包括粘结剂以在装置寿命完结时阻挡驱动以防止再次使用的药物输送装置的驱动机构

摘要

本发明涉及一种药物输送装置的驱动机构，包括：与包含药物的药筒(18)的活塞(20)可操作地接合的活塞杆(24)；第一功能部件(24、58)和第二功能部件(16、56)，所述第一和第二功能部件相对于彼此的位置或取向与所述活塞杆(24)的预先限定的轴向位置明确相关，其中，所述第一和/或第二功能部件(24、58、16、56)包括至少一个接合部分(40、42)，以在所述活塞杆(24)的预先限定的轴向位置已经达到时，将第一和第二功能部件(24、58、16、56)不可分离地和粘结地接合，用于使得驱动机构不可操作。

说明书

技术领域

本发明涉及用于药物输送装置，如笔式注射器的驱动机构，并尤其涉 及一次性类型的药物输送装置，该药物输送装置意图在于一旦其中设置的 药物已经用光则完全丢弃。

背景技术

用于设定和分配单个或多个剂量的液体药物的药物输送装置是本领域 众所周知的。通常，这种装置具有与普通注射器基本上类似的用途。

药物输送装置，尤其是笔式注射器必须满足多种用户特定的需求。例 如，对于承受慢性疾病，如糖尿病的病人，病人可能身体虚弱并也可能具 有受损的视力。因此，特别意图在于家庭药物治疗的适当的药物输送装置 需要结构上坚固并应当容易使用。此外，装置及其部件的操纵和普通处理 应该可理解并容易明白。此外，剂量设定以及剂量分配过程应该容易操作 并必须是不含糊的。

典型地，这种装置包括壳体，该壳体适于接收药筒，所述药筒至少部 分填充有要被分配的药物。该装置还包括驱动机构，该驱动机构典型地具 有可移位的活塞杆，所述活塞杆适于可操作地与药筒的活塞相接合。借助 于驱动机构及其活塞杆，药筒的活塞能够在远侧或分配方向上移位，并因 此可以将预先限定量的药物通过刺穿组件排出，该刺穿组件可释放地与所 述药物输送装置的壳体的远侧端部相耦接。

在不同类型的笔式注射器中，存在一次性药物输送装置，它们意图在 于一旦药筒中设置的药物被用光则它们以整体丢弃。对于这些装置，空的 药筒不更换。代之，其中容易地布置有填充的药筒的新的药物输送装置可 以由病人或用户购买和施加。

一次性药物输送装置会频繁经历误用，尤其是与伪造药物相结合。由 此，原始药物输送装置可以被拆开，并且空的药筒可以被填充的药筒取 代，同时重新设定意在与药筒相互作用的驱动机构。

这种药物输送装置的非法操作隐含有利用这种装置的病人的健康的不 当风险。

因此，本发明的目的在于提供一种防伪造装置，以阻止一次性药物输 送装置在其预期使用之后的非法操作。该防伪造装置应该可尽可能平顺并 容易地实施到现有的药物输送装置中，并且应该以可忽略的成本和实施努 力来实现。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种药物输送装置的驱动机构，其包括活 塞杆，该活塞杆适于与药筒的活塞可操作地接合。药筒包含药物，该药物 要通过活塞相对于例如管状形状的药筒的远侧指向的移位而被分配。所述 驱动机构包括第一和第二功能部件，在使用时，所述功能部件呈现出相对 于彼此的位置或取向，该位置或取向与所述活塞杆的预先限定的轴向位置 明确相关。所述预先限定的轴向位置可以相对于所述药物输送装置的壳体 来确定。

由于活塞杆典型地与药筒的活塞相接合，活塞杆的所述预先限定的轴 向位置也与活塞的位置相关且/或可以通过活塞相对于所述药筒的相应的预 先限定的位置来支配。由此，第一和第二功能部件的相对位置或取向是在 药物输送装置的操作过程中当驱动机构和药筒可操作地接合时所述药筒的 填充水平的指示。典型地，所述活塞杆和/或所述活塞的预先限定的轴向位 置表示最后剂量位置，该最后剂量位置表示所述药筒几乎空了。

第一和/或第二功能部件还包括至少一个接合部分，以在所述活塞杆的 预先限定的轴向位置和/或在活塞相对于药筒的相应的预先限定的轴向位置 已经到达时，不可分离地彼此接合所述第一和第二功能部件。尤其是意图 在于当活塞杆到达与基本空的药筒相对应的轴向位置时所述第一和第二功 能部件相互接合。于是，当所述驱动机构包括可操作地与所述药筒的活塞 相接合的活塞杆时，第一和第二部件的相互接合也可以通过活塞相对于所 述药筒的预先限定的轴向位置来支配。

此外，通过不可分离地接合第一和第二功能部件，所述部件不能再相 对于彼此移动，由此使得所述驱动机构基本上不可操作。所述第一和第二 功能部件被选择成使得所述驱动机构的操作，例如剂量设定和/或剂量分配 动作与所述第一和第二功能部件的相对移位或运动一起进行。通过借助于 至少一个接合部分相互接合并相互固定第一和第二功能部件，有效地禁止 了驱动该机构的进一步操作。由于第一和第二功能部件要通过至少一个接 合部分来不可分离地接合，所述驱动机构一旦它已经被导致不可操作则不 可以恢复或复位。

以这种方式，一旦活塞的预先限定的轴向位置以及一旦驱动机构的相 应的预先限定的终止构型已经达到，则驱动机构变得不可操作并不能经历 复位程序。实际上，甚至该装置被拆卸以为了药筒的非法更换，驱动机构 也不能复位并且整个药物输送装置不能进一步使用。

所述接合部分可以设置有第一和/或第二功能部件，并意图在于一旦例 如第一功能部件的接合部分与第二功能部件形成直接接触或者与第二功能 部件的相应的接合部分形成直接接触，则接合或机械互连两个部件。所述 至少一个接合部分可以设置为单独的元件或构件，以安装到第一和/或第二 功能部件上。它也可以设置在第一和/或第二功能部件的接触表面上或设置 为第一和/或第二功能部件的接触表面。由此，接合部分可以与第一和/或第 二功能部件一体形成。

使得驱动机构不可操作的上述概念大致可应用于各种各样的不同驱动 机构和药物输送机构。通常且取决于驱动机构的类型，它的各个部件可以 作为第一和第二功能部件，只要他们相对于彼此的距离或取向有些相关或 者表示活塞在药筒内的轴向位置，该活塞要借助于所述驱动机构来移位。

第一和第二功能部件和至少一个接合部分被设计成使得当驱动机构到 达终止构型时两个功能部件不可分离地接合，所述终止构型即为活塞杆到 达远侧端部位置的构型，所述活塞杆到达远侧端部位置典型地对应于药筒 的活塞到达空的药筒内的远侧端部位置。

在本说明书中，远侧方向对应于注射方向并且指向药物输送装置的分 配端部，而相反的近侧方向背向病人且背向药物输送装置的分配端部。典 型地，药物输送装置特征为在其近侧端部处的一些种类的剂量设定或剂量 分配装置。

第一和/或第二功能部件的接合部分进一步适于一旦这些部件形成直接 机械接触则粘结地接合所述第一和第二功能部件。通过粘结地接合或粘接 第一和第二功能部件在一起，各部件被有效地阻止相对于彼此移动，由此 有效地阻止驱动机构的任何进一步操作。

附加地或可替代地，接合部分可以进一步适于一旦驱动机构的预先限 定的构型已经达到，则摩擦接合第一和第二功能部件。第一和第二功能部 件之间的摩擦接合应该是使得驱动机构变得非常僵硬和呆滞，使得它的合 理操作不再可获得。

在进一步优选的实施方式中，甚至可构想到接合部分也适于刚性接合 第一和第二功能部件。在这个实施方式中，第一和第二功能部件优选地包 括相互对应的刚性接合元件，借助于该刚性接合元件，一旦相互对应的接 合部分相互接合，则所述第一和第二功能部件的不可分离的接合可以被建 立。

不论驱动机构的不可操作性是通过第一和第二功能部件的粘结剂接合 而建立，特别有益的是一旦第一和第二功能部件的不可分离的接合已经建 立，则这些部件不能够以非破坏方式脱离。

在进一步优选的实施方式中，第一功能部件包括活塞杆，所述活塞杆 适于向药筒的活塞施加远侧指向的推力。作为第一功能部件的活塞杆尤其 适于分别与驱动机构的或药物输送装置的壳体的插入件或径向向内指向的 凸缘相互作用，其中，所述插入件具有贯通开口，所述活塞杆延伸通过所 述贯通开口。由此，驱动机构的活塞杆由所述插入件轴向和径向地支撑。

在此，活塞杆相对于插入件的轴向位置表示活塞相对于药筒的管状形 状的药管的轴向位置。由于插入件可以刚性连接到驱动机构的壳体并且由 于药筒也可以相对于壳体固定，活塞杆相对于插入件的轴向位置直接表示 活塞在药筒内侧的轴向位置，该轴向位置与药筒的填充水平相关。

特别有益地并且根据优选实施方式，当接合部分布置在活塞杆的近侧 端部处时。接合部分的轴向位置被选择成使得当活塞杆到达终止构型时该 接合部分与所述插入件接合，所述终止构型与活塞杆的最大远侧移位相 关。然后，活塞杆与插入件机械接合并有效地被固定，使得整个驱动机构 基本上被导致不可操作。在驱动机构的初始构型中，活塞杆的近侧端部位 于距插入件一定轴向距离处，并且在依次的剂量分配程序期间，或是连续 的或是步进的靠近所述插入件。由此，活塞杆的近侧端部面对或指向与驱 动机构的远侧取向的分配方向相反的方向。

接合部分在活塞杆的近侧端部处或在活塞杆的近侧端部附近的轴向位 置和构型被选择成使得在最终的或最后的剂量被驱动机构分配时，插入件 和活塞杆的相互接合得以实现。

在进一步优选的实施方式中，活塞杆通过其延伸的插入件包括内螺 纹，该内螺纹与活塞杆的外螺纹接合。实际上，活塞杆和插入件螺纹接 合，使得活塞杆相对于插入件的远侧指向移位通过其旋转运动而实现。当 最后剂量构型达到时，其中在活塞杆的近侧端部处的接合部分与插入件的 内螺纹接合，并且活塞杆相对于插入件的任何进一步旋转被有效阻止，并 且由于插入件和活塞杆螺纹接合，可以有效地阻碍活塞杆的近侧但也是远 侧指向的轴向移位。

可替代的时，活塞杆和插入件不需要必须螺纹接合。也可以构想到的 是活塞杆包括圆周结构，该圆周结构与插入件的贯通开口的内部结构相匹 配。在这样的实施方式中，活塞杆和插入件的相对移位可以是非旋转的， 而是纯平移的。

在进一步优选的实施方式中，接合部分包括压敏粘结剂，当例如活塞 杆的接合部分与插入件的贯通开口机械接合时，该压敏粘结剂被优选地激 活。只要压敏粘结剂没有被挤在第一和第二功能部件之间，它是相当不起 作用的，但是一旦它经受机械冲击或压力，优选地当被挤在第一和第二功 能部件之间时，它呈现出在第一和第二功能部件上的相应粘接或粘结效 应。

进一步有益的是，当接合部分包括粘结剂微球体，该粘结剂微球体适 于在第一和/或第二功能部件与第二和/或第一功能部件形成接触时破裂。典 型地是，这种微球体是微型颗粒，其特征为直径在亚毫米范围内。微球体 可以包括在10和250微米之间的直径，并尤其是意图在于经历破裂并释放 在其中包封的粘结剂组分。

通过释放粘结剂，可以建立所述驱动机构的第一和第二功能部件的不 可分离的相互接合。在从裂开的微球体释放时，粘结剂可以开始固化。

取代微球体，第一和/或第二功能部件的接合部分可以设置有相当传统 的粘结剂，该粘结剂包括相当油腻的构成。当设置在活塞杆的近侧端部处 时，这种油腻的粘结剂可以污染插入件的螺纹贯通开口，由此显著地增加 插入件和活塞杆之间的摩擦力，使得驱动机构的进一步操作不再被赋予。 此外，需要相应的时间间隔固化的粘结剂同样也可以提供这种在贯通开口 的内螺纹上的污染效果。

在进一步优选的实施方式中，接合部分包括包含破裂的粘结剂微球体 的漆。以这种方式，将破裂的粘结剂微球体施加到第一或第二功能部件能 够通过简单地用相应的含微球体的漆涂覆第一和/或第二功能部件的相应部 分来提供。通过将含微球体的漆施加到驱动机构的至少一个选择的功能部 件上，根据本方面的防伪造装置能够以相当简单和成本效益的方式实现， 而不会几何结构上改变驱动机构的任何其他部件。

根据另一优选实施方式，第一和第二功能部件不是由在插入件内导引 的活塞杆来提供。代之，第一功能部件包括螺母，该螺母与包括驱动套筒 的第二功能部件螺纹接合，其中，所述螺母与药物输送装置的壳体轴向可 滑动地接合，并且进一步在旋转上锁定到所述壳体上。在这个上下文中， 壳体也可以属于驱动机构，这是因为它功能上耦接于至少第一功能部件。 螺母进一步适于在所述活塞杆的预先限定的轴向位置已经达到时轴向且/或 切向地而抵靠驱动套筒的凸缘部分。螺母作为一种最后剂量螺母，并且初 始意在阻止设定超过药筒的剩余填充水平的剂量。由此，螺母相对于驱动 机构的驱动套筒的轴向位置直接表示活塞杆的轴向位置，并由此直接表示 活塞相对于药筒的轴向位置。

驱动套筒本身或其凸缘部分可以在轴向上与螺母抵靠，但是在切向或 径向方向上也抵靠。驱动套筒可以包括径向延伸的最后剂量止挡件，以在 切向或圆周方向上与螺母相互作用。以这种方式，当螺母和驱动套筒的预 先限定的旋转构型已经达到时，螺母和驱动套筒的相互移位、尤其是相互 和相对转动能够被精确停止和中断。

在这个实施方式中，在剂量设定程序过程中，驱动套筒相对于壳体旋 转，该旋转导致所述螺母相对于所述驱动套筒的相对轴向移位。由于螺母 旋转上锁定到壳体，一旦螺母抵靠驱动套筒的径向延伸的凸缘部分，它阻 止任何进一步旋转并由此阻止驱动套筒的剂量设定运动。

在此，尤其有益的是，当螺母和/或凸缘部分包括接合部分以在形成相 互接触或成抵靠构型时不可分离地接合螺母和凸缘部分。一旦螺母和驱动 套筒的凸缘部分不可分离地接合，驱动套筒的任何进一步旋转运动被有效 地阻挡和阻止，使得驱动机构的复位和剂量设定都不可获得。

在进一步独立的方面，本发明还涉及用于分配药物的剂量的药物输送 装置。该装置包括具有如上所述的驱动机构的壳体并进一步具有于壳体互 连的药筒保持器。此外，药物输送装置包括至少部分地填充有药物并布置 在所述药筒保持器内的药筒。优选地是，所述药物输送装置是一次性类型 的，其中，设置在其中的药筒在它的内容物被用光时不期望被更换。

如本文中使用的，术语“药物”(drug或medicament)”意指含有至少一种 药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分 子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片 段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖 尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic  retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血 栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心 肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样 硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治 疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的 肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛 素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide， GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽- 4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素； Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰 岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或 Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28- B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰 -des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素； B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人 胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰- ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素； B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)- des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽： H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu- Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6- NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)- (Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1- 39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽- 4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6- NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1- 39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽- 4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)- NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽- 4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6- NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)- (Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽- 4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)- Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1- 39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)- NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥 外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1- 39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌 肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒 蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysis  hormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory  active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促 黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素 (Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素 (Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞 林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林 (Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic  acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的 硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子 量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种 基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。 每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌 的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚 体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的 IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条 相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约 440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内 二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构 成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入 不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白 折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸 和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链 的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和 IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ 含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有 两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种 型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。 重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链 区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由 不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞 克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸 长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链 具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211 到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物 中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的 独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和 重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补 决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL 域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其 中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗 体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制 性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是 抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个 片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一 半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限 制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片 段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2 的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一 起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。 碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或 铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选 取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、 或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington's  Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing  Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical  Technology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。对本领域技术人员来说将进一步理 解到在不背离本方面的精髓和范围的前提下可以做出各种修改和变型。此 外，要指出的是在所附权利要求中的任何附图标记不应解释为限制本方面 的范围。

附图说明

下面，本发明的优选实施方式将通过参照附图来加以描述，图中：

图1示意性示出笔式注射器的透视分解图；

图2示出通过典型笔式注射器的横截面，该笔式注射器具有带接合部 分的活塞杆；

图3示意性示出通过处于初始构型的药物输送装置的另一驱动机构的 局部横截面；

图4示出在剂量设定之后的根据图3的驱动机构；以及

图5示出根据图3和4的驱动机构的另一横截面图。

具体实施方式

如在图1的分解图中示出的药物输送装置10包括近侧或主要壳体 14，以容纳驱动机构11。驱动机构11另外包括螺纹活塞杆24，该活塞杆 适于可操作地接合药筒18的活塞20，如根据图2的横截面图中所示。驱 动机构11还包括分别在其近侧端部的剂量拨盘15和剂量按钮17，通过它 们能够设定和分配药物的剂量。

在远侧方向1上，壳体14包括适于接收药筒保持器26的插入部分32 的容器20。以允许可视地控制透明药筒18的填充水平的检查窗口27为特 征的药筒保持器26以图2所示的交织或嵌套的构型与壳体14相连接。药 筒保持器26还包括径向突出部分28，借助于该径向突出部分28，保护盖 12能够可释放地安装到药筒保持器26上。在其远侧或分配端部处，药筒 保持器26包括螺纹插座25，该螺纹插座25适于可拆卸地接收相应的螺纹 针座，该螺纹针座具有双尖端针，以穿透药筒18的远侧隔膜，用于将药物 19的剂量例如注射到生物组织中。

如根据图2的横截面所示，近侧壳体14包括径向向内突出的凸缘状插 入件16，该插入件以中心贯通开口34为特征，该贯通开口与活塞杆24的 外螺纹36相接合。在其远侧端部处，所述活塞杆24包括可旋转压力件 22，该可旋转压力件22适于抵靠活塞20的近侧端面并向其施加远侧指向 的压力。活塞杆24的远侧指向的向前运动可以通过活塞杆24的旋转运动 来诱发。由于它与插入件16的贯通开口34螺纹接合，所述活塞杆24在它 经历旋转运动时沿着远侧方向1前进。

特别期望的是药物输送装置10是一次性类型的。为了提供防伪造装 置，作为驱动机构11的第一功能部件的活塞杆24在面向近侧方向2的端 部附近提供有接合部分40。接合部分40可以包括含破裂粘结剂微球体的 漆。如图2中所示，接合部分40优选地设置在活塞杆24的螺纹36的根 部。一旦活塞杆24沿着远侧方向1前进，其近侧端部也朝向插入件16偏 移。当驱动机构1的最终或最后剂量构型到达时，其中活塞杆24在远侧方 向1上通过插入件16的贯通开口34几乎完全延伸，接合部分40与贯通开 口34的内螺纹形成直接机械接触。然后，压敏粘结剂将从破裂的微球体释 放并将不可分离地将活塞杆24和插入件16粘结在一起。

由于作为驱动机构的第二功能部件的插入件与壳体14一体地形成，一 旦已经达到最后剂量构型，活塞杆24能够基本上与壳体14粘结和互锁。 一旦在活塞杆24的近侧端部附近的接合部分40与插入件16的螺纹贯通开 口34相接合，粘结剂就释放，由此也污染贯通开口34的内螺纹。甚至对 于缓慢固化的粘结剂或者对于不固化但相当油腻的粘结剂，能够建立在活 塞杆24和插入件16之间的摩擦力的实质性增加，这可以足以导致驱动机 构基本上不可操作。

在图3、4和5的各种横截面视图中，示出了另一驱动机构50，提供 了两个不同的第一和第二功能部件58、56，它们可应用于使驱动机构不活 动，并且它们的相对位置与药筒18内侧的活塞20的轴向位置相关。

通常，已经与如图1和2所示的药物输送装置10相结合地描述的相同 或相似部件在此被提供有相同的附图标记。

如图3、4和5所示的驱动机构50大致类似于WO 2004/078241A1中 明确所示和所描述的驱动机构，该文件通过引用结合于此。如图3至5中 所示，大致圆柱状驱动套筒52围绕活塞杆24延伸。这个驱动套筒52在远 侧端部处设置有第一径向延伸凸缘54，且设置有第二径向延伸凸缘，该第 二径向延伸凸缘沿着驱动套筒52与第一凸缘54间隔一定距离。在两个凸 缘54、56之间，设置了外螺纹55，该外螺纹55与螺母58的相应内螺纹 相匹配。

在径向方向上，螺母58位于驱动套筒58和壳体14之间。螺母58进 一步设置在第一凸缘54和第二凸缘56之间。所述螺母54的外表面和壳体 14的内表面借助于在此未明确示出的花键键连接到一起。借助于这种键连 接接合，防止了螺母58和壳体14之间的相对旋转，同时仍允许螺母58相 对于壳体14的相对纵向或轴向移动。

如图3和5所示，在驱动机构50及其活塞杆24处于初始构型的情况 下，螺母58定位在第一凸缘54附近。通过在药物输送装置的近侧端部处 扭转或旋转剂量拨盘15，驱动套筒52到达近侧延伸构型，如图4中所 示。如图5中进一步所示，驱动套筒52借助于内螺纹60与活塞杆24的第 二近侧定位的螺纹62螺纹接合。活塞24进一步包括与插入件16螺纹接合 的第一螺纹36。由于驱动套筒52和活塞杆24的螺纹接合并由于在此未进 一步说明的至少一个离合机构，剂量拨盘15的旋转导致驱动套筒52的螺 杆状近侧指向的位移。

由于螺母58和驱动套筒52的螺纹接合并由于螺母58相对于壳体14 的旋转互锁，驱动套筒的旋转移位与螺母58相对于驱动套筒52的轴向位 移一起进行，如图4中可以看到的。在剂量分配过程中，驱动套筒52仅仅 经历平移和远侧指向的位移，由此诱发活塞杆24的旋转运动，由于它与壳 体14的插入件16的螺纹接合，它又经历远侧指向的位移。

在剂量分配程序过程中，螺母58相对于驱动套筒52及其凸缘部分 54、56的相对位置将不变化。但是，在随后的剂量设定程序过程中，螺母 58将进一步朝向第二凸缘46移动。

实际上，螺母58相对于第一凸缘54或相对于第二凸缘56的轴向位置 直接表示活塞杆24的轴向位置和构型，并由此直接表示活塞20在药筒18 内的轴向位置。一旦达到最终剂量分配构型，螺母58轴向与第二凸缘56 抵靠，由此阻止驱动套筒52的进一步旋转。

于是，并且在本发明的上下文中，螺母58作用为驱动机构50的第一 功能部件，而凸缘56作用为驱动机构的第二功能部件。

尤其有益的是在螺母58和第二凸缘56之间提供接合部分42。例如并 如图5所示，螺母58的近侧表面设置有接合部分42或者设置有相当的接 合元件，其作用为一旦已经达到最后剂量构型，在螺母58和第二凸缘56 之间建立不可分离的连接。

替代的或附加的，凸缘56的远侧表面也可以相应地设置有接合部分 42或接合元件，以便一旦螺母58和凸缘部分56形成直接相互接触则在这 两个功能部件之间建立粘结剂的、摩擦的或刚性的接合。同样在此，螺母 58和第二凸缘中的面向彼此的相应表面可以被涂覆或施加有含破裂粘结剂 微球体的漆。

可替代的是，其他类型的粘结剂材料也可以施加到螺母58和/或凸缘 56上。也可以构想到将螺母58和凸缘56配备有在此未特别示出的不可分 离的刚性互锁元件，借助于该刚性互锁元件，可以同样实现螺母58和凸缘 56的不可分离的相互接合。

一旦螺母58不可分离地安装到凸缘56上，驱动套筒52的顺时针或逆 时针转动都是不可能的，并且驱动机构50被导致基本上不可操作。仅仅是 可选的是如图3至5所示的活塞杆24在其近侧端部附近包括压敏粘结剂 40。

附图标记列表：

1     远侧方向

2     近侧方向

10    药物输送装置

11    驱动机构

12    盖

14    壳体

15    剂量拨盘

16    插入件

17    剂量按钮

18    药筒

19    药物

20    活塞

22    压力件

24    活塞杆

25    插座

26    药筒保持器

27    检查窗口

28    突出部分

30    容器

32    插入部分

34    贯通开口

36    螺纹

40    接合部分

42    接合部分

50    驱动机构

52    驱动套筒

54    第一凸缘

55    螺纹

56    第二凸缘

58    螺母

60    螺纹

62    螺纹