具有精确可控的吸收速率的机械强效吸收性聚合物共混物组合物、加工方法、以及从其得到的产品

摘要

本发明公开了新型吸收性聚合物共混物。所述共混物可用于制造具有体内工程降解和断裂强度保持性的医疗装置。所述共混物由第一吸收性聚合物组分和第二吸收性聚合物组分组成。所述第一聚合物组分的重均分子量高于所述第二聚合物组分的重均分子量。所述组分中的至少一者由羧酸基团至少部分地封端。其它方面为由其制造的医疗装置。

说明书

技术领域

本发明涉及的技术领域为吸收性聚合物，具体地讲，吸收性聚合物共 混物，所述吸收性聚合物共混物可用于制造具有高初始机械强度以及植入 后机械性能的可控损失和/或可控吸收时间的医疗装置，尤其是缝合线。

背景技术

吸收性聚合物和由此类聚合物制成的医疗装置为本领域已知的。常规 的吸收性聚合物包括聚乳酸、聚对二氧杂环己酮、聚乙醇酸、丙交酯共聚 物、乙交酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、以及它们的各 种组合等等。吸收性聚合物的化学性质被设计成使得聚合物在体内通过例 如水解而分解，并且使得副产物从患者身体代谢掉或换句话讲排泄出。利 用由吸收性聚合物制成的植入式医疗装置的优点有很多并且包括例如无需 在其发挥功能之后进行移除的额外手术。就伤口闭合功能而言，当需要植 入物的“临时存在”时，理想的是可提供支撑直到组织愈合。

吸收性是指通用术语，其还可包括生物吸收性、再吸收性、生物再吸 收性、降解性、或生物降解性。

常规用于制造医疗装置的吸收性聚合物有时为吸收性聚合物或共聚物 的聚合物共混物，所述聚合物共混物被设计用于为所制造的医疗装置提供 特定的特性和性能，包括吸收速率、植入后的机械性能(例如，断裂强 度)保持性、和尺寸稳定性等。

存在许多用于由吸收性聚合物和聚合物共混物制造医疗装置的常规工 艺。工艺包括注塑、溶剂浇铸、挤出、机加工、切割、以及各种组合和等 同形式。尤其可用和常见的制造方法为采用常规注塑工艺和挤出工艺的热 成形。

植入后的机械性能保持性通常为吸收性医疗装置的非常重要的特征。 所述装置必须保持机械完整性，直到组织已经充分地愈合。在一些身体组 织中，愈合较缓慢地进行，这需要机械完整性的长期保持性。这通常与具 有不良血管化的组织相关。同样，存在其它情况，其中给定患者可易于形 成不良的愈合：例如，糖尿病患者。然而，存在其中发生快速愈合的若干 情况，这需要使用快速吸收的医疗装置，例如缝合线；这通常与优异的血 管化相关。可使用此类快速吸收的缝合线的情况的例子包括某些小儿外科 手术、口腔外科手术、会阴切开术后的腹膜修复、以及浅表伤口闭合。

当发生快速愈合时，医疗装置的机械保持特征可反映较快速的性能损 失。与其相伴的是吸收速率(生物吸收或再吸收速率)，即，医疗装置从 手术部位消失所需的时间。

已用于实现机械性能的快速损失的一个方法为利用预水解和/或γ照 射。例如，Hinsch等人在EP 0 853 949 B1中描述了用于缩短可水解再吸收 性外科缝合线材料的再吸收时间段的方法，其中将外科缝合线材料在具有4 至10范围内的pH值的水解缓冲液中并且在30℃至65℃的范围内的温度下 温育10小时至100小时范围内的时间段。

为了缩短吸收性缝合线材料的吸收时间段，还已知的是在制造期间例 如使用钴-60γ照射来照射缝合线材料。这种照射方法产生缝合线材料的聚 合物结构缺陷，由此导致缝合线材料在植入之后在体内产生加速降低的拉 伸强度和缩短的吸收时间段。在制造环境中使用γ照射以便牢靠地调整体 内吸收时间并且控制植入后的机械性能损失通常因多种原因而为困难的。 这些原因包括所需的高精度、以及对其它重要性能(例如，变色)的非预 期损害。

然而，熟知的是，此类预水解和γ照射处理可对装置的机械性能具有 负面效应。因此，例如，被誉为快速吸收的缝合线通常具有低于其标准吸 收性缝合线对应物的初始强度。

在某些外科手术中，伤口闭合装置的机械性能(尤其是拉伸强度)在 临床上是非常重要的；在这些伤口闭合装置(例如，缝合线)中，高强度 通常为优选的。由ETHICON,Inc.(Somerville,NJ 08876)出售并且称为 VICRYL RAPIDE^TM(Polyglactin 910)缝合线的市售编织型快速吸收性缝合 线显示具有标准吸收对应物(经涂布的VICRYL^TM(Polyglactin 910)缝合 线)的大约60％的拉伸强度。

本领域一直需要如下新型医疗装置，所述新型医疗装置快速地损失其 机械性能并且快速地被吸收，但仍提供接近其标准吸收对应物所具有的初 始机械性能的高初始机械性能。

现有技术已尝试解决快速吸收的问题。Rose和Hardwick在US  7,524,891中描述了将某些羧酸及其衍生物和酸酐添加到聚(乳酸)以制备 均匀的共混物，所述共混物显示具有较快速的吸收。应当指出的是，他们 将添加剂的量限制为10重量％。他们清楚地描述了如下体系，其中添加剂 混合到整个聚(乳酸)中并且不与聚(乳酸)发生反应，以便产生衍生物。

现有技术已尝试解决改善强度的问题。例如，Brown在名称为 “Multimodal High Strength Devices and Composites”的美国专利申请公布 2009/0274742 A1(下文称为“'742”)公开了取向的植入式生物降解性多峰 装置，所述取向的植入式生物降解性多峰装置包括具有第一分子量的第一 聚合物组分与具有小于第一组分的第一分子量的分子量的至少第二聚合物 组分的共混物，其中共混物内的聚合物组分呈单轴取向、双轴取向、或三 轴取向。Brown提及利用高分子量聚交酯(例如，IV＝4.51dL/g)与极低分 子量型式的这种聚合物(Mw＝5,040Da,Mn＝3,827Da)的共混物实现了较 高机械性能，但仅示出了模量增加并且未示出最大应力的增加。另外， Brown在'742中提及，相比于高分子量聚交酯，当以不超过聚合物组分的 10重量％的量混合添加剂时，可实现较快的吸收速率。

双峰的生物吸收性聚合物组合物公开于美国专利申请公布US  2007/0149640 Al中。此组合物包括被聚合以便具有第一分子量分布的第一 量的生物吸收性聚合物和被聚合以便具有第二分子量分布的第二量的所述 生物吸收性聚合物，所述第二分子量分布具有约20,000道尔顿至约50,000 道尔顿的重均分子量。所述第一分子量分布相对于所述第二分子量分布的 重均分子量比率为至少约2:1，其中所述第一和第二量的所述生物吸收性聚 合物的大体均匀共混物以约50/50至约95/5重量/重量百分比的比率来形 成。还公开了医疗装置和制备医疗装置的方法。

在US 2009/0118241 Al中，公开了双峰的生物吸收性聚合物组合物。 此组合物包括被聚合以便具有第一分子量分布的第一量的生物吸收性聚合 物和被聚合以便具有第二分子量分布的第二量的所述生物吸收性聚合物， 所述第二分子量分布具有约10,000道尔顿至约50,000道尔顿的重均分子 量。所述第一分子量分布相对于所述第二分子量分布的重均分子量比率为 至少约2:1，其中所述第一和第二量的所述生物吸收性聚合物的大体均匀共 混物以约50/50至约95/5重量/重量百分比的比率来形成。还公开了医疗装 置、制备医疗装置的方法、和熔吹半结晶聚合物共混物的方法。

尽管此类聚合物共混物是已知的，但本领域一直需要如下新型吸收性 聚合物材料，所述新型吸收性聚合物材料具有精确可控的吸收速率、提供 具有改善特性的医疗装置，所述改善特性包括刚度、体内(原位)保持强 度、尺寸稳定性、体内吸收性、和可制造性；尤其需要加速吸收和植入后 的加速机械性能损失，同时仍显示具有高初始机械性能。

发明内容

本发明的目标在于提供新型吸收性聚合物共混物，所述新型吸收性聚 合物共混物可用于制造工艺中以通过熔融工艺(例如挤塑成形或注塑成 形)产生新型吸收性医疗装置和医疗装置部件。当医疗装置为缝合线形式 时，所述缝合线与具有同等组合物的常规缝合线相比在插入时以及在关键 性伤口愈合时间段(例如植入后约5天至7天)期间具有优异的机械性能 (例如，高断裂强度)。一旦所述关键性伤口愈合时间段结束，所述缝合 线就例如在植入后大约14天内显示具有快速但可控的机械性能损失，以及 例如在植入后大约42天内显示具有快速但可控的吸收。

因此，公开了一种新型吸收性聚合物共混物组合物。所述聚合物共混 物为第一吸收性聚合物组分和第二吸收性聚合物组分的混合物，其中第一 聚合物组分具有的重均分子量高于第二聚合物组分的重均分子量，并且其 中所述组分中的至少一者由羧酸基团至少部分地封端。

具有较低重均分子量的第二聚合物组分也可被表征为低聚物或低聚组 分。

在本发明的一个方面，吸收性聚合物共混物包含第一吸收性聚合物组 分，所述第一吸收性聚合物组分包含约65重量％至约97.5重量％的乙交酯 聚合物或丙交酯/乙交酯共聚物，所述丙交酯/乙交酯共聚物包含约0摩尔％ 至约20摩尔％的聚合丙交酯、和约80摩尔％至约100摩尔％的聚合乙交 酯。第二吸收性聚合物组分为乙交酯聚合物或丙交酯/乙交酯共聚物，所述 丙交酯/乙交酯共聚物包含约0摩尔％至约20摩尔％的聚合丙交酯、和约80 摩尔％至约100摩尔％的聚合乙交酯。

本发明的另一个方面为一种热加工的吸收性聚合物共混物组合物。所 述聚合物共混物具有第一吸收性聚合物组分和第二吸收性聚合物组分。其 中，第一聚合物组分具有的重均分子量高于第二聚合物组分的重均分子 量，并且其中所述组分中的至少一者由羧酸基团至少部分地封端。

本发明的另一个方面为一种新型吸收性医疗装置。所述医疗装置包含 第一吸收性聚合物组分和第二吸收性聚合物组分的吸收性聚合物共混物。 其中，第一聚合物组分具有的重均分子量高于第二聚合物组分的重均分子 量，并且其中所述组分中的至少一者由羧酸基团至少部分地封端。

本发明的另一个方面为一种制造医疗装置的方法。所述方法包括加工 吸收性聚合物共混物的步骤。所述聚合物共混物具有第一吸收性聚合物组 分和第二吸收性聚合物组分。其中，第一聚合物组分的重均分子量高于第 二聚合物组分的重均分子量，并且其中所述组分中的至少一者由羧酸基团 至少部分地封端。

本发明的其它方面包括上文所述的医疗装置和方法，其中所述聚合物 共混物为经热加工的。可通过热加工来制备所述共混物并且可通过热加工 利用所述共混物来制备制品。

本发明的这些和其它方面以及优点将通过以下描述和附图变得更为显 而易见。

附图说明

图1A-1D示出了多种编织型缝合线构造。

图2为横靠外科针的单丝缝合线的图示。

图3为模塑外科钉的图示。

图4为对于现有技术的正常吸收型聚(丙交酯-共-乙交酯)复丝缝合线、 现有技术的快速吸收型聚(丙交酯-共-乙交酯)复丝缝合线、和本发明的快速 吸收型聚(丙交酯-共-乙交酯)复丝缝合线而言的断裂强度随植入时间变化的 曲线图。

图5为聚(丙交酯-共-乙交酯)复丝缝合线在pH为7.27和37摄氏度的水 性缓冲液中实现初始断裂强度下降50％所需的时间随所存在酸水平变化的 曲线图。

图6为聚(丙交酯-共-乙交酯)复丝缝合线在pH为7.27和37摄氏度的水 性缓冲液中实现初始断裂强度下降100％所需的时间随所存在酸水平变化的 曲线图。

图7为最大酸水平相对IR₂值的曲线图。

具体实施方式

本领域的普通技术人员应当清楚，酸水平可通过多种方法进行表达。 这些方法包括毫当量/克(meq/gram)。我们旨在限定用于本文中的酸水平 概念。确定附接到所考虑树脂的链的羧酸基团的摩尔数。如果树脂为聚内 酯，则确定结合到所述树脂内的内酯单体的摩尔数。酸水平在本文中被限 定为附接到链的所述羧酸基团的摩尔数除以结合到所述树脂内的所述内酯 单体的摩尔数。就包含并非由内酯形成的聚合物重复单元的树脂而言，重 复单元的摩尔数将包括在内。

因此，如果树脂被形成为包含90摩尔的聚合乙交酯和10摩尔的聚合 丙交酯，并且具有对应于1.7摩尔的羧酸基团的端基，则可计算出树脂具有 1.7％的酸水平[100×1.7/(90+10)＝1.7]。又如，如果树脂被形成为包含81 摩尔的聚合乙交酯、9摩尔的聚合丙交酯、和10摩尔的六亚甲基己二酸酯 重复单元，并且具有相应于2.0摩尔的羧酸基团的端基，则可计算出此第二 树脂具有2.0％的酸水平[100×2.0/(81+9+10)＝2.0]。

对于基于聚乙交酯或富含乙交酯的共聚物的外科缝合线而言，最小酸 水平为0.3％，并且可被结合并且仍允许高机械性能的最大酸水平取决于较 低分子量共混物组分的分子量。当将较低分子量组分与具有80,000道尔顿 的重均分子量的较高分子量共混物组分进行共混时，如果用于较低分子量 共混物组分值的引发剂比率IR₂为10，则最大酸水平极限为大约12％；如 果IR₂为20，则最大酸水平极限为大约6％。

我们已经确定，当将较低分子量组分与具有80,000道尔顿的重均分子 量的较高分子量共混物组分进行混合时，作为较低分子量共混物组分值的 引发剂比率IR₂的函数的最大酸水平极限可由下述表达式描述：

最大酸水平＝110×IR₂^-0.983         (1)

我们已经确定，当较低分子量组分与具有120,000道尔顿的重均分子 量的较高分子量共混物组分进行混合时，作为较低分子量共混物组分值的 引发剂比率IR₂的函数的最大酸水平极限可由下述表达式描述：

最大酸水平＝140×IR₂^-0.994          (2)

引发剂比率IR被限定为引发剂的摩尔数除以单体的总摩尔数的比率。 IR₁是指第一共混物组分的引发剂比率并且IR₂是指第二共混物组分的引发 剂比率。

在本发明的一些实施例中，IR₁值可在约250至约1200的范围内并且 IR₂值可在约8至约100的范围内。

因此，可结合到本发明的新型共混物内的酸的最大量取决于IR₂值、 以及较高分子量共混物组分的分子量。因此，当IR₂值为10时，如果高分 子量组分的重均分子量为80,000道尔顿则最大酸值为约14％，如果高分子 量组分的重均分子量为120,000道尔顿则最大酸值为约12％。因此，当IR₂值为20时，如果高分子量组分的重均分子量为80,000道尔顿则最大酸值为 约6％，如果高分子量组分的重均分子量为120,000道尔顿则最大酸值为约 7％。

如果采用较低的IR₂值，则可以实现较高的最大酸水平。例如，当第 一聚合物组分具有80,000道尔顿的重均分子量时最大酸水平为约20％，并 且其中当第一聚合物组分具有120,000道尔顿的重均分子量时最大酸水平为 约26.5％。

本发明的新型聚合物共混物由吸收性聚酯(共)聚合物和(共)低聚 物制成。优选地，共混物组分中的一者为乙交酯/丙交酯共聚物。另一种共 混物组分为具有大量酸性端基的乙交酯/丙交酯共低聚物。

乙交酯/丙交酯共聚物将以常规方式进行制造。优选的制造方法如下。 将内酯单体连同醇引发剂、合适的催化剂和染料(如果需要)一起填充到 常规搅拌罐式反应器内。在吹扫以除去氧气之后，在氮气环境下，加热反 应物同时搅拌以进行开环聚合反应。在合适的时间之后，将形成的树脂排 出并且适当地设定尺寸。使树脂颗粒经受脱挥发分工艺并且随后贮存在真 空下。可用于本发明的新型共混物中的富含乙交酯的共聚物内的聚合乙交 酯和聚合丙交酯的摩尔百分比可有所变化以提供所需的特性。通常，富含 乙交酯的聚合物中的聚合乙交酯的摩尔百分比将为约80％至约100％，更通 常地为约85％至约95％，并且优选地为约88％至约92％。当富含乙交酯的 聚合物中的聚合乙交酯为100％时，聚合物为聚乙交酯；聚乙交酯对一些外 科应用而言为优选的。通常，富含乙交酯的共聚物中的聚合丙交酯的摩尔 百分比将为约0％至约20％，更通常地为约5％至约15％，并且优选地为约 8％至约12％。

我们已经发现，可利用基于金属的催化剂(例如，锡催化剂或铝催化 剂)来制备本发明的聚合物。锡催化剂包括辛酸亚锡和氯化亚锡。另外我 们已经发现，催化剂的水平在基于金属含量计约3至30ppm的范围内为有 利的。

存在于本发明的新型共混物中的相应量的较高和较低分子量聚合物组 分将能充分有效地用于提供所需的特性和性能。本发明的新型吸收性聚合 物共混物将通常包含约1.25重量％至约50重量％，更通常地约12重量％至 约22重量％的较低分子量组分。较高分子量组分将通常构成共混物的其余 部分。

表1描述了用于本发明的新型聚合物共混物的参数和范围。在整个本 专利申请中，IV₁指共混物组分1的特性粘度，IV₂指共混物组分2的特性 粘度，IV_共混物指共混物的特性粘度。相似地，M_w1指共混物组分1的重均分 子量，M_w2指共混物组分2的重均分子量，M_w共混物指共混物的重均分子 量，并且M_w纤维指纤维的重均分子量。在六氟异丙醇(HFIP)中在25℃和 大约0.1g/dL的浓度下来进行特性粘度测量。

表1

(1)最大酸水平取决于具体应用(缝合线等)、高分子量组分的M_w、和IR₂的值

(2)尽管IV_纤维和M_w纤维列于表1中，但这些指示符将适用于由本发明的聚合物共 混物制成的任何医疗装置，而并非仅为纤维

在一些情况下，可通过热加工直接由共混物组分制备制品；其例子包 括共混物组分的物理混合物的直接熔融挤塑、或共混物组分的物理混合物 的直接注塑。应当清楚，将共混物组分的物理混合物引到成形设备、挤出 机、注射成型机等的供料料斗。

制备本发明的四种单独共混物并且将通过复丝挤出和取向来将其转变 成纱线。将纱线进一步地加工成尺寸2/0编织物。将四种共混物制备成具有 1.7％的酸水平，这类似于实例中所述。涂布编织物以提供润滑性和相关量 的三氯生抗菌剂；通过环氧乙烷(EO)来对经涂布的编织物进行消毒。

聚合物共混物的特性粘度测量和由聚合物共混物制备的纺线的韧度、 以及从对相应编织物进行的凝胶渗透色谱法(GPC)和IV测量采集的分子 量数据概述于表10至表12中。在整个本专利申请中，M_w指重均分子量， M_n指数均分子量，并且M_z指z均分子量。

将GPC样品以大约2mg/ml溶于六氟异丙醇(HFIP)中。在全部固体 溶解之后，将每个溶液通过0.45μm滤片过滤到GPC小瓶内以用于分析。 用于分析的GPC/MALLS系统包括Waters 2695 HPLC、Wyatt Optilab rEX 折射计、和Wyatt HELEOS II多角度激光散射检测器。将得自Polymer  Laboratories的两个PL HFIPgel柱(9μm，300mm×7.5mm i.d.)用于分 离。将柱温设定成40℃。将具有0.01M溴化锂(LiBr)(0.2％v/v H2O) 的HFIP用作移动相并且以0.7ml/min的恒定流速进行递送。注入体积为 70μl。将Empower(Waters)和Astra(Wyatt)软件用于器械操作和数据分 析。

从EO消毒之后的上述编织物的GPC和特性粘度测量采集的分子量数 据示于下文的表12中。

聚乙交酯均聚物或富含乙交酯的乙交酯/丙交酯共聚物可通过化学分析 来表征。这些特性包括但不限于约0.8至约2dL/g的特性粘度，如在六氟异 丙醇(HFIP)中在25℃和0.1g/dL的浓度下对本发明的聚合物共混物的树 脂所测得。凝胶渗透色谱法分析显示具有大约35,000至120,000道尔顿范 围内的重均分子量。应当理解，可采用较高分子量树脂，前提条件是用于 形成共混物和形成医疗装置的加工设备能够处理这些较高分子量固有的熔 融粘度，并且较高分子量树脂可有利于某些应用。例如，在一些应用中， 可需要具有2.5dL/g的特性粘度的树脂，以产生需要某些特性(例如，较高 强度)的医疗装置。本发明的新型聚合物共混物将通常具有大约185至224 ℃的熔融转变温度、约35℃至约45℃的玻璃化转变温度范围、以及约30％ 至约50％的结晶度水平。

核磁共振分析证明，干燥共聚物树脂为乙交酯和丙交酯的无规共聚 物。应当理解，可使用丙交酯的不同异构体，例如L(-)-丙交酯、或D(+)-丙 交酯、或内消旋-丙交酯。

本发明的聚合物共混物的特性将能充分有效地提供所需的物理特性， 以允许外科装置按照预期来起作用、然而以远快于具有类似组合物的常规 合成型吸收性聚合物的速率损失这些机械性能。

就本专利申请的目的而言，我们希望限定封端或末端封端的术语。封 端或末端封端为聚合物链末端的化学改性。这些术语还指低分子量聚合物 或低聚物的链末端的化学改性。为了清晰性目的，让我们考虑其中开始于 引发剂和内酯单体的开环聚合反应。让我们首先考虑单官能醇引发剂，例 如1-十二醇。在这种情况下，所得的聚合物链在一个末端具有烷基官能团 并且在另一个末端具有醇官能团。现在可将醇官能团化学地改性成羧基官 能团。这可通过醇链末端与环酸酐(例如，二甘醇酐或琥珀酸酐)的反应 来便利地实现。就本专利申请的目的而言，我们可将这种聚合物描述成由 羧酸官能团封端。

相似地，可考虑使用包含羧酸官能团和醇基团的引发剂，例如乙醇 酸。在这种情况下，所得的聚合物链在一个末端具有羧酸官能团并且在另 一个末端具有醇官能团。现在可同样将醇官能团化学地改性成羧酸官能 团。就本专利申请的目的而言，我们可将这种聚合物描述成由羧酸官能团 封端。应当清楚，我们未将乙醇酸初始聚合物视为封端，直至其末端例如 通过与环酐的进一步反应而转变成羧酸。

最后，可考虑使用包含两个醇官能团的引发剂，例如二甘醇。在这种 情况下，所得的聚合物链在两端均具有醇官能团。现在可将两个醇官能团 化学地改性成羧酸官能团。就本专利申请的目的而言，我们可将后两个聚 合物描述成由羧酸官能团封端。

本领域的普通技术人员应当清楚，可通过多种方法来实现封端。这些 方法还包括例如链末端的直接氧化。

在本发明的一个实施例中，聚合物共混物包含常规染料。染料应为适 于临床应用的物质；这种染料包括但不限于D&C Violet No.2和D&C Blue  No.6、以及它们的类似组合。应当指出的是，可在共混物混合阶段，对共 混物组分中的一者或多者进行染色、或者引入染料。另外，在另一个实施 例中，可利用给定浓度的第一染料对共混物中的一种聚合物组分进行着 色，并且可利用相同或另一浓度的相同或另一染料对第二聚合物组分进行 着色。

可利用多种常规工艺并且利用常规加工设备来由单独的组分制造本发 明的新型聚合物共混物。制造工艺的例子包括开环和缩聚类型的化学反 应、脱挥发分和树脂干燥、滚筒式烘干机中的干燥共混、溶液共混、挤出 熔融共混、注塑、热退火、和环氧乙烷消毒工艺。共混物的干燥混合以及 后续熔融共混的替代形式可包括使用两个或更多个将待混合的组分提供给 挤出机的常规喂料机，优选的是失重式喂料机；挤出机可为单螺杆或双螺 杆类型。

作为另外一种选择，可使用多个挤出机来供应共混物组分的熔体，例 如以共挤出方式。可利用常规热加工来制备本发明的新型聚合物共混物。 用以产生本发明的聚合物共混物的热加工的例子包括挤出机中的熔融共混 (包括双螺杆共混或单螺杆挤出)、共挤出、双螺杆共混结合同时的排气 螺杆真空脱挥发分、转筒烘干结合脱挥发分、通过高温下的溶剂挤出的单 体移除、以及树脂退火。

可通过常规方法(例如，团粒化、制粒、和研磨)来对本文明的聚合 物组合物以及共混物设定尺寸。

本发明的另一个实施例将为使共混物组分的适当尺寸的颗粒直接进料 到挤出机或注塑机的料斗。本领域技术人员可以将这种技术应用到其它加 工方法，例如但不限于膜或纤维挤出。限制聚合物共混物组分的热历程为 有利的，因为这可避免过早降解的可能性。热加工的其它方法可包括以下 工艺，所述工艺选自注塑、压塑、吹塑、吹塑膜、热成形、膜挤出、纤维 挤出、片材挤出、型材挤出、熔融吹制非织造挤出、共挤出、管挤出、起 泡、涂凝模塑、压延、以及挤出。如此前所述，可利用这些热加工方法来 将共混物组分的适当尺寸的颗粒共混到熔体中。在一些情况下，可能和期 望的是利用溶液加工技术，例如溶液纺丝、凝胶纺丝和电纺丝。

可用于制造本发明的新型聚合物共混物的常规制造工艺的其它例子可 包括操作在连续基础下的单螺杆和双螺杆共混机、或批类型共混机。

设备将充分地设定尺寸以有效地提供所需的批尺寸。这种设备的例子 包括容量型号范围为例如2加仑至75加仑或更大的化学反应器、范围为例 如1立方英尺至20立方英尺或更大的加工脱挥发分干燥机、直径范围为例 如约1英寸至约3英寸的单螺杆和双螺杆挤出机、以及尺寸范围为例如约7 至约40吨或更大的注射成型机。用于制造本发明的聚合物共混物的优选方 法和相关设备可见于实例7至9中。

如果需要，本发明的聚合物共混物可包含其它常规组分和试剂。将存 在其它组分、添加剂、或试剂，以向本发明的聚合物共混物和医疗装置提 供另外的所需特性，所述特性包括抗微生物特性、可控药物洗脱、射线浑 浊化、以及增强的骨整合性。

此类其它组分将以足够量的形式存在，以有效地提供所需的效应或特 性。通常，其它助剂的量基于共混物的总重量计将为约0.1重量％至约20 重量％，更通常地为约1重量％至约10重量％，并且优选地为约2重量％至 约5重量％。

可用于本发明的聚合物共混物中的治疗剂的类型多种多样。一般来 讲，可经由本发明的组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染药，例如抗 生素和抗病毒剂。

此类其它组分将以足够量的形式存在，以有效地提供所需的效应或特 性。通常，其它助剂的量将为约0.1重量％至约20重量％，更通常地为约1 重量％至约10重量％，并且优选地为约2重量％至约5重量％。

抗微生物剂的例子包括多氯苯氧基酚，例如，5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基) 酚(也称为三氯生)。射线浑浊化试剂的例子包括硫酸钡，而骨整合试剂 的例子包括磷酸三钙。

可用于本发明的聚合物共混物中的治疗剂的类型多种多样。一般来 讲，可经由本发明的药物组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染药，例 如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药复方制剂；减食欲剂；抗蠕虫药； 抗关节炎药；抗哮喘药；粘连预防剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂； 止泻药；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛药；避孕药；止恶心药；抗肿瘤 药；抗帕金森病药；止痒药；安定药；退热剂、解痉药；抗胆碱能剂；拟 交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂 诸如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括 一般冠状动脉、周围和大脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂， 包括减充血剂；激素例如雌二醇及其它类固醇包括皮质类固醇；催眠药； 免疫抑制剂：肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋剂；镇静剂；安 神药；天然源的或遗传工程的蛋白质、多糖、糖蛋白、或脂蛋白；寡核苷 酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗剂、止血药、血块溶解剂、放射性 试剂和细胞抑制剂。治疗有效的剂量可通过体外或体内方法进行测定。对 于每种特定添加剂，可进行单独测定以确定需要的最佳剂量。实现所需结 果的有效剂量水平的测定将在本领域技术人员的范围内。添加剂的释放速 率还可在本领域技术人员的范围内改变，以根据待治疗的治疗病症来确定 有利特征。

合适的玻璃或陶瓷包括但不限于磷酸盐例如羟基磷灰石、取代的磷灰 石、磷酸四钙、α-和β-磷酸三钙、磷酸八钙、透钙磷石、三斜磷钙石、偏 磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃，钙和镁的碳酸盐、硫酸盐和氧化物，以 及它们的组合。

由本发明的新型吸收性聚合物共混物制备的本发明的新型吸收性医疗 装置包括但不限于常规医疗装置(尤其是纤维装置，例如，单丝类和复丝 类缝合线和网片、织造织物、非织造织物、针织织物、纤维丝束、绳索) 和其它植入式医疗装置(包括钉、平头钉、夹具、组织固定装置、网片固 定装置、吻合装置、缝合锚和骨锚、组织和骨螺钉、接骨板、假体、支撑 结构、组织增强装置、组织结扎装置、补片、基板、组织工程支架、复合 体、骨移植物、药物递送装置、支架、骨蜡和骨填充物、组合物以及等同 物)。

参见图1A-D，示出了可由本发明的新型吸收性聚合物共混物制备的常 规编织型外科缝合线的图示。缝合线被示为由单丝或复丝纱线制成或编织 而成，并且缝合线可具有芯构造。横靠常规外科针的可由本发明的新型吸 收性聚合物共混物制备的常规单丝缝合线的图示可见于图2中。可由本发 明的新型吸收性聚合物共混物模塑的外科钉示于图3中。

就本专利申请的目的而言，我们希望使用术语缝合线来表示外科缝合 线，并且更广泛地表示纤维装置，包括用于医疗领域的单丝和复丝纺线。 这些包括但不限于用于制备外科网片的纤维；通过任何已知的加工方法 (针织、织造、非织造等等)来制备外科织物和条带的纤维。本发明的缝 合线可用于多种应用，包括但不限于伤口固定、伤口闭合、一般组织拉 近、以及植入物附接。

现代外科缝合线通常在尺寸5(用于矫形术的重编织型缝合线)至尺 寸11/0(例如，用于矫形术的细小单丝缝合线)的范围内。给定U.S.P.尺 寸的线的实际直径根据缝合线材料类型而有所不同。合成的吸收性缝合线 类型中的缝合线的直径列于美国药典(USP)以及欧洲药典中。USP标准 为更常用的。

我们已经发现，本发明的聚合物共混物可用于制备如下无菌外科缝合 线，所述无菌外科缝合线具有显著的初始断裂强度，随后在植入后14天时 具有极小或不具有机械强度，并且在植入后约42天内吸收。本发明的给定 尺寸(直径)的这些缝合线与当前可获得的无菌、快速吸收性、商业缝合 线(其在植入后14天时损失其断裂强度的大部分并且在约42天内基本上 被吸收)的大一尺寸缝合线具有相同的初始断裂强度。

本发明的医疗装置的聚合物组分当以0.1g/dL的浓度在25℃的六氟异 丙醇中测量时将具有至少约0.5dL/g的特性粘度，前提条件是所述医疗装置 完全溶于这种溶剂中。

注塑

注塑为塑料工业中熟知的工艺。其被设计成通过熔融塑料、混合、并 且随后将熔融树脂注入到合适形状的模具内来产生具有各种形状和尺寸的 部件。在树脂硬化之后，通常从模具排出部件并且继续进行加工。

就本发明的目的而言，可使用常规的30吨电控注塑机。可按照下面的 一般方式来加工本发明的聚合物共混物。可在氮气吹扫下将聚合物和聚合 物共混物从料斗通过重力进料到受热圆筒内。聚合物将通常在圆筒中通过 螺杆式柱塞向前移动到受热腔室内。当螺杆向前推进时，熔融聚合物和聚 合物共混物将被推压穿过抵靠模具的喷嘴，从而允许聚合物和聚合物共混 物通过浇口和流道系统进入特定设计的模具腔体内。共混物将在模具腔体 中形成部件，并且随后允许在给定温度下冷却一段时间。其随后将从模具 移出或排出，并且与浇口和流道分离。

本发明的聚合物共混物的另一个方面为热加工时的重均分子量的持久 性。具有在热加工(例如熔融挤塑)期间不改变的重均分子量的有益效果 在于使得如此产生的制得装置能够实现较高的机械性能。我们已经发现， 就制备复丝纱线而言，纱线中的约35,000道尔顿的最小重均分子量为理想 的。如果聚合物共混物的重均分子量在热加工期间下降过多，则将难以实 现所得医疗装置中的最小重均分子量并且因此将难以允许部件具有最小的 所需机械性能。

本发明的吸收性聚合物共混物的其它方面为掺入第三聚合物组分，其 中所述第三聚合物组分选自非吸收性聚合物、快速吸收聚合物、和缓慢吸 收聚合物。

应当指出的是，本发明的聚合物共混物允许制造可包括抗微生物剂 (例如三氯生)的本发明医疗装置。特别要关注的是利用此抗微生物剂处 理的外科缝合线。目前可获得的无菌、快速吸收性、商业缝合线(在植入 后14天时损失其断裂强度的大部分并且在约42天内基本上被吸收)未用 三氯生进行处理。用以制备包括三氯生的此类缝合线的尝试伴有加工困 难。利用本文所述的本发明的聚合物共混物，我们已经能够制备利用三氯 生处理的无菌外科缝合线，所述无菌外科缝合线在植入后14天时损失其断 裂强度的大部分并且在约42天内基本上被吸收。

本发明的另一个方面为如下缝合线，所述缝合线的吸收时间比基本上 由第一聚合物组分组成的类似缝合线的吸收时间短至少20％。另一个方面 为如下缝合线，所述缝合线实现零机械强度所需的植入后时间比基本上由 第一聚合物组分组成的类似缝合线实现零机械强度所需的植入后时间短至 少30％。另一个方面为如下缝合线，所述缝合线的预植入强度大于或等于 基本上由第一聚合物组分组成的类似缝合线的预植入强度的75％。

以下实例说明了本发明的原理和操作，而非限制本发明。

实例1

未封端的、十二醇在IR 800下引发的、16PPM锡、90/10聚(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)的合成

将24.66kg的L(-)-丙交酯和175.34kg的乙交酯连同391.89g的十二醇 和74.24g的0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液一起添加到配备有搅拌器的合适的 50加仑不锈钢油夹套反应器内。封闭反应器，并且启动吹扫循环以及沿向 上方向以13RPM旋转速度的搅拌。将反应器抽空到低于2托的压力，并且 在这种条件下保持至少15分钟，然后引入氮气。再次重复真空-氮吹扫循环 以确保干燥的气氛。

在最终引入氮结束时，将压力调节到略高于一个大气压。使加热油温 升高到135℃。当批料温度达到120℃时，停止搅拌器并且沿向下方向以 13rpm重新启动搅拌器。

通过计算机控制来以各种速率加热容器，所述速率取决于批料温度以 及油夹套与批料之间的温差T₀–T_B。

就从室温到199℃范围的批料温度区间而言，对于等于或小于3℃的 T₀–T_B，加热速率为每小时42℃，并且对于大于3℃的T₀–T_B，加热速率 为每小时24℃。当批料温度达到170℃时，将搅动器速度降低到6RPM。 当批料熔融物料达到200℃时，反应进行进行另外的100分钟。使油温以每 小时30℃的平均速率倾斜上升并且保持在199-205℃。

在反应时间段结束时，使油温增加到212℃，并且将聚合物从容器通 过聚合物熔融泵排放到水中制粒机内。在制粒期间，将粒状聚合物转移到 离心式干燥机，其中在凝聚物捕集器斜槽处分离粒度过大的材料。调节制 粒切割器速度以产生25mg的平均粒重。

将聚合物粒料转移到20立方英尺的不锈钢旋转真空干燥机。将干燥机 关闭，并且将压力减小到小于200毫托。一旦压力低于200毫托，则以 6RPM的旋转速度启动转筒机旋转并且将批料真空调理18小时的时间段。 在18小时的真空调理之后，将油温设定成110℃的温度并持续24小时的时 间段。在此加热时间段结束时，允许批料冷却至少4小时的时间段，同时 保持旋转和高度真空。通过用氮给容器增压、打开滑动浇口、并允许聚合 物颗粒下行进入用于长期贮存的等待容器内来从干燥机中排放聚合物。

长期贮存容器是气密的，并且配备有允许抽真空的阀，使得树脂贮存 在真空下。表征树脂。如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下 测得，树脂表现出1.53dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示具有大 约82,600道尔顿的重量平均分子量。差示扫描量热法显示出45℃的玻璃化 转变温度和197℃的熔融转变温度。核磁共振分析证明，树脂为聚合的L(- )-丙交酯和乙交酯的无规共聚物。X射线衍射分析显示出大约37.6％的结晶 度水平。

实例2

按照类似于实例1的方式，执行合成以制备十二醇引发的90/10聚(L(- )-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。其表现出与实例1的共聚物相似的特性粘度。 将实例2的共聚物转变成本发明的聚合物共混物，然后将所述聚合物共混 物挤出并且加工成编织型缝合线材料，随后将所述编织型缝合线材料用于 体内测试。

实例3

封端的、IR 600、6.6PPM锡、90/10聚(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)的合成

将3.080kg的L(-)-丙交酯和21.919kg的乙交酯连同26.64g的乙醇酸和 4.25ml的0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液一起添加到配备有搅拌器的合适的10 加仑不锈钢油夹套反应器内。封闭反应器，并且启动吹扫循环以及沿向上 方向以7RPM旋转速度的搅拌。将反应器抽空到低于200毫托的压力，并 且在这种条件下保持至少15分钟，然后引入氮气。将循环重复两次，以确 保干燥的气氛。

在最终引入氮结束时，将压力调节到略高于一个大气压。使加热油温 以120℃/小时的平均加热速率升高到130℃。当批料温度达到120℃时，停 止搅拌器并且沿向下方向以7rpm重新启动搅拌器。

将加热油控制器以每小时60℃的平均加热速率设定在203℃。当批料 熔融物料达到200℃时，反应在7RPM下继续进行另外的5小时。

停止搅动器，并且将反应器放置在轻微氮吹扫下同时进行开放通风。 打开加料端口并且将40.66克二甘醇酐添加到反应物料。关闭反应器端口。 停止通风和氮吹扫。重新开始7rpm下的搅拌并且使反应在202℃的平均油 加热温度下继续进行另外的一小时。

在反应时间段结束时，将聚合物从容器排放到铝托盘内并且贮存在冷 冻机中。研磨聚合物并且通过3/16"筛网对其进行筛滤，并且将聚合物在室 温下在10rpm下的三立方英尺旋转真空干燥机中干燥18小时。在此时间段 结束时，真空为50毫托，并且将干燥循环在真空以及110℃下继续进行另 外的19小时。在此加热时间段结束时，允许批料冷却至少4小时的时间 段，同时保持旋转和高度真空。通过用氮给容器增压、打开滑动浇口、并 允许聚合物颗粒下行进入用于长期贮存的等待容器内来从干燥机中排放聚 合物。表征树脂。凝胶渗透色谱法分析显示具有大约65,500道尔顿的重量 平均分子量。差示扫描量热法显示出39℃的玻璃化转变温度和201℃的熔 融转变温度。核磁共振分析证明，树脂为聚合的L(-)-丙交酯和乙交酯的无 规共聚物。

实例4

十二醇引发的、未封端的、IR 20、6.6PPM、10/90寡(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)的合成

将862.58克的L(-)-丙交酯和6137.42克的乙交酯连同548.35g的十二 醇和1.19ml的0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液一起添加到配备有搅拌器的合适 的2加仑不锈钢油夹套反应器内。封闭反应器，并且启动吹扫循环以及沿 向上方向以7RPM旋转速度的搅拌。将反应器抽空到低于220毫托的压 力，并且在这种条件下保持至少15分钟，然后引入氮气。将循环再重复一 次，以确保干燥的气氛。

在最终引入氮结束时，将压力调节到略高于一个大气压。使加热油温 以228℃/小时的平均加热速率升高到130℃。当批料温度达到120℃时，停 止搅拌器并且沿向下方向以7rpm重新启动搅拌器。

将加热油控制器以每小时60℃的平均加热速率设定在203℃。当批料 熔融物料达到200℃时，使反应在7rpm下继续进行另外的2小时25分钟。 将加热油控制器设定在205℃并且使反应继续进行另外的2小时15分钟。

在反应时间段结束时，将聚合物从容器排放到铝托盘内并且贮存在冷 冻机中。研磨聚合物并且通过3/16"筛网对其进行筛滤，将聚合物贮存在真 空下。表征树脂。

凝胶渗透色谱法分析显示具有大约4,550道尔顿的重均分子量和2,620 道尔顿的数均分子量。差示扫描量热法对于半结晶聚合物显示出39℃的玻 璃化转变温度和183℃下的熔融转变温度。由于这种聚合中采用的引发剂不 包含羧酸基团并且所得的反应产物并非为封端的，因此这种聚合物的预期 酸水平被预计接近零。

实例5

封端的、IR 20、6.6PPM锡、90/10寡(L(-)-丙Oligo交酯/乙交酯)的合成

将862.58克的L(-)-丙交酯和6,137.4克的乙交酯连同223.8g的乙醇酸 和1.19ml的0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液一起添加到配备有搅拌器的合适的 2加仑不锈钢油夹套反应器内。封闭反应器，并且启动吹扫循环以及沿向上 方向以7RPM旋转速度的搅拌。将反应器抽空到低于200毫托的压力，并 且在这种条件下保持至少15分钟，然后引入氮气。将循环再重复一次，以 确保干燥的气氛。

在最终引入氮结束时，将压力调节到略高于一个大气压。使加热油温 以120℃/小时的平均加热速率升高到130℃。当批料温度达到120℃时，停 止搅拌器并且沿向下方向以7RPM重新启动搅拌器。

将加热油控制器以每小时60℃的平均加热速率设定在203℃。当批料 熔融物料达到200℃时，使反应在7RPM下继续进行另外的4小时25分 钟。停止搅动器并且将341.58克的二甘醇酐添加到反应器。使搅拌沿向下 方向以10RPM继续进行60分钟。

在反应时间段结束时，将聚合物从容器排放到铝托盘内并且贮存在冷 冻机中。研磨聚合物并且通过3/16"筛网对其进行筛滤，将聚合物贮存在真 空下。表征树脂。如在六氟异丙醇中在25℃下和在0.10g/dL的浓度下测 得，树脂表现出0.25dL/g的特性粘度。凝胶渗透色谱法分析显示具有大约 5,390道尔顿的重量平均分子量。差示扫描量热法显示出34℃的玻璃化转变 温度和197℃的熔融转变温度。

核磁共振分析证明，树脂为聚合的L(-)-丙交酯和乙交酯的无规共聚 物，所述无规共聚物具有基于摩尔标准测得的7.7％聚合L(-)-丙交酯、87％ 聚合乙交酯、0.1％丙交酯单体和0.6％乙交酯单体的组合物，以及源自封端 的3.0％酸基团。X射线衍射分析显示出大约54.5％的结晶度水平。

实例6

封端的、IR 20、6.6PPM锡、90/10寡(L(-)-丙Oligo交酯/乙交酯)的合成

按照类似于实例5的方式，执行合成以制备乙醇酸引发的90/10寡(L(- )-丙交酯-共-乙交酯)共低聚物。表征树脂；如在六氟异丙醇中在25℃下和 在0.10g/dL的浓度下测得，树脂表现出0.25dL/g的特性粘度。凝胶渗透色 谱法分析显示具有大约4,870道尔顿的重均分子量和2,990道尔顿的数均分 子量。

核磁共振分析证实，树脂为聚合的L(-)-丙交酯和乙交酯的无规共聚 物，所述无规共聚物具有6.8％聚合L(-)-丙交酯、85.9％聚合乙交酯、0.4％ 丙交酯单体和1.0％乙交酯单体的组合物，以及源自封端步骤的4.1摩尔％ 酸基团。

实例7

粒料的干混、熔融共混、制粒、和干燥

产生共混物的实例1的聚合物与实例5的聚合物的混合物的加工

共混物组分的干混

一旦已通过先前例子中的上述方法制备出乙交酯/丙交酯聚合物，就将 合适量的这些组分以分开的形式(实例1中的粒料和实例5中的研磨聚合 物)组合成干燥共混物。这些干燥共混物基于重量来制备，这取决于特定 应用和外科需要。在本实例中，将83重量％的未封端的、十二醇在IR 800 下引发的、16PPM锡、10/90聚(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)与17重量％的实例 5的较低分子量的封端的、IR 20、6.6PPM锡、10/90聚(L(-)-丙交酯-共-乙 交酯)按照如下所述的方式进行干混。这种较低分子量树脂还可称为寡(L(-)- 丙交酯-共-乙交酯)。

将12.210千克的实例1的粒状乙交酯/丙交酯共聚物，并且随后将 2.501千克的实例5的聚合物颗粒添加到清洁的3立方英尺Patterson-Kelley 干燥机内。将干燥机关闭，并且将容器压力减小到小于200毫托。以 10RPM启动干燥机旋转并且持续最少一小时的时间段。然后将干混物排放 到便携式真空贮存容器内，并且将这些容器放置在真空条件下，直到准备 用于熔融共混步骤。(需注意，熔融共混通常被描述成聚合物配混。)

就本发明的目的而言，可按照类似的方式利用不同的组合物来制备这 种类型的共混物。

熔融共混(配混)和制粒

一旦干混物已被制备并且已真空调理至少三天以确保低含水量，就可 开始熔融共混步骤。Werner&Pfeidlerer双螺杆挤出机型号ZSK-30配有被 设计用于熔融共混的螺杆，以利用真空端口来实现挥发残余单体的目的。 螺杆设计包括若干不同类型的元件，所述元件包括输送、压缩、混合和密 封元件。挤出机配有三孔模板。将水温设定在40至70℉之间的冷水浴放置 在挤出机出口附近。将股线制粒机和粒料分粒机放置在水浴的末端处。将 挤出机温度区加热到190至210℃的温度，并且将真空冷阱设定成-20℃。 将预调理的干混物颗粒从真空中移出并且在氮吹扫下放置在双螺杆喂料斗 中。将挤出机螺杆设定成225RPM的速度并且开启喂料机，以允许将干混 物以大约0.230千克/分钟的速率进料到挤出机内。熟知的是，可通过调节 喂料机速率来调节吞吐量。基于经济性和降解抑制性的平衡来选择进料速 率。

允许聚合物熔融共混物吹扫通过挤出机直到进料为一致的，此时将真 空施用到真空端口。将聚合物共混物挤出物股线通过水浴进料到股线制粒 机内。制粒机将股线切割成适当尺寸的粒料；具体地讲，具有约2mm的直 径和大约3mm的长度。然后将粒料进料到分粒机内。分粒机基于所需尺寸 (通常约13mg/粒料的重量)分离成较大粒料和较小粒料。此工序持续进 行，直到整个聚合物干混物被熔融共混到挤出机中并且形成为基本上均匀 的粒料。粒料生产速率为大约170克/分钟。在整个挤出工序中获取样品并 且测量聚合物特性，例如特性粘度、分子量、和组成。一旦完成熔融共混 工序，就将已称重的粒状聚合物放置到干燥机内，如下所述。作为另外一 种选择，如果干燥机并非立即可用，则可将粒料放置在聚乙烯袋中、称 重、并且贮存在低于-20℃的冷冻机中以等待残余单体的脱挥发分。

粒料的干燥

可将聚合物熔融共混物放置在3立方英尺的Patterson-Kelley干燥机 内，所述干燥机被放置在真空下。将干燥机关闭，并且将压力减小到小于 200毫托。一旦压力低于200毫托，就以10RPM的旋转速度启动干燥机旋 转，其中6小时内不加热。在6小时的时间段之后，将油温设定成110℃。 将油温在110℃下保持12小时的时间段。在此加热时间段结束时，允许批 料冷却至少4小时的时间段，同时保持旋转和真空。通过用氮给容器增 压、打开排放阀、并允许聚合物粒料下行进入用于长期贮存的等待容器中 来从干燥机中排放聚合物熔融共混物粒料。贮存容器是气密的，并且配备 有允许抽真空的阀，使得树脂贮存在真空下。表征树脂。凝胶渗透色谱法 分析显示大约58,300道尔顿的重均分子量。差热分析显示具有46℃的玻璃 化转变温度T_g和198℃的熔点。

就本发明的目的而言，可按照类似的方式利用不同的组合物来制备这 种类型的共混物。

实例8

比较例(实例1和实例4的共混物；0％的酸)的干混、熔融共混、制粒、和干燥

干混

按照类似于实例7的方式，在清洁的3立方英尺的市售Patterson- Kelley干燥机中干混如下干混物，所述干混物包含83重量％的如实例1所 述的未封端的、十二醇在IR 800下引发的、16PPM锡、90/10聚(L(-)-丙交 酯-共-乙交酯)，以及17重量％的如实例4中所述的未封端的、IR 20、 6.6PPM锡、90/10聚(乙交酯/L(-)-丙交酯共聚物)；将5,000克实例1的乙交 酯/丙交酯共聚物的粒料称重并且添加到干燥机。在相同的3立方英尺干燥 机中，将1024克实例4的聚合物颗粒被称重并且添加到干燥机。将干燥机 关闭，并且将容器压力减小到小于200毫托。以10RPM启动旋转并且持续 最少一小时的时间段。然后将干混物排放到便携式真空贮存容器内，并且 将这些容器放置在真空条件下，直到准备用于下一步骤。

熔融共混(配混)和制粒

一旦干混物已被制备并且已真空调理至少三天，就可开始熔融共混步 骤。可商购获得的ZSK-30配有被设计用于熔融共混的螺杆，以利用真空端 口来实现挥发残余单体的目的。螺杆设计包括若干不同类型的元件，所述 元件包括输送、压缩、混合和密封元件。挤出机配有三孔模板，并且将水 温设定在40至70℉之间的冷水浴放置在挤出机出口附近。将股线制粒机和 粒料分粒机放置在水浴的末端处。将挤出机温度区加热到190至210℃的温 度，并且将真空冷阱设定成-20℃。将预调理的干混物颗粒从真空中移出并 且在氮吹扫下放置在双螺杆喂料斗中。将挤出机螺杆设定成225RPM的速 度并且开启喂料机，以允许将干混物进料到挤出机内。

允许聚合物熔融共混物吹扫通过挤出机直到进料为一致的，此时将真 空施用到真空端口。将聚合物共混物挤出物股线通过水浴进料到股线制粒 机内。制粒机将股线切割成适当尺寸的粒料。然后将粒料进料到分粒机内 并且测量聚合物特性，例如特性粘度、分子量、和组成。一旦完成熔融共 混工序，就将粒状聚合物放置在聚乙烯袋中、称重、并且贮存在低于-20℃ 的冷冻机中以等待剩余单体的脱挥发分。通过凝胶渗透色谱法来分析从制 粒操作开始到结束期间获取的未干燥粒料的样品，由此显示出显著低于本 发明实例的重均分子量。GPC显示制粒开始时具有38,500道尔顿的重均分 子量并且结束时具有36,800道尔顿的重均分子量。

粒料的干燥

将聚合物熔融共混物放置在3立方英尺的Patterson-Kelley干燥机内， 所述干燥机被放置在真空下。将干燥机关闭，并且将压力减小到小于200 毫托。一旦压力低于200毫托，就以12RPM的旋转速度启动干燥机旋转， 其中6小时内不加热。在6小时的时间段之后，将油温设定成110℃。使油 温在110℃下保持12小时的时间段。在此加热时间段结束时，允许批料冷 却至少4小时的时间段，同时保持旋转和真空。通过用氮给容器增压、打 开排放阀、并允许聚合物粒料下行进入用于长期贮存的等待容器中来从干 燥机中排放聚合物熔融共混物粒料。贮存容器是气密的，并且配备有允许 抽真空的阀，使得树脂贮存在真空下。表征树脂。凝胶渗透色谱法分析显 示出40,300道尔顿的重均分子量和15,200道尔顿的数均分子量。差热分析 显示具有38℃的玻璃化转变温度T_g和199℃的熔点。

实例9

比较例(实例6和实例2的共混物；1.7％的酸)的干混、熔融共混、制粒、和干燥

按照类似于实例7的方式，利用83重量％的实例2的未封端的90/10 聚(乙交酯/L(-)-丙交酯共聚物)共聚物与17重量％的实例6的封端的90/10 寡(乙交酯/L(-)-丙交酯共聚物)低聚物的共混物来开始制备粒料。随时间变 化的熔融共混分子量数据列于表2中。

表2

实例10

实例7的粒料的挤出和取向

使用实例7中所述的聚合物熔融共混物来制备细丝并且随后制备生物 吸收性复丝编织型缝合线。除了各种温度之外，全部所述实例的挤出机设 备和加工条件为基本上相同的。例如，喷丝头具有300μm的直径和7/1的 L/D比率的毛细管。

将初生细丝的卷取速度固定为每分钟1730英尺。实例的拉伸条件包括 约58.8米/分钟的进料辊速度、以及一系列以对应于下述拉伸比率的速度运 行的其它辊：1.008、5.000、1.030、1.00。这导致5.191的整体(总体)拉 伸比率；收集速度为305米/分钟。呈连续顺序的辊中的每一个的辊温度 为：65至71℃(辊A)、75至100℃(辊B)、85至105℃(辊C)、和 环境。

下表3提供了用于实例10、11和12的挤出和取向条件数据，包括模 具温度和取向辊温度。

下表4提供了用于此实例10和实例12的所得复丝纱线的特性的数 据，包括韧度和断裂伸长率。基本加工条件的小变化导致产生三个单独的 挤出物批次。实例11和实例12的取向纱线机械性能结果也包含在表4 中。用于这些样品中的每一个的细丝的数量固定为28。

表3

挤出和取向条件

表4

取向纱线机械性能

应当指出的是，表3-4中所述的实例10和实例12的取向纱线表现出 良好的机械性能，从而使得它们能够被编织成多种可用的外科产品(包括 缝合线)。

使用得自实例10和实例12的纱线的复丝纱线来制备USP尺寸6/0至1 的编织型缝合线。这些缝合线显示具有平均较高的初始直拉伸强度和较高 的结强度。此外，它们表现出体内断裂强度保持特征，其中拉伸强度的全 部或至少大部分在14天时损失。这种特性符合“快速吸收性缝合线”。利 用本发明的方法制造的缝合线具有优异的操纵特性并且在约42天内基本上 被完全地体内吸收；这同样符合“快速吸收性缝合线”。

实例11

实例8的树脂的尝试挤出

按照类似于实例10的方式，尝试挤出实例8中所述的聚合物熔融共混 物以制备具有合适机械性能的细丝。尽管研究了多种条件，但全部尝试均 已失败，这最有可能归因于这种特定树脂的低分子量特性(38,000道尔顿 的重均分子量)。

实例12

实例9的树脂的挤出和取向

按照类似于实例10的方式，使用实例9中所述的聚合物熔融共混物来 制备细丝并且随后制生物吸收性编织型缝合线。

此实例12的所得纱线的特性的数据可见于上文的表4中。

此实例12的纱线表现出良好的机械性能，从而使得它们能够被编织成 多种可用的外科产品(包括缝合线)。

实例13

取向纱线的编织、洗涤、热拉伸和退火

将得自实例10和实例12的纱线进行编织、在乙酸乙酯中进行洗涤、 热拉伸并且以常规方式进行退火。所得的退火编织物将称为实例13的退火 编织物。

实例14

退火编织物的涂布和挠曲

将实例13的退火编织物按照常规方式来继续拧涂布和挠曲。

实例15

针附接、封装和消毒

将实例14的经涂布编织物按照常规方式进行封装并且进行环氧乙烷消 毒。

实例16

分析结果

一般来讲，本发明的树脂和纤维由以下特征来表征：通过核磁共振 (NMR)获得的化学组成；通过25℃下的0.1g/dL的六氟异丙醇中的特性 粘度和/或凝胶渗透色谱法(GPC)获得的分子量；以及通过X射线衍射和 差示扫描量热法(DSC)获得的形态。在退火之前、退火之后、并且通常 在EO消毒之后来对纤维进行分析。

实例17

机械性能和体外测试

对实例15的尺寸2/0的EO消毒的经涂布编织物测试机械性能并且进 行体外测试。现在将描述所采用的工艺。利用配有适当负荷传感器的 INSTRON拉伸试验机(型号5544)来测试所选批次的机械性能。将制品放 置在被设计用于适当夹持的夹具中，并且将此断裂力记录为“零天断裂强 度”。

将实例15的EO消毒的经涂布编织物放置在填充有pH7.27的适量磷 酸盐缓冲液的容器中。然后在37℃温育容器，并且周期性地取出代表性的 样品尺寸(通常为8)以用于机械测试。利用INSTRON拉伸试验机以类似 于上述方法的方式来测试温育制品的机械性能。将此断裂力记录为“断裂 强度”。计算“断裂强度”相对“零天断裂强度”的比率并将其记录为每 一时间段的“断裂强度保持性”。

实例15的尺寸2/0的EO消毒的经涂布编织物的体外测试结果直接示 于下面的表5中。

表5：

实例15的尺寸2/0的EO消毒的经涂布编织物的体外测试结果(表达 为剩余的强度百分比)直接示于下面的表6中。

表6：

实例18

体内断裂强度保持性测试

使实例15的尺寸2/0的EO消毒的经涂布编织物经受体内测试以估计 植入后的断裂强度保持性。按照常规方式来执行测试。测试结果直接示于 下面的表7中。

表7

实例15的尺寸2/0的EO消毒的经涂布编织物的体内测试结果(表达 为剩余的强度百分比)直接示于下面的表8中。

表8

体外测试结果和体内测试结果的一致性良好，如下面的表9所示：

表9

实例19

体内总体吸收

使实例14的经涂布编织物经受体内测试以估计吸收和组织反应特性。 按照常规方式来执行测试。

实例20

各种编织物的MW数据信息

本发明的共混物以及由本发明的共混物制成的装置的另外的数据示于 表10-12中。

表10

EO消毒的尺寸2/0的三氯生涂布的缝合线的加工数据

表11

无菌编织物的分子量测试

表12

EO消毒的编织物的分子量测试

实例21

强度和体外性能对比

将基于10/90聚(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)的本发明的聚合物共混物制成 各种尺寸的编织型缝合线以与由相同基料树脂10/90聚(L(-)-丙交酯-共-乙交 酯)制备的商业缝合线进行对比。这些商业缝合线已进行处理以实现加速的 吸收特征：在植入后14天时基本上无剩余强度并且在植入后42天时基本 上被吸收。获得在37℃和pH7.27的测试条件下取自各个体外温育时间的 断裂强度值。本发明的各种尺寸的缝合线与基本上由第一聚合物组分组成 的类似缝合线的初始断裂强度和在37℃和pH7.27下体外温育五天后的强 度比较结果示于表13中。后者为商业10/90聚(L(-)-丙交酯-共-乙交酯)缝合 线，其已作为制造工艺的部分进行处理以实现加速的吸收特征：在植入后 14天时基本上无剩余强度并且在植入后42天时基本上被吸收。

表13

本发明的各种尺寸的缝合线与基本上由第一聚合物组分组成的类似缝合线的断裂强度的比较结果；初始强度和在37℃和pH7.27下体外温育五天后的强度

对于缝合线尺寸1、0、2/0、3/0、4/0、5/0、6/0、7/0和8/0的而言， 上文示出的缝合线的直径测量结果分别为大约19、16、13、10、8、6、 3.3、2.4和1.8密耳。

本发明的新型生物吸收性聚合物组合物和共混物具有许多优点，包括 提供具有改善的机械性能以及精确可控的吸收速率的医疗装置。本发明的 新型聚合物共混物的优点另外从图4-7的数据曲线图中显而易见。

尽管本发明已相对于其详细实施例进行显示和描述，但本领域的技术 人员应当理解，其形式和细节可在不脱离本发明的实质和范围的前提下进 行各种变更。应当理解，本文所述的实施例仅为示例性的，并且本领域的 技术人员可在不脱离本发明的实质和范围的前提下作出多种变更和修改， 包括但是不限于上文所述的那些。全部此类变更和修改旨在涵盖在如所附 权利要求限定的本发明的范围内。