通过使用氨基酸的邓盐合成二酰胺基胶凝剂

摘要

本发明涉及合成式I的化合物的方法，其包括以下步骤：a)使式II的邓盐和式III的邓盐与偶联试剂反应；b)向反应混合物中加入式IV的二胺；以及c)向反应混合物中加入酸，以将反应物的pH值调节到<7；其中L表示C

说明书

本发明涉及由二胺和氨基酸的邓盐合成二酰胺基胶凝剂的方法。

本领域已知以下通式的二酰胺基化合物作为胶凝剂用于增稠液体组合 物：

其中，R¹和R²是氨基官能化端基，并且L是分子量为14-500g/mol 的连接基团。此类胶凝剂已在例如WO 2011/112912A1和WO 2011/112887 A1中描述。

使用胶凝剂向例如液体洗涤剂组合物的液体消费产品提供构成和舒适 的质地。此外，胶凝剂可以稳定化产品内的其它组分，例如酶和漂白剂。 然而，需要认真选择胶凝剂，以防止胶凝剂与组合物的其它组分之间的不 相容性和不需要的副作用，例如液体组合物的混浊。

二酰胺基胶凝剂提供优于其它胶凝剂的显著优势，在于它们与广泛的 消费产品相容并且不影响产品的澄清度。

二酰胺基胶凝剂的合成描述于WO 2011/112887A1中。在该合成中， 使用N,N’-二环己基碳二亚胺作为偶联试剂使N-苄氧基羰基-L-缬氨酸偶联 至二氨基丙烷。因此，目前已知的二酰胺基胶凝剂的合成需要使用N-苄氧 基羰基或N-(叔丁氧基羰基)保护的氨基酸。然而，此类合成方法昂贵，主 要是由于保护的氨基酸的成本，并且需要额外的步骤以移除保护基。

因此，需要用于合成二酰胺基胶凝剂的更便宜和更快速的策略。

为此，本发明提供合成式I的化合物的方法，

其包括以下步骤：

a)使式II的邓盐

和式III的邓盐

与偶联试剂反应；

b)向反应混合物中加入式IV的二胺

以及

c)向反应混合物中加入酸，以将反应物的pH值调节到<7；

其中

L表示C₂-C₂₀烷基、C₆-C₂₀芳基或C₇-C₂₀烷基芳基；

R¹和R²可以相同或不同，并且表示氢原子、C₁-C₄烷基、C₁-C₄羟基烷 基、C₁-C₄硫醚基、C₆-C₂₀芳基、C₇-C₂₀烷基芳基、C₇-C₂₀烷基羟基芳基、 具有1-4个杂原子的C₄-C₂₀烷基杂芳基；

或C₁-C₄烷基羧酸基团，其可以是酸、酰胺，或者其可以被C₁-C₆烷基 或C₇-C₂₀烷基芳基酯化；

R³表示C₁-C₄烷基；

R⁴表示氢原子或C₁-C₄烷基；

R⁵表示C₁-C₄烷基；并且

X表示碱金属。

烷基是线性的、支化的或环状烃链。它也可以是线性的、支化的和环 状结构的组合。C_n-C_m烷基是具有n-m个碳原子的烃。

芳基是芳族烃。所述芳基可以是单环或多环的。在多环芳基的情况中， 各芳族环可以是稠合的或可以通过碳-碳单键连接。合适的芳基的实例是苯 基、联苯基、萘基、蒽基或菲基。C_n-C_m芳基是具有n-m个碳原子的芳族 烃。

杂芳基是含有1-4个杂原子，优选1-2个杂原子的芳族烃。所述杂原子 可以是氧、硫和/或氮。所述杂芳基可以是单环或多环的。所述杂芳基可以 通过它的任一碳原子或氮原子连接到主分子。

烷基芳基是被一个或多个烷基取代的芳基。所述烷基芳基可以通过它 的任一烷基或芳基的碳原子连接到主分子。C_n-C_m烷基芳基含有n-m个碳 原子。

烷基杂芳基是被一个或多个烷基取代的杂芳基。所述烷基取代基可以 通过任一芳族碳原子或氮原子连接到所述杂芳基。所述烷基杂芳基可以通 过任一烷基的碳原子和/或杂芳基的碳原子或氮原子连接到主分子。

羟基烷基是被一个或多个羟基取代的烷基。C₁-C₄羟基烷基含有1-4个 碳原子。

硫醚基是指通过硫醚键连接的两个烷基。C₁-C₄硫醚基总共含有1-4个 碳原子。所述硫醚基可以通过它的任一碳原子连接到主分子。

烷基羟基芳基是其中任一芳基碳原子被羟基取代的烷基芳基。所述烷 基羟基芳基可以通过它的任一烷基或芳基的碳原子连接到主分子。C_n-C_m烷基羟基芳基含有n-m个碳原子。

C₁-C₄烷基羧酸基团可以是酸、酰胺，或者可以被C₁-C₆烷基或C₇-C₂₀烷基芳基酯化。在酰胺的情况中，酰胺官能团的氮被两个氢原子取代。烷 基酯基团是线性的、支化的或环状烃链。它也可以是线性的、支化的和环 状结构的组合。所述烷基芳基是被一个或多个烷基取代的芳基。所述烷基 芳基可以通过它的任一烷基或芳基的碳原子连接到羧酸片段。C₁-C₄烷基羧 基总共含有1-4个碳原子。

通过使用式II和III的邓盐形式的氨基酸，本发明避免了对于N-苄氧 基羰基或N-(叔丁氧基羰基)保护的氨基酸的需求。此外，式II和III中的烯 胺基团在酸性条件下容易断裂而使α-氨基脱保护。因此，无需额外的步骤 来移除保护基。

式II和III的邓盐容易通过相应的β-酮基羧酸酯与氨基酸的碱催化反 应获得。作为本发明的另一优势，由β-酮基羧酸酯与氨基酸合成邓盐可以 在原位进行，因为不需要在步骤a)之前从该反应混合物中分离邓盐。

除非另有说明，对于在本发明的上下文中提及的连接邓盐的两个带有 R³和R⁴的碳原子的双键的任意E/Z异构体的标记应解释为也包括对于该化 合物的该键的所有其它E/Z异构体。在溶液中，通常存在E-构型邓盐和Z- 构型邓盐的平衡。

优选地，R¹和R²独立地表示氢原子、正丁基、叔丁基、丙基、环丙基、 乙基，或以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨 酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、 天冬酰胺、谷氨酸的酯或天冬氨酸的酯。在此，表述“侧链”是指连接到α- 氨基酸的α-碳原子的取代基。谷氨酸或天冬氨酸的酯是在侧链羧酸基团上 被C₁-C₆烷基或C₇-C₂₀烷基芳基酯化。优选地，谷氨酸或天冬氨酸的酯是 在侧链羧酸基团上被乙基酯化。对于上述氨基酸，所述侧链是甲基、异丙 基、异丁基、仲丁基、2-甲硫基-乙基、苄基、4-羟基苄基、3-甲基吲哚基、 羟甲基、1-羟乙基、甲酰胺基乙基、甲酰胺基甲基、烷氧基羰基乙基、烷 氧基羰基甲基、芳基烷氧基羰基乙基或芳基烷氧基羰基甲基。在一特别优 选的实施方案中，R¹和R²独立地表示未被取代的C₁-C₄烷基。在另一特别 优选的实施方案中，R¹和R²独立地表示以下氨基酸的侧链中的一种：丙氨 酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或苯丙氨酸。

R¹和R²可以相同或不同。如果R¹和R²相同，则式II和III的邓盐相 同，即使用单一的邓盐来合成式I的二酰胺基化合物。所得到的二酰胺基 化合物对称地被取代。另一方面，如果R¹和R²不同，则所得到的式I的二 酰胺基化合物是不同地取代的二酰胺基化合物的混合物。

R³优选表示甲基。R⁴优选表示氢。R⁵优选表示甲基或乙基。在一特别 优选的实施方案中，R³表示甲基，R⁴表示氢，并且R⁵表示乙基。在该情况 中，式II和III的邓盐可以通过3-氧代丁酸乙酯与相应的氨基酸的反应来合 成。

X优选表示钠原子或钾原子。X更优选表示钾原子。

在本发明的特别优选的实施方案中，式II和III的邓盐选自以下列表。

在本发明的方法的步骤a)中，使式II和III的邓盐与偶联试剂反应，得 到活化氨基酸的邓盐。所述活化氨基酸的邓盐对氨基具有反应性，并且可 使其与式IV的二氨基化合物反应，以通过形成酰胺键使氨基酸偶联至二氨 基化合物。优选地，氨基酸通过形成混合酸酐来活化。对于该目的适合的 偶联试剂是例如新戊酰氯、甲磺酰氯、二苯基磷酰氯或氯甲酸异丁酯。所 述偶联试剂也可以表示一组偶联试剂。

式II和III的邓盐与偶联试剂之间的反应在溶液中进行。根据溶剂的熔 点和沸点以及试剂的热稳定性调节反应温度。所述反应优选在-10℃到 +30℃、更优选在0℃到20℃的温度下进行。

优选地，式II和III的邓盐与偶联试剂之间的反应在极性非质子溶剂中 进行。对于本发明适合的溶剂是例如二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、甲基异丁基酮、 甲基乙基酮、丙酮或其混合物。

优选地，首先将式II和III的邓盐悬浮在溶剂中。或者，式II和III的 邓盐也可以如上所述在原位合成。然后，加入偶联试剂，并搅拌反应混合 物，直到邓盐与偶联试剂完全反应。优选地，反应时间为至多12小时，更 优选30分钟到2小时。

优选的式IV的二氨基化合物是其中L表示C₆-C₁₂线性烷基、1,4-二甲 基环己基或二甲苯基的那些。在一特别优选的实施方案中，所述式IV的二 氨基化合物选自以下列表。

H₂N-(CH₂)₁₂-NH₂

步骤b)中的反应可以在与步骤a)中相同的温度下进行。然而，优选地， 在将二氨基化合物加入到步骤a)的反应混合物中后，将温度调节到10℃到 30℃。加入二氨基化合物后，搅拌反应混合物，直到反应达到完成。优选 地，将反应混合物搅拌至多12小时，更优选10分钟到1小时。

优选地，将二氨基化合物与碱，更优选与非亲核性碱一起加入。对于 该目的适合的化合物是例如三乙胺、二异丙基乙胺或其混合物。

在步骤b)后，通过加入酸和水酸化反应混合物。酸化导致烯胺基团的 水解和式I的二酰胺基产物的释放。优选地，将反应混合物的pH调节到确 保烯胺基团完全水解的值，更优选调节到1-2的pH。优选地，所述酸是盐 酸的水溶液。

可将式I的二酰胺基产物进一步在原位进行处理或可以在步骤c)后从 反应混合物中分离。优选地，将式I的二酰胺基产物在步骤c)后从反应混 合物中分离。这可以通过以下方式实现：用与水不混溶的有机溶剂萃取酸 性水相，随后调节到碱性pH，优选高于10的pH，并用与水不混溶的有机 溶剂萃取二酰胺基产物。所述二酰胺基产物可以通过从有机相结晶来进一 步纯化。

在本发明的优选实施方案中，本发明的方法在步骤a)和b)中使用极性 非质子溶剂，在步骤a)期间于0℃到20℃的温度下，在步骤b)期间于10℃ 到30℃的温度下并且在步骤c)中于1-2的pH下进行。在该实施方案中， 在步骤a)中邓盐和偶合剂形成混合酸酐，以及在步骤b)中，步骤a)的产物 与式IV的二氨基化合物之间的反应在非亲核性碱的存在下进行。

实施例

实施例1

N-(3-乙氧基-1-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-L-缬氨酸钾盐的合成

将L-缬氨酸(117.2g,1.0mol)、KOH(85％,66.0g,1mol)和3-氧代丁酸 乙酯(140.2mL,1.1mol)在乙酸异丙酯(1L)中溶解。将反应混合物使用迪安 斯达克装置(Dean-Stark apparatus)加热到回流。在1.75h内分离出32mL水。 形成少量沉淀。蒸馏出500mL。

将邓盐溶液直接用于下一步骤。

对分离的样品的分析：

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃，主要旋转异构体)：δ＝9.12(d,J＝6Hz,1H), 4.32(s,1H),4.07-4.02(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.65-3.63(m,1H), 1.98-1.92(m,1H),1.83(s,3H),1.19(t,J＝12Hz,3H),0.88(d,J＝6Hz,3H), 0.84(d,J＝6Hz,3H)ppm。

实施例2

N-(3-乙氧基-1-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-L-苯丙氨酸钾盐的合成

L-苯丙氨酸的邓盐如实施例1中所述制备。

对分离的样品的分析：

¹H-NMR(600MHz,D₂O，主要旋转异构体)：δ＝7.34-7.30(m,2H), 7.27-7.24(m,3H),4.36(s,1H)4.21-4.19(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.15(dd, J＝12Hz,6Hz,1H),2.93(dd,J＝12Hz,6Hz,1H),1.69(s,3H),1.16(t,J＝ 12Hz,3H)ppm。

实施例3

的合成

将乙酸异丙酯(1.77L)加入到实施例1的邓盐溶液中，并将混合物冷却 到10℃。加入新戊酰氯(123.1mL,1mol)。将温度升高到17℃。将反应混 合物在17℃下搅拌45min，并再冷却到10℃。在单独的烧瓶中，将1,12- 二氨基十二烷(91.1g,0.46mol)在50℃下于乙酸异丙酯(1.57L)和三乙胺 (0.16L,1.14mol)中溶解。将溶液冷却到10℃。将1,12-二氨基十二烷溶液 一次性加入到邓盐溶液中。将温度升高到20℃。将反应混合物在室温下搅 拌30min。向反应混合物中加入水(1.36L)，并通过加入浓HCl(0.51L)将 pH调节到1-2。蒸馏出乙酸异丙酯(约3L)。分离出水相，并用乙酸异丙酯 (0.68L)洗涤。丢弃有机相。将水相浓缩(蒸馏出大约1L)，并用乙酸异丙酯 (1.0L)处理。通过加入NaOH溶液(0.4L)将pH调节到10-11。在70℃下进 行相分离。分离有机相，并将其在70℃下用水洗涤。将溶液冷却到0℃， 并将沉淀滤出，用冷的乙酸异丙酯(2×0.2L)洗涤，并在60℃下于真空中干 燥。收率：121.4g(经2步，67％)。

¹H-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝7.75(t,J＝6Hz,2H),3.10-2.99(m,4H), 2.88(d,J＝6Hz,2H),1.85-1.80(m,2H),1.58(brs,4H),1.38(t,J＝6Hz,4H), 1.23(s,16H),0.85(d,J＝6Hz,6H),0.78(d,J＝6Hz,6H)ppm。

实施例4

的合成

使用与实施例3中相同的步骤，除了将实施例2的邓盐溶液用作起始 试剂。

¹H-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝8.51(t,J＝6Hz,2H),8.40(brs,4H), 7.32-7.24(m,10H),4.00-3.97(m,2H),3.12-3.01(m,6H),2.93-2.87(m,2H), 1.36-1.17(m,20H)ppm。

实施例5

的合成

使用与实施例3中相同的步骤，除了将1,4-环己基二甲胺用作二胺。

¹H-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝7.65(t,J＝6Hz,2H),3.21-3.11(m,4H), 2.77(d,J＝6Hz,2H),2.10-2.04(m,2H)1.95-1.90(m,2H),1.62(brs,4H), 1.51-1.42(m,4H),1.23-1.16(m,4H)0.89(d,J＝6Hz,6H),0.79(d,J＝6Hz, 6H)ppm。