的形式使用：部分中和度6摩 尔：6摩尔％碱性基团用己二酸部分中和

部分中和度8摩尔：8摩尔％碱性基团用琥珀酸部分中和。

用于对比的EPO为摩尔比为2:1:1的丙烯酸二甲基氨基乙 酯、丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的碱性共聚物。

方法1：膜方法

一般程序

为制备聚合物/活性成分混合物，将物质以各自的量称重放入50ml西 林(penicillin)瓶中。

浓度[重量％] 聚合物[g] 活性成分[g] 溶剂[g] 空白 2.00 - 18.00 5 2.00 0.11 17.89 10 2.00 0.22 17.78 15 2.00 0.35 17.65 20 2.00 0.50 17.50 25 2.00 0.67 17.33 30 2.00 0.86 17.14 35 2.00 1.08 16.92 40 2.00 1.34 16.66 45 2.00 1.63 16.37 50 2.00 2.00 16.00

将所有混合物在磁力搅拌器上搅拌24小时直至成分溶解。在目测评估 溶液(清澈溶液)以后，在玻璃板上使用120μm刀片将溶剂分离。将所得膜在 通风橱中在22+/-2℃的室温下干燥0.5小时，然后在真空干燥箱中在50℃和 1MPa下0.5小时。在23℃/54％相对湿度下储存7天以后通过显微镜分析目测 评估聚合物中活性成分的负载极限。清澈的膜(不具有活性成分晶体)表示 分子分散溶液，浑浊的膜(具有活性成分晶体)表示结晶体系。

方法2：喷雾干燥

一般程序

为制备聚合物/活性成分混合物，将物质称重放入合适的储存容器中。 加入相应量的溶剂并搅拌混合物直至聚合物和活性成分完全溶解。对于非 诺贝特(fenofibrate)配制剂，溶剂为丙酮，对于伊曲康唑(itraconazole)配制 剂，溶剂为二氯甲烷，对于具有萘普生(naproxen)的配制剂，丙酮用作溶 剂。对于所有实验，喷雾溶液的固体含量为20重量％。喷雾干燥以实验室 规模进行。

将待干燥的用途使用双材质喷嘴雾化。并流流动的热气体(此处为氮气) 将分布的液滴干燥以得到粒径为5-20μm的固体颗粒。在喷雾干燥器的入口 面积中，干燥气体切向地供入。在旋风器中分离出干产物颗粒。

方法3：挤出

一般程序

用于制备以下实施例所述配制剂的双螺杆挤出机具有16mm的螺杆直 径和40D的长度。挤出机由包括喷嘴在内的10个可加热区组成。选择螺杆 结构使得在区5和7中，使用捏合元件，其它使用传送元件。还将喷嘴(区10) 加热。

对于稍后所列挤出实施例，所用工艺参数为所描述的。所述区温度为 圆筒的内部温度。

所得产物的表征

固体分散体的表征用目测评估、XRD(X-射线衍射)和DSC(差示扫描量热法)进行。

当目测评估稳定的固溶体时，不显示出无定形组分。目测评估可用具 有或不具有偏振滤光器的光学显微镜以40倍放大倍率进行。

使用以下设备和条件借助XRD或DSC研究由挤出方法和喷雾干燥制 备的固溶体的结晶度和/或非晶性(amorphicity)：

XRD

仪器：具有9倍样品转换器的D 8Advance衍射仪(Bruker/AXS)

测量方法：θ-θ反射几何

2θ角范围：2-40°

步宽：0.02°

每步进角的测量时间：2.4秒

发散狭缝：具有1.0mm插入孔的镜

防散射狭缝：索勒狭缝

检测器：Sol-X检测器

温度：室温

发生器设置：40kV/50mA

DSC

仪器：Q2000(TA Instruments，美国)

干燥：将试样在真空下在40℃下干燥过夜，随后称重放入20巴压力密 闭坩埚中。

加热速率：20K/min

通过活性成分释放表征固溶体

通过手动或半自动活性成分释放研究来自挤出方法和喷雾干燥制备的 固溶体：

来自伊曲康唑(itraconazole)压出物的手动活性成分释放(方法1)

活性成分释放根据USP设备(桨叶方法)2，700ml 0.08N HCl，37℃， 50rpm(BTWS 600，Pharmatest)进行。使用制粒机将压出物条尺寸减小至 3mm的长度，并以该形式供入释放。每种情况下，每释放容器使用100mg 活性成分(非漏槽条件)。在指定时间点以后和通过10μm过滤器过滤以后， 通过UV-VIS光谱(Agilent 8453UV-VIS分光计，Agilent)手动地检测所释放 的活性成分。

来自伊曲康唑(itraconazole)压出物的活性成分释放(方法2)

活性成分释根据USP设备(桨叶方法)2，700ml 0.08N HCl，37℃， 75rpm(BTWS 600，Pharmatest)进行。使用制粒机将压出物条尺寸减小至 3mm的长度，并以该形式供入释放。每种情况下，每释放容器使用100mg 活性成分(非漏槽条件)。在指定时间点以后和通过45μm过滤器过滤以后， 通过UV-VIS光谱(Agilent 8453UV-VIS分光计，Agilent)半自动地检测所释 放的活性成分。

来自达那唑(danazol)压出物的活性成分释放(方法3)

活性成分释放根据USP设备(桨叶方法)2，700ml的具有0.1％80 的0.08N HCl，37℃，100rpm(BTWS 600，Pharmatest)进行。使用制粒机 将压出物条尺寸减小至3mm的长度。将减小的压出物条使用MF 10basic磨 (筛：0.5mm，IKA Werke)粉碎并以该形式供入释放。每种情况下，每释放 容器使用100mg活性成分(非漏槽条件)。在指定时间点以后和通过45μm过 滤器过滤以后，通过UV-VIS光谱(Agilent 8453UV-VIS分光计，Agilent)半 自动地检测所释放的活性成分。

来自喷雾干燥产物的活性成分释放(方法4)

活性成分释放根据USP设备(桨叶方法)2，700ml 0.08N HCl，37℃， 75rpm(BTWS 600，Pharmatest)进行。将通过喷雾干燥的产物倒入明胶胶 囊(尺寸：0)中并以该形式供入释放。为防止胶囊漂浮，使用铂丝使它们负 重。每种情况下，每释放容器使用100mg活性成分(非漏槽条件)。在指定时 间点以后和通过45μm过滤器过滤以后，通过UV-VIS光谱(Agilent 8453 UV-VIS分光计，Agilent)半自动地检测所释放的活性成分。

实施例1

对比具有不同活性成分的Smartseal和部分中和Smartseal与EPO的负载容量。此处膜中给出的浓度指分子分散 溶解的活性成分的负载容量，即膜中仍没有观察到活性成分晶体。较高的 负载导致结晶部分。

DMF二甲基甲酰胺

Cl₂CH₂二氯甲烷

Smartseal和Smartseal(部分中和的)比EPO明显更好地将活性成分溶解成固溶体。

实施例2

将2925g的Smartseal(冻干)和75g丁基羟基甲苯称重放入 Turbula混合容器中并在Turbula混合器T10B中混合10分钟。使用重力剂量 单元DDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie)将该混合物剂量加入 挤出机中并使用重力给料单元Mini Twin MT1(Brabender Technolgie)加入 活性成分非诺贝特(fenofibrate)。

使用具有16mm的螺杆直径和40D的长度的双螺杆挤出机在以下条件 将混合物挤出：

·区温度第一圆筒：45℃；第二圆筒：85℃

·第三圆筒的区温度：150℃

·螺杆速度50rpm

·吞吐量：500g/h

·喷嘴直径3mm

通过XRD研究具有34％(w/w)非诺贝特(fenofibrate)的质量含量的制 剂，发现是无定形的。

实施例3

将2925g的Smartseal(冻干)和75g丁基羟基甲苯称重放入 Turbula混合容器中并在Turbula混合器T10B中混合10分钟。使用重力给料 单元DDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie)将该混合物剂量加 入挤出机中。将250g的Smartseal混合物(具有丁基羟基甲苯的 Smartseal)和250g伊曲康唑(itraconazole)称重放入Turbula混合 容器中并在Turbula混合器T2C中混合10分钟。将该活性成分混合物借助第 二重力给料系统Mini Twin MT1(Brabender Technologie)剂量计入挤出机 中。

使用具有16mm的螺杆直径和40D的长度的双螺杆挤出机在以下条件 将混合物挤出：

·区温度第一圆筒：50℃；第二圆筒：100℃

·第三圆筒至圆筒10的区温度：160℃

·螺杆速度50rpm

·吞吐量：400g/h

·喷嘴直径3mm

用XRD研究固溶体发现至多38％伊曲康唑(itraconazole)为无定形的。 在2小时以后在0.08N HCl中来自压出物的活性成分释放(方法1)为89％(图 1)。

图1：在0.08N HCl中伊曲康唑(itraconazole)从Smartseal压 出物中以50rpm活性成分释放。

实施例4

将相应量的各聚合物(Smartseal，8摩尔部分中和Smartseal,EPO)和相应活性成分卡马西平(carbamazepine)称重 放入Turbula混合容器中(聚合物+活性成分的总量每种情况下为400g)并在 Turbula混合器T2C中混合10分钟。使用重力给料单元 DDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie)将该混合物剂量加入挤出 机中。

使用具有16mm的螺杆直径和40D的长度的双螺杆挤出机在以下条件 将混合物挤出：

·区温度第一圆筒：40℃；第二圆筒：80℃

·第三圆筒至圆筒10的区温度：160℃

·螺杆速度200rpm

·吞吐量：1000g/h

·喷嘴直径3mm

使用DSC分析所制备的制剂，关于配制剂中的无定形和结晶活性成分。

A无定形配制剂(不具有活性成分晶体)

K结晶配制剂(具有活性成分晶体)

来自挤出与来自膜方法的具有卡马西平(carbamazepine)的固溶体(无 定形配制剂)的结果对比。

与EPO的负载容量相比，Smartseal和8摩尔部分 中和Smartseal显示出在挤出和膜方法中较高的卡马西平 (carbamazepine)负载。

实施例5

将相应量的特定聚合物(Smartseal、6摩尔部分中和 Smartseal、EPO)和相应的活性成分伊曲康唑 (itraconazole)称重放入Turbula混合容器中(聚合物+活性成分的总量每种 情况下为400g)并在Turbula混合器T2C中混合10分钟。使用重力给料单元 DDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie)将该混合物剂量加入挤出 机中。

使用具有16mm的螺杆直径和40D的长度的双螺杆挤出机在以下条件 将混合物挤出：

·区温度第一圆筒：50℃；第二圆筒：90℃

·第三圆筒至圆筒9的区温度：160℃

·区温度第10圆筒：150℃

·螺杆速度200rpm

·吞吐量：1000g/h

·喷嘴直径3mm

目测评估所制备的配制剂并根据配制剂(浑浊开始)中的无定形(清澈压 出物)和结晶活性成分评估。

A无定形配制剂(不具有活性成分晶体)

K结晶配制剂(具有活性成分晶体)

来自挤出与来自膜方法的具有伊曲康唑(itraconazole)的固溶体(无定 形配制剂)的结果对比。

与EPO的负载容量相比，Smartseal和6摩尔部分 中和Smartseal显示出在挤出和膜方法中较高的伊曲康唑 (itraconazole)负载。

在0.08N HCl中伊曲康唑(itraconazole)(30+45％w/w)从具有Smartseal、30％(w/w)6摩尔部分中和Smartseal和具有25、30、 35％(w/w)伊曲康唑(itraconazole)的EPO的压出物中的释放(方 法2)显示出在1.5小时以后快速且完全的活性成分释放。

实施例6

将相应量的各聚合物(Smartseal、EPO)和相应的 活性成分达那唑(danazol)称重放入Turbula混合容器中(聚合物+活性成分 的总量每种情况下为400g)并在Turbula混合器T2C中混合10分钟。使用重 力给料单元DDW-MD2-DDSR20-10(Brabender Technologie)将该混合物 剂量加入挤出机中。

使用具有16mm的螺杆直径和40D的长度的双螺杆挤出机在以下条件 将混合物挤出：

·区温度第一圆筒：40℃；第二圆筒：80℃

·第三圆筒至圆筒10的区温度：180℃

·螺杆速度200rpm

·吞吐量：1000g/h

·喷嘴直径3mm

使用XRD分析制剂，关于配制剂中的无定形和结晶活性成分。

A无定形配制剂(不具有活性成分晶体)

K结晶配制剂(具有活性成分晶体)

在具有0.1％80的0.08N HCl中，25％(w/w)达那唑(danazol)从 具有Smartseal和EPO的磨碎压出物中的释放(方法3) 显示于图2中。达那唑(danazol)的再结晶在EPO压出物的情况下 自5分钟起开始，在Smartseal压出物的情况下自14分钟起开始并 因此可延长9分钟。达那唑(danazol)的最大活性成分释放在该配制剂中还可 提高至40％。呈现出Kollicoat Smartseal的释放曲线下较大的面积导致较大 的生物利用率。

释放曲线显示于图2中：在具有0.1％80的0.08N HCl中，达那 唑(danazol)从Smartseal和EPO压出物(粉碎)中以 100rpm释放。

实施例7

在喷雾干燥中具有不同活性成分的Smartseal的负载容量。 喷雾干燥实验以实验室规模进行。

1.伊曲康唑：具有40+50％(w/w)伊曲康唑(itraconazole)的Smartseal

2.非诺贝特：具有40+50％(w/w)非诺贝特(fenofibrate)的Smartseal

3.萘普生：具有40+50％(w/w)萘普生(naproxen)的Smartseal

实验条件：

工艺参数 伊曲康唑 非诺贝特 萘普生 喷嘴 1.2mm 1.2mm 1.2mm 喷嘴压力 0.3绝对MPa 0.3绝对MPa 0.3绝对MPa 喷嘴气体温度 室温 室温 室温 入口空气温度 50℃ 50℃ 50℃ 出口空气温度 38℃ 36℃ 36℃

与来自膜方法的结果相比，在喷雾干燥中，Smartseal将高 浓度的活性成分伊曲康唑(itraconazole)、非诺贝特(fenofibrate)和萘普生 (naproxen)溶解成固溶体。

在0.08 N HCl中，伊曲康唑(itraconazole)(40+50％w/w)从Smartseal(喷雾干燥)中的释放(方法4)显示出在2小时以后活性成分的快速 且完全释放(图3)。

伊曲康唑(itraconazole)的活性成分释放显示于图3中：在0.08N HCl中， 伊曲康唑(itraconazole)从用喷雾干燥方法制备的Smartseal中以 75rpm释放。