公开/公告号CN104334525A
专利类型发明专利
公开/公告日2015-02-04
原文格式PDF
申请/专利权人 奥赖恩公司;
申请/专利号CN201380027184.4
申请日2013-05-23
分类号C07C255/53;A61K31/277;A61P25/00;C07C255/54;C07C255/57;C07D333/24;C07D333/60;C07C311/29;C07C317/22;C07C321/28;C07C321/30;C07D265/30;C07D207/08;C07D207/337;C07D277/30;
代理机构北京市中咨律师事务所;
代理人安佩东
地址 芬兰埃斯波
入库时间 2023-12-17 03:53:39
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-05-10
授权
授权
2015-06-17
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C255/53 申请日:20130523
实质审查的生效
2015-02-04
公开
公开
发明领域
本发明涉及药理学活性的2-取代的4,5-二羟基间苯二甲腈或其可药用 盐和酯以及含有它们的药物组合物，并且涉及其用作儿茶酚O-甲基转移酶 (COMT)的抑制剂的用途。
发明背景
在患有帕金森氏病的患者脑中，多巴胺是不足的。在帕金森氏病的治 疗中口服使用左旋多巴。左旋多巴是可在脑中转化成多巴胺的多巴胺前体。 然而，仅有少部分口服施用的左旋多巴到达了脑部，因为左旋多巴会在外 围系统中被COMT以及多巴脱羧酶(DDC)代谢。COMT通过将其转化成 3-O-甲基多巴来代谢左旋多巴，而3-O-甲基多巴在治疗上是无效的并且当 与左旋多巴竞争时是有害的。已经证实，COMT抑制剂作为左旋多巴治疗 的辅助剂在临床上用于治疗帕金森氏病是有效的。
通常认为，血浆中的左旋多巴浓度反映了脑中的左旋多巴水平。因此， 需要在血浆中达到高的左旋多巴浓度。然而，用例如目前使用的COMT 抑制剂恩他卡朋不能达到血浆中的最佳左旋多巴浓度。
此外，还显示COMT抑制剂可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁 (US 5446194)以及用作预防糖尿病型血管机能障碍的抑制剂 (WO 98/27973)。还公开了COMT抑制剂可用于治疗或控制疼痛 (WO 01/68083)以及用于治疗多动腿综合征(RLS)、也被称为Ekbom’s综合 征(WO 2006/051154)。RLS的特征在于克制不住的移动双腿的冲动并伴有 双腿深部的其它不适感觉。
某些具有COMT抑制活性的化合物是本领域已知的。作为COMT抑 制剂的异黄酮衍生物公开于US 3974184和CN 101643465A。作为COMT 抑制剂的儿茶酚衍生物公开于US 5236952、US 5446194、WO 96/37456、 WO 00/37423、WO 01/98250、WO 01/98251、WO 02/02548、WO 02/22551、 WO 2004/112729、WO 2005/058228、WO 2007/010085、WO 2007/013830、 WO 2007/063789、WO 2007/117165、JP 2008308493、JP 2008308494、 JP 2008308495、EP 2246338A1、WO 2009/081892、EP 2305633A1、 JP 2011021010、JP 2012051884和JP 2012051885。作为COMT抑制剂的 3-羟基吡啶-4(1H)-酮衍生物、3-羟基吡啶-2(1H)-酮衍生物和5-羟基嘧 啶-4(3H)-酮衍生物分别公开于WO 2011/109254、WO 2011/109261和 WO 2011/109267。作为COMT抑制剂的黄酮衍生物公开于 CN 102755312A。
发明概述
本发明的目的是提供另外的可用于治疗其中COMT的抑制对其适用 的疾病或状况的儿茶酚O-甲基转移酶的抑制剂。因此，本发明的目的是提 供更多的可在哺乳动物、包括人和动物的治疗中用作COMT抑制剂的化 合物。此外，还提供了含有该化合物的药物组合物。
本发明的COMT抑制剂在左旋多巴治疗中提供了提高的左旋多巴血 浆浓度。
发明详述
本发明涉及具有通式I的化合物或其可药用盐或酯：
其中
R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C10) 环烯基、芳基、(R2)2C＝C-、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、 (C4-C10)环烯基氧基、(C4-C10)环烯基-S-、芳氧基、芳基-S-、杂芳氧基、杂 芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C＝N-、杂环基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、(1-氨 基-1-羧基甲基)-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R3)2N-(C1-C6)烷基、杂 环基(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基(C2-C6)链烯基、芳基 (C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)链烯基、杂环基(C2-C6)链烯基、杂芳 基(C2-C6)链烯基、羧基(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基(C2-C6)炔基、芳基(C2-C6) 炔基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基、杂环基(C2-C6)炔基、杂芳基(C2-C6)炔基、 卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、R5-(S＝O)-、R5-(O＝S＝O)-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6) 烷基，其中所述的(C4-C10)环烯基、芳基、杂环基、杂芳基或(C3-C7)环烷基 自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取 代；
R2在每次出现时独立地是羧基或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立 地是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代；
R3在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、(C3-C7) 环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中所 述的(C3-C7)环烷基或芳基自身或作为另一个基团的一部分在每次出现时 独立地是未取代的或被1个取代基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧 基或羟基(C1-C6)烷基所取代；
R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地 是未取代的或被1个取代基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；
R5是(C1-C6)烷基、芳基、羟基或(C1-C6)烷氧基，其中所述的芳基是未取代 的或被1、2或3个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羧基、氰基、芳基、 卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C4-C10)环烯基氧基、(C4-C10) 环烯基-S-、芳氧基、芳基-S-、杂芳氧基、杂芳基-S-、(R7)2N-、杂芳基、 羧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、 (C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、杂环基-(C＝O)-、(R7)2N-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧 基、R8-(S＝O)-、R8-(O＝S＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、 (R7)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，其中所 述的芳基、杂芳基或杂环基自身或作为另一个基团的一部分在每次出现时 独立地是未取代的或被1个取代基(C1-C6)烷基所取代；
或者均连接到相同碳环原子上的R6和R6与它们所连接的碳环原子一起形 成-(C＝O)-基团；
R7在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或羧基(C1-C6) 烷基，其中所述的(C3-C7)环烷基在每次出现时独立地是未取代的或被1个 取代基(C1-C6)烷基所取代；
R8在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基或(R9)2N-；
R9在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C4-C10)环烯基、芳基、 卤素、羟基、(C4-C10)环烯基氧基、芳氧基、芳基-S-、杂芳基-S-、(R3)2N-、 (R4)2C＝N-、杂环基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、 (R3)2N-(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷 基(C2-C6)链烯基、芳基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)链烯基、杂芳 基(C2-C6)链烯基、芳基(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基、R5-(S＝O)-、 R5-(O＝S＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C2-C6)链烯基，其中所述的(C4-C10) 环烯基、芳基、杂环基、杂芳基或(C3-C7)环烷基自身或作为另一个基团的 一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代；
R3在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、(C3-C7) 环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中所 述的(C3-C7)环烷基或芳基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或 被1个取代基(C1-C6)烷基所取代；
R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地 被1个取代基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；
R5是芳基，其中所述的芳基被1个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羧基、氰基、芳基、 卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、芳氧基、杂芳基、羧基(C1-C6) 烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基 -(C＝O)-、杂环基-(C＝O)-、(R7)2N-(C＝O)-、卤代(C1-C6)烷氧基、 R8-(O＝S＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(R7)2N-(C＝O)-(C1-C6) 烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，其中所述的芳基、杂芳基或 杂环基自身或作为另一个基团的一部分在每次出现时独立地是未取代的或 被1个取代基(C1-C6)烷基所取代；
或者均连接到相同碳环原子上的R6和R6与它们所连接的碳环原子一起形 成-(C＝O)-基团；
R7在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或羧基(C1-C6) 烷基，其中所述的(C3-C7)环烷基是未取代的；
R8在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或(R9)2N-；
R9在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C4-C10)环烯基、芳基、 卤素、(C4-C10)环烯基氧基、芳氧基、芳基-S-、杂芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C＝N-、 杂环基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、(R3)2N-(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)链烯 基、(C3-C7)环烷基(C2-C6)链烯基或芳基(C2-C6)链烯基，其中所述的(C4-C10) 环烯基、芳基、杂环基、杂芳基或(C3-C7)环烷基自身或作为另一个基团的 一部分是未取代的或被1、2或3个取代基R6取代；
R3在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地 被1个取代基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、氰基、芳基、卤素、羟基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基-(C＝O)-、 (R7)2N-(C＝O)-、R8-(O＝S＝O)-或(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，其中所 述的芳基或杂环基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的；
R7在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，其中所述的 (C3-C7)环烷基是未取代的；
R8在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或(R9)2N-；
R9在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、 (R4)2C＝N-、杂环基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C6)链 烯基或芳基(C2-C6)链烯基，其中所述的芳基、杂环基、杂芳基或(C3-C7)环 烷基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3个取代基 R6取代；
R3在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R4在每次出现时独立地是H或芳基，其中所述的芳基在每次出现时独立地 被1个取代基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、氰基、芳基、卤素、羟基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基-(C＝O)-、(R7)2N-(C＝O)-或 R8-(O＝S＝O)-，其中所述的芳基或杂环基自身或作为另一个基团的一部分 是未取代的；
R7在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R8在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、 杂环基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)链烯基，其中所述的芳基、 杂环基或杂芳基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被1、2或3 个取代基R6取代；
R3在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基 (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(R7)2N-(C＝O)-；
R7在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、杂芳基、 芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)链烯基，其中所述的芳基或杂芳基自身或作 为另一个基团的一部分是未取代的或被1或2个取代基R6取代；
R3在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6) 烷基或卤代(C1-C6)烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C2-C6)链烯基、芳基、卤素、芳基-S-、杂芳基或芳基(C1-C6)烷基， 其中所述的芳基或杂芳基自身或作为另一个基团的一部分是未取代的或被 1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C2-C6)链烯基、卤素、芳基-S-或芳基(C1-C6)烷基，其中所述的芳基 作为另一个基团的一部分是未取代的或被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C2-C6)链烯基、芳基、芳基-S-、杂芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中所 述的芳基或杂芳基自身或作为另一个基团的一部分被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是(C2-C6)链烯基、芳基-S-或芳基(C1-C6)烷基，其中所述的芳基作为另 一个基团的一部分被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是(C2-C6) 链烯基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是芳基，其中所述的芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是芳基-S-，其中所述的芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述的杂芳基是未取代的或被1或2个取代基R6取代； R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中
R1是芳基(C1-C6)烷基，其中所述的芳基被1或2个取代基R6取代；
R6在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中该化合物 是2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(苯基乙炔基)间苯二甲腈、4,5- 二羟基-2-(丙-1-炔基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)间苯 二甲腈、4,5-二羟基-2-(噻吩-2-基)间苯二甲腈、2-(呋喃-2-基)-4,5-二羟基间 苯二甲腈、3’,4’,5’-三氟-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(萘-1- 基)间苯二甲腈、4’-叔丁基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-4’-(羟 基甲基)联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(萘-2-基)间苯二甲腈、3,4-二羟基 -4’-(异丙硫基)联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-4’-(甲硫基)联苯-2,6-二甲腈、 3,4-二羟基-4’-异丙氧基联苯-2,6-二甲腈、4’-(乙硫基)-3,4-二羟基联苯-2,6- 二甲腈、3,4-二羟基-4’-异丙氧基-3’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈、4’-丁基-3,4- 二羟基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-2’,4’,5’-三甲基联苯-2,6-二甲腈、3,4- 二羟基-2’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈、2-环己烯基-4,5-二羟基间苯二甲腈、 3’-乙基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基联苯-2,4’,6-三甲腈、3,4-二 羟基-4’-(异丙基磺酰基)联苯-2,6-二甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二 甲基联苯-4-磺酰胺、(E)-4,5-二羟基-2-(戊-1-烯基)间苯二甲腈、2’,6’-二氰 基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酸、3,4-二羟基-4’-(1-甲氧基乙基)联苯-2,6-二甲 腈、(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、3,4-二羟基-2’-甲 基联苯-2,6-二甲腈、(E)-2-(2-环己基乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、(Z)-4,5- 二羟基-2-(丙-1-烯基)间苯二甲腈、3-(2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-基) 丙酸、3,4-二羟基-3’-(羟基甲基)联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-3’-(甲氧基甲 基)联苯-2,6-二甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二丙基联苯-4-甲酰胺、 (E)-4,5-二羟基-2-(丙-1-烯基)间苯二甲腈、3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、3’,4’- 二氯-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-3’-(三氟甲基)联苯-2,6-二甲 腈、2-(呋喃-3-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、3,4-二羟基-4’-(三氟甲基)联苯 -2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(噻吩-3-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(5-甲基呋 喃-2-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(5-甲基噻吩-2-基)间苯二甲腈、2-苄基 -4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(苯并呋喃-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(5- 氯噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯 二甲腈、(E)-4,5-二羟基-2-苯乙烯基间苯二甲腈、4’-乙基-3,4-二羟基联苯 -2,6-二甲腈、3,4-二羟基-3’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(苯硫 基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4- 甲基苄基)间苯二甲腈、2-(4-氟苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基 -2-(4-羟基苄基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(2-甲氧基苄基)间苯二甲腈、4,5- 二羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)间苯二甲腈、2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,5-二 羟基间苯二甲腈、2-(2-氟苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(2-甲 基苄基)间苯二甲腈、2-(2,5-二甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(3-氟-5- 甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯甲酸、 2-(4-氟-3-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(3-甲基苄基)间 苯二甲腈、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(3,5-二甲基苄 基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-异丙基苄基)间苯二甲腈、2-(4- 乙基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(萘-1-基甲基)间苯二甲腈、 5-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)-2-羟基苯甲酸、2-(2,4-二甲基苄基)-4,5-二羟 基间苯二甲腈、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-环戊 烯基-4,5-二羟基间苯二甲腈、(E)-3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯基)丙烯酸、 (E)-4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(5-(吗啉-4- 基-甲基)噻吩-2-基)间苯二甲腈、3,4-二羟基-4’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲 腈、2-(5’-己基-2,2’-联噻吩-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(1-苄基-1H-吡 唑-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(5-己基噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(3-甲基丁-2- 烯基)间苯二甲腈、(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2- 甲基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(2-甲基丙-1-烯基)间苯二甲腈、3,4-二羟基 -3’-甲基联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-乙烯基间苯二甲腈、4,5-二羟基 -2-(丙-1-烯-2-基)间苯二甲腈、2-(2-乙氧基噻唑-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、2-烯丙基-4,5-二羟基间苯二甲腈、3’-(叔丁氧基甲基)-3,4-二羟基联苯 -2,6-二甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酸叔丁酯、3,4-二羟基联苯 -2,3’,6-三甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二丙基联苯-3-甲酰胺、2’,6’- 二氰基-N-环己基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺、2’,6’-二氰基-N-环己基-3’,4’- 二羟基联苯-3-甲酰胺、2’,6’-二氰基-N,N-二乙基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰 胺、2’,6’-二氰基-N,N-二乙基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酰胺、2’,6’-二氰基-N- 乙基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酰胺、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二甲基联 苯-3-甲酰胺、4’-氟-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈、3’,4’-二氟-3,4-二羟基联苯 -2,6-二甲腈、4’-氟-3,3’,4-三羟基联苯-2,6-二甲腈、(E)-4,5-二羟基-2-(3-苯基 丙-1-烯基)间苯二甲腈、4’-氟-3,4-二羟基-3’-甲氧基联苯-2,6-二甲腈、5-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苯基)噻吩-2-甲酸、3,4-二羟基-4’-(甲基磺酰基)联苯-2,6- 二甲腈、3,4-二羟基-4’-丙氧基联苯-2,6-二甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基 联苯-4-甲酸、4’-氯-3,4-二羟基-3’-甲基联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(5- 苯基噻吩-2-基)间苯二甲腈、3,4-二羟基-4’-异丙基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二 羟基-4’-丙基联苯-2,6-二甲腈、4,5-二羟基-2-(1-苯基乙烯基)间苯二甲腈、 2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-2-甲酸、4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯甲 酸、(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)间苯二甲腈、3,4-二羟基-3’,4’-二 甲基联苯-2,6-二甲腈、(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲基苯乙烯基)间苯二甲腈、4,5- 二羟基-2-(6-羟基萘-2-基)间苯二甲腈、4’-氟-3,4-二羟基-3’-甲基联苯-2,6- 二甲腈、4,5-二羟基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)间苯二甲腈、2-(2,5-二甲基噻吩 -3-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)丙酸、(E)-2-(3-环戊基丙-1-烯 基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)间苯二 甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸、4,5-二羟基 -2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙-1-炔基)间 苯二甲腈、(E)-4,5-二羟基-2-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)间苯二甲腈、(E)-2-(2- 环丙基乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲 酰胺、3,4-二羟基-3’,4’-二甲氧基联苯-2,6-二甲腈、3,4-二羟基-3’-异丙基联 苯-2,6-二甲腈、2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二 羟基-2-(6-甲氧基萘-2-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-(羟基甲基)苄基)间 苯二甲腈、2-(2,6-二氟-3-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基 -2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羟基间苯 二甲腈、3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)丙酸甲酯、4,5-二羟基 -2-(对-甲苯基氧基)间苯二甲腈、(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,5-二羟基间苯 二甲腈、(E)-4,5-二羟基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)间苯二甲腈、(E)-4,5-二 羟基-2-(4-甲基戊-1-烯基)间苯二甲腈、(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,5-二羟基 间苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸、2-(4-氯苄基)-4,5- 二羟基间苯二甲腈、3,4-二羟基-4’-甲基联苯-2,6-二甲腈、3-(4-(2,6-二氰基 -3,4-二羟基苄基)苯基)丙酸、4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈、 (E)-4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(对-甲 苯基亚磺酰基)间苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸、2-(4- 乙基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、4,5-二羟基-2-(邻-甲苯基硫基)间苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯 硫基)苯甲酸甲酯、2-(2-氯苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(2,6-二氰基 -3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基) 乙酸、2-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸、3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟 基苯硫基)苯基)丙酸、4,5-二羟基-2-(4-甲氧基苯硫基)间苯二甲腈、2-(4-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸甲酯、4,5-二羟基-2-(3-甲氧基苯硫基)间 苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸甲酯、4,5-二羟基-2-(吡 啶-4-基硫基)间苯二甲腈、3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸、2-(4- 氰基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(萘-2-基硫基)间苯二甲 腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)-N,N-二乙基乙酰胺、2-(4-乙基 苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(4-乙酰基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、4,5-二羟基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)间苯二甲腈、2-(2’,6’- 二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-基)乙酸、2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羟基间苯 二甲腈、2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基) 苯氧基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(1H-茚-3-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基 -2-(吗啉-4-基-甲基)间苯二甲腈、2-((二乙基氨基)甲基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈盐酸盐、4,5-二羟基-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)间苯二甲腈盐酸盐(1:1)、 4,5-二羟基-2-(3-羟基丙基)间苯二甲腈、2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5- 二羟基-2-(吡咯烷-1-基)间苯二甲腈、2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4,5-二羟基间 苯二甲腈、4,5-二羟基-2-吗啉-4-基-间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(异丙基氨基) 间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙基氨基)间苯二甲腈、2,4,5-三羟基间 苯二甲腈、2-乙基-4,5-二羟基间苯二甲腈、3,4-二羟基-4’-甲氧基联苯-2,6- 二甲腈、3,4-二羟基-3’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈、N-丁基-2’,6’-二氰基 -3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺、2-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、 4,5-二羟基-2-(哌啶-1-基)间苯二甲腈、2-(己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、 2-(环己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(2-甲氧基乙基氨基) 间苯二甲腈、2-(4-苄基哌啶-1-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(戊 烷-3-基氨基)间苯二甲腈、(E)-2-(4-乙基亚苄基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈、(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)间苯二甲腈、(E)-2-(4-氟亚苄基 氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-甲苯磺酰基间苯二甲腈、4-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸、2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羟基间 苯二甲腈、2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(联苯-4-基甲基)-4,5- 二羟基间苯二甲腈、2-(4-氯-2-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(2-乙基 苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-4,5-二羟基间苯 二甲腈、4,5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈的对映体A、4,5- 二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈的对映体B、2-((环己基甲基)氨 基)-4,5-二羟基间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈、4,5- 二羟基-2-(吡啶-3-基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间 苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈、4,5-二羟 基-2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)硫基)间苯二甲腈、4,5-二羟基-2-(甲基(对-甲苯 基)氨基)间苯二甲腈或4,5-二羟基-2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)间苯二甲腈。
本文所用的术语具有以下所示的含义。在以下含义中所用的术语“至少 一个”是指一个或几个、例如一个。例如，术语“至少一个羟基(C1-C6)烷氧 基”是指一个或几个羟基(C1-C6)烷氧基，例如一个羟基(C1-C6)烷氧基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”自身或作为另一个基团的一部分是指具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基。(C1-C6)烷基的代 表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、戊-3-基、己基和3,3-二甲基丁基。
本文所用的术语“(C2-C6)链烯基”自身或作为另一个基团的一部分是指 具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。 (C2-C6)链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2- 基、烯丙基、丁-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、3-甲基丁-2- 烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-2-基、4-甲基戊-1-烯-1-基和3,3-二甲基丁-1-烯-1- 基。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”自身或作为另一个基团的一部分是指具 有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。(C2-C6) 炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔-1-基和3,3-二甲基 丁-1-炔-1-基。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷基”自身或作为另一个基团的一部分是指 具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环状烃基。(C3-C7)环烷基的代表性 实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“(C4-C10)环烯基”自身或作为另一个基团的一部分是 指具有3、4、5、6或7个碳原子和至少一个碳-碳双键的单环烃基，或者 是指8、9或10元部分不饱和的二环烃基。当(C4-C10)环烯基是8、9或10 元部分不饱和二环烃基时，一个环任选地是芳香性的。(C4-C10)环烯基的代 表性实例包括但不限于环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和2,3-二氢-1H-茚-5- 基。
本文所用的术语“芳基”自身或作为另一个基团的一部分是指具有6个 碳原子的芳香族单环烃基，或者是指具有10个碳原子的芳香族二环烃基。 芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘-2-基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”自身或作为另一个基团的一部分是指 氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“羟基”自身或作为另一个基团的一部分是指-OH基 团。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”自身或作为另一个基团的一部分是指 通过氧原子悬挂到母体分子部分的本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧 基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁 氧基和新戊基氧基。
本文所用的术语“(C4-C10)环烯基氧基”是指通过氧原子悬挂到母体分 子部分上的本文所定义的(C4-C10)环烯基。(C4-C10)环烯基氧基的代表性实 例包括但不限于环戊-1-烯-1-基氧基和2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基。
本文所用的术语“芳氧基”是指通过氧原子悬挂到母体分子部分上的本 文所定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基和萘-1-基氧 基。
本文所用的术语“杂芳基”自身或作为另一个基团的一部分是指含有1、 2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的环杂原子的5、6或7元芳香族 单环基团，或者是指含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、O和S的环 杂原子的8、9或10元芳香族二环基团。杂芳基的代表性实例包括但不限 于1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5- 基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
本文所用的术语“杂芳氧基”是指通过氧原子悬挂到母体分子部分上的 本文所定义的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-4-基氧基 和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基。
本文所用的术语“杂环基”自身或作为另一个基团的一部分是指含有1 或2个彼此独立地选自N、O和S的环杂原子的5、6或7元饱和或部分不 饱和单环基团，或者是指含有1或2个彼此独立地选自N、O和S的环杂 原子的8、9或10元饱和或部分不饱和二环基团。当杂环基是8、9或10 元部分不饱和二环基团时，一个环任选地是芳香性的。杂环基的代表性实 例包括但不限于吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、吗啉-4- 基和2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
本文所用的术语“芳基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷 基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的芳基。芳基(C1-C6)烷基的代表性 实例包括但不限于苄基、2-苯乙基和3-苯基丙基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷 基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。当存在几个卤素 时，卤素可连接到相同或不同的碳原子上，并且卤素可相同或不同。卤代 (C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基和3-溴丙基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷 基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的羟基。当存在几个羟基 时，羟基可连接到相同或不同的碳原子上。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例 包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”自身或作为另一个基团 的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷基悬挂到母体分子部分上的至 少一个本文所定义的(C1-C6)烷氧基。当存在几个(C1-C6)烷氧基时，(C1-C6) 烷氧基可连接到相同或不同的碳原子上并且(C1-C6)烷氧基可相同或不同。 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、1-甲氧 基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基和叔丁氧基甲基。
本文所用的术语“杂环基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6) 烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的杂环基。杂环基(C1-C6)烷基的 代表性实例包括但不限于吗啉-4-基-甲基和3-(吡咯烷-1-基)丙基。
本文所用的术语“羧基”自身或作为另一个基团的一部分是指-COOH 基团。
本文所用的术语“羧基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义的(C2-C6) 链烯基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羧基。羧基(C2-C6)链烯基的 代表性实例包括但不限于2-羧基乙烯基和2-羧基烯丙基。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义 的(C2-C6)链烯基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的(C3-C7)环烷基。 (C3-C7)环烷基(C2-C6)链烯基的代表性实例包括但不限于2-环丙基乙烯基、 2-环己基乙烯基和3-环戊基丙-1-烯-1-基。
本文所用的术语“芳基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义的(C2-C6) 链烯基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的芳基。芳基(C2-C6)链烯基的 代表性实例包括但不限于苯乙烯基、1-苯基乙烯基和3-苯基丙-1-烯-1-基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义 的(C2-C6)链烯基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的(C1-C6) 烷氧基。当存在几个(C1-C6)烷氧基时，(C1-C6)烷氧基可连接到相同或不同 的碳原子上并且(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C2-C6)链烯基 的代表性实例包括但不限于3-甲氧基丙-1-烯-1-基和3-乙氧基丙-1-烯-2-基。
本文所用的术语“杂环基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义的 (C2-C6)链烯基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的杂环基。杂环基 (C2-C6)链烯基的代表性实例包括但不限于4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基和 3-甲基-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-2-基。
本文所用的术语“杂芳基(C2-C6)链烯基”是指通过本文所定义的(C2-C6) 链烯基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的杂芳基。杂芳基(C2-C6)链烯 基的代表性实例包括但不限于2-(噻吩-3-基)乙烯基和3-甲基-4-(1H-吡唑-4- 基)丁-2-烯-2-基。
本文所用的术语“羧基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的(C2-C6)炔 基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羧基。羧基(C2-C6)炔基的代表性 实例包括但不限于羧基乙炔基和3-羧基丙-1-炔-1-基。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的 (C2-C6)炔基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的(C3-C7)环烷基。(C3-C7) 环烷基(C2-C6)炔基的代表性实例包括但不限于环丙基乙炔基和3-环戊基 丙-1-炔-1-基。
本文所用的术语“芳基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的(C2-C6)炔 基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的芳基。芳基(C2-C6)炔基的代表性 实例包括但不限于苯基乙炔基和3-(萘-1-基)丙-1-炔-1-基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的 (C2-C6)炔基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的(C1-C6)烷氧 基。当存在几个(C1-C6)烷氧基时，(C1-C6)烷氧基可连接到相同或不同的碳 原子上并且(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基的代表 性实例包括但不限于叔丁氧基乙炔基和3-甲氧基丙-1-炔-1-基。
本文所用的术语“杂环基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的(C2-C6) 炔基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的杂环基。杂环基(C2-C6)炔基的 代表性实例包括但不限于吗啉-4-基-乙炔基和3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基。
本文所用的术语“杂芳基(C2-C6)炔基”是指通过本文所定义的(C2-C6) 炔基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的杂芳基。杂芳基(C2-C6)炔基的 代表性实例包括但不限于噻吩-3-基乙炔基和3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-炔-1- 基。
本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指通过本文所定义的(C1-C6) 烷氧基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。当存在几个 卤素时，卤素可连接到相同或不同的碳原子上并且卤素可相同或不同。卤 代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基和1,1,2,2-四氟乙 氧基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”自身或作为另一个基团的一部分 是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基悬挂到母体分子部分上的至少一个 本文所定义的羟基。当存在几个羟基时，羟基可连接到相同或不同的碳原 子上。羟基(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于羟基甲氧基和3-羟基 -2,2-二甲基丙氧基。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基”自身或作为另一个基 团的一部分是指通过本文所定义的(C1-C6)烷氧基悬挂到母体分子部分上 的至少一个本文所定义的(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基可相同或不同。当 存在几个通过(C1-C6)烷氧基悬挂到母体分子部分上的(C1-C6)烷氧基时， (C1-C6)烷氧基可连接到相同或不同的碳原子上。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧 基的代表性实例包括但不限于2-甲氧基乙氧基和3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧 基。
本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定 义的(C1-C6)烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的羟基 (C1-C6)烷氧基。当存在几个羟基(C1-C6)烷氧基时，羟基(C1-C6)烷氧基可连 接到相同或不同的碳原子上并且羟基(C1-C6)烷氧基可相同或不同。羟基 (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于(3-羟基-2,2-二甲基 丙氧基)甲基和2-(羟基甲氧基)丙-2-基。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的 (C1-C6)烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的(C3-C7)环烷基。(C3-C7) 环烷基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于环己基甲基和2-环戊基乙 基。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用的术语“羧基(C1-C6)烷基”是指通过本文所定义的(C1-C6)烷 基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羧基。羧基(C1-C6)烷基的代表性 实例包括但不限于羧基甲基、1-羧基乙基和2-羧基乙基。
本文所用的术语“(C1-C5)烷基”是指具有1、2、3、4或5个碳原子的直 链或支链饱和烃基。(C1-C5)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、 丙基、异丙基、戊基和新戊基。
可药用盐、例如金属盐以及与有机和无机酸形成的酸加成盐是制药领 域公知的。可药用金属盐的代表性实例包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁、 铝和锌盐。可药用酸加成盐的代表性实例包括但不限于氯化物、溴化物、 硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来 酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。
羟基的可药用酯可通过已知的方法利用制药领域常规的可药用羧酸来 制备。羟基的可药用酯的代表性实例包括但不限于与丁酸和戊酸所形成的 酯。
羧基的可药用酯可通过已知的方法利用制药领域常规的可药用醇来制 备。羧基的可药用酯的代表性实例包括但不限于与丙-1-醇、丁-1-醇和2-甲 基丙-1-醇所形成的酯。
本发明在其范围内包括该化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和 E异构体(顺式和反式异构体)以及该化合物的所有可能的光学异构体，例如 非对映体和对映体。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任 何混合物，例如外消旋混合物。单独的异构体可利用原料的相应的异构体 形式来得到，或者在制备最终化合物之后按照常规分离方法将它们分离。 为了从混合物中分离光学异构体例如对映体，可使用常规的拆分方法例如 分步结晶。
本发明在其范围内包括该化合物的所有可能的互变异构体或其平衡混 合物。在互变异构体中，氢从化合物的一个原子迁移到化合物的另一个原 子上。互变异构体的代表性实例包括但不限于酮/烯醇和亚硝基/肟。
式I化合物可通过各种与文献中相类似的合成路线或者按照文献中已 知的方法利用适当的原料来制备。
虽然许多一般方法可用于氰基的产生，但是它们中的大多数不能直接 用于儿茶酚化学领域。例如，Sandmeyer反应提供了极具反应性的儿茶酚 胺作为中间体，其产生了严峻的制备挑战。
以下描述了某些可用于制备式I化合物的方法。二氰基化可有效地利 用简单原料基本上通过两种方式进行，或者同时合成两个甲酰基基团，或 者在苯甲醛衍生物上构建第二个甲酰基基团。在这两种情况下，将甲酰基 基团随后以良好的收率转化成氰基。进一步的转化提供了有用的中间体， 可由其形成许多终产物。
流程1.用2-甲氧基-5-甲基苯酚作为原料
在流程1中，将2-甲氧基-5-甲基苯酚用六亚甲基四胺在适当的溶剂例 如乙酸中甲酰基化。将4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二醛用羟基胺盐酸盐在 适当的溶剂例如甲酸中转化成4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈。将4-羟 基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈用N-溴丁二酰亚胺在适当的溶剂例如二氯 甲烷中溴化以生成2-(溴甲基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈。然后将溴原子 转化成所需的官能团，所需产物通过用路易斯酸在适当的溶剂中、例如用 氯化铝在乙腈中或用三溴化硼在二氯甲烷中脱甲基化来得到。
流程2.用2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛作为原料
在流程2中，R1如上所定义。将2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛用六亚甲 基四胺在适当的溶剂例如乙酸中甲酰基化。将2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二 醛用羟基胺盐酸盐在适当的溶剂例如甲酸中转化成2-溴-4-羟基-5-甲氧基 间苯二甲腈。将溴原子通过例如Suzuki交叉偶联反应用取代基R1代替。 将2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈与适当的硼酸衍生物在适当的溶剂例 如1,4-二恶烷/水中反应。然后将得到的中间体IX脱甲基化。另外，还可 在用取代基R1代替溴原子之前进行脱甲基化。脱甲基化利用路易斯酸在适 当的溶剂中进行，例如用氯化铝在乙腈中或用三溴化硼在二氯甲烷中进行。 中间体IX无需从反应混合物中分离。将2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二醛转 化成产物I的另一种路线如流程5所述。
流程3.用5-取代的2-甲氧基苯酚作为原料
在流程3中，R1如上所定义。将化合物XI例如用六亚甲基四胺在适 当的溶剂例如乙酸或三氟乙酸中二甲酰基化，或例如利用溴在适当的溶剂 例如二氯甲烷和乙酸的混合物中二溴化。二氰基衍生物IX通过将二甲酰 基衍生物XII与羟基胺盐酸盐在适当的溶剂例如甲酸中反应来得到，或通 过将二溴衍生物XIII与氰化亚铜(I)在适当的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺 中反应来得到。将二氰基衍生物IX用路易斯酸在适当的溶剂中脱甲基化， 例如用氯化铝在乙腈中或用三溴化硼在二氯甲烷中脱甲基化。
流程4.用3-苄基氧基-4-甲氧基苯甲醛作为原料
在流程4中，Bn是苄基，R’是例如(C1-C5)烷基或芳基，R”是例如(C1-C5) 烷基，R”’是例如芳基并且X是卤素。将3-苄基氧基-4-甲氧基苯甲醛利用 适当的Grignard试剂转化成醇XV。化合物XVI通过氢化醇XV来得到。 当R’是例如(C1-C5)烷基时，将化合物XVI例如用六亚甲基四胺在适当的 溶剂例如乙酸或三氟乙酸中二甲酰基化。当R’是例如芳基时，将化合物 XVI例如用溴在适当的溶剂例如二氯甲烷和乙酸的混合物中二溴化。二氰 基衍生物XIX通过将二甲酰基衍生物XVII与羟基胺盐酸盐在适当的溶剂 例如甲酸中反应来得到，或通过将二溴衍生物XVIII与氰化亚铜(I)在适当 的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中反应来得到。将二氰基衍生物XIX用路 易斯酸在适当的溶剂中脱甲基化，例如用氯化铝在乙腈中或用三溴化硼在 二氯甲烷中脱甲基化。
流程5.2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二醛的转化
在流程5中，Ac是乙酰基并且R””是例如芳基-S-或杂芳基-S-。将2-溴 -4-羟基-5-甲氧基间苯二醛(其可按照流程2所述的方法制备)用羟基胺盐酸 盐在适当的溶剂例如四氢呋喃中转化成(1E,1’E)-2-溴-6-羟基-3-((E)-(羟基 亚氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟。将(1E,1’E)-2-溴-6-羟基-3-((E)-(羟基亚氨 基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟用乙酸酐处理得到乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧 基苯酯。二氰基衍生物IX通过将乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯与适 当的硫醇在适当的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中反应来得到。将二氰基衍 生物IX用路易斯酸在适当的溶剂中脱甲基化，例如用氯化铝在乙腈中或 用三溴化硼在二氯甲烷中脱甲基化。
对于本领域技术人员显而易见的是，如果需要的话，上述反应中的任 何原料或中间体均可按照化学领域已知的方式进行保护。例如，可用乙基 香草醛代替香草醛。随后将任何保护的官能团按照本领域已知的方式脱保 护。
可采用分步路线。例如，二氰基目标产物可以从适当的原料化合物按 照如下顺序制备:1)单溴化,2)单甲酰基化,3)将CHO转化成CN和4) 将Br转化成CN。可任选地改变溴化、甲酰基化、CHO转化成CN以及 Br转化成CN的所有这些分开步骤的顺序。例如，可以从甲酰基化开始。 同样地，如果需要的，Br转化成CN可在CHO转化成CN之前进行。
上述合成路线是用于解释式I化合物的制备，并且制备方法不仅限于 此，即，还有其它可能的属于本领域技术人员的一般常识的合成方法。例 如，甲酰基化还可通过芳香族甲氧基卤化物例如芳香族甲氧基溴或芳香族 甲氧基二卤化物例如芳香族甲氧基二溴化物的锂化、甲基的氧化或羧基的 还原来实现。芳香族甲酰基可通过Dakin反应转化成羟基。
如果需要的话，利用本领域已知的方法将式I化合物转化成其可药用 盐或酯的形式。
通过以下实施例更详细地解释本发明。所述实施例仅用于解释的目的， 并且不会限制权利要求所定义的本发明的范围。
除非另有指示，所有原料均来自供应商并且未进一步纯化直接使用。 缩写词具有以下所示的含义。
AcOH 乙酸
AIBN 2,2’-偶氮二异丁腈
DBU 1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPEPhos (氧基二(2,1-亚苯基))二(二苯基膦)
EtOAc 乙酸乙酯
mCPBA 间-氯过氧苯甲酸
NBS N-溴丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2 (1,1’-二(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
中间体的制备
中间体A1:4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈
4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二醛
将2-甲氧基-5-甲基苯酚(11.0g)和六亚甲基四胺(23.8g)的AcOH(280 ml)溶液回流15小时。加入浓HCl(20ml)并将混合物回流3小时。将溶剂 体积减至40-50ml。将混合物在冰浴中冷却1小时。滤出沉淀物并用乙醇 洗涤。将水加入到滤液中并将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机相 干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物用乙醇研制并在冰浴中冷却。将固体 滤出并用乙醇洗涤。将浓HCl(45ml)加入到固体中并回流1小时。将反应 混合物在冰浴中冷却，过滤并用乙醇洗涤(5ml)。收率2.9g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm12.02(s,1H)10.48(s,1H)10.28(s,1 H)7.56(s,1H)2.79(s,3H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二醛(5.2g)、羟基胺盐酸盐(5.58g)和无 水乙酸钠(8.79g)的甲酸(30ml)溶液回流5小时。将反应混合物在冰浴中冷 却，滤出沉淀物并用水洗涤。收率4.6g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.47(br s,1H)7.55(s,1H)3.88(s,3 H)。
中间体A2:2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二醛
将2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(0.75g)和六亚甲基四胺(0.91g)的 AcOH(30ml)溶液加热回流4小时。蒸发AcOH并加入4M HCl(30ml)。 将混合物首先回流2小时然后在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，用水 洗涤并干燥。收率0.38g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.37(s,1H)10.24(s,1H)7.50(s,1H) 3.90(s,3H)。
2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
将2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二醛(11.6g)和羟基胺盐酸盐(9.3g)溶于热 甲酸(155ml)。将溶液加热至沸点，然后加入无水乙酸钠(22.0g)。将混合 物回流2小时。将乙酸酐(18.2g)滴加到热反应混合物中并回流4小时。将 混合物冷却至室温过夜，然后在冰浴中搅拌。将固体过滤，用冰冷的水洗 涤(20ml)并干燥。收率10.6g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm12.10(br s,1H)7.75(s,1H)3.91(s,3 H)。
中间体A3:2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈的制备如上所述。将分子筛干燥的乙 腈(75ml)在冰浴中冷却。将氯化铝(3.16g)缓慢加入到溶剂中以便温度保持 在30℃以下。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘化钠(2.4g)并将溶 液搅拌15分钟。加入2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(2.0g)并将反应混合 物在70℃下加热5小时，然后将其在室温下搅拌过夜。将4M HCl(20ml) 和硫酸钠(1.3g)的水(40ml)溶液依次加入到冷反应混合物中。将混合物用 EtOAc萃取3次(50ml)并将合并的有机相用2M HCl(50ml)、水(50ml) 和盐水(50ml)洗涤。将洗涤后的有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。 收率1.89g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.15(br s,2H)7.32(s,2H)。
中间体A4:4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯
2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如上所述。将2-溴-4,5-二羟基间苯 二甲腈(1.80g)、乙酸酐(10ml)和硫酸(20μl)在室温下搅拌过夜。将反应混 合物缓慢倒入冰水(50ml)中，同时搅拌该水混合物。将产物过滤，用水洗 涤并真空干燥(30℃)。收率2.19g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.79(s,1H)2.43(s,3H)2.34(s,3H)。
中间体A5:2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如上所述。向热的2-溴-4,5-二羟基 间苯二甲腈(10.0g)和碳酸钾(23.1g)的DMF(160ml)混合物中在1小时内 滴加2-碘丙烷(16.7ml)。将反应混合物在85℃下加热6小时，然后将其 倒入冷水中并将pH调节至12。将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥。收 率9.3g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.00(s,1H)4.85(m,1H)4.82(m,1H) 1.32(s,6H)1.30(s,6H)。
中间体A6:乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯
(1E,1’E)-2-溴-6-羟基-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟
2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二醛的制备如上所述。将2-溴-4-羟基-5-甲氧 基间苯二醛(15.9g)和羟基胺盐酸盐(17.0g)溶于THF(500ml)。加入吡啶 (19.9ml)。将溶液在90℃下加热3小时。浓缩至原体积的一半后，加入 冰和4M HCl溶液(40ml)。将混合物搅拌30分钟。将固体过滤，用1M HCl 和冰冷的水洗涤并干燥。收率17.4g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm12.10(br s,1H)7.75(s,1H)3.91(s,3 H)。
乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯
将(1E,1’E)-2-溴-6-羟基-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟 (15.0g)溶于乙酸酐(96ml)。将混合物回流2小时。将混合物冷却至室温过 夜。加入甲苯和水并蒸发溶剂。与冰冷的水一起搅拌30分钟后，将固体过 滤，用冰冷的水洗涤并干燥。收率11.0g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.19(s,1H)3.92(s,3H)2.44(s,3H)。
中间体A7:3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔丁基碳酸酯
2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈的制备如上所述。向搅拌着的2-溴-4- 羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(5.57g)的乙腈(200ml)溶液中一次性加入DMAP (1.3g)和二-叔丁基二碳酸酯(33.6g)。回流4小时后，将混合物在冰浴中冷 却，过滤并蒸发至干。加入EtOAc并将混合物通过硅胶过滤。将滤液蒸发 至干。收率4.79g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.98(s,1H)3.88(s,3H)1.42(s,9H)。
中间体A8:5-(苄基氧基)-2-溴-4-羟基间苯二甲腈
2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如上所述。将2-溴-4,5-二羟基间苯 二甲腈(450mg)溶于DMF(7ml)。加入碳酸铯(1.84g)和苄基氯(0.46ml)， 然后在70℃下搅拌1.5小时。用冰水终止反应并将混合物搅拌10分钟。 将沉淀出的固体过滤，用水洗涤并真空干燥。收率520mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.31-7.40(m,5H)6.78(s,1H)4.94(s, 2H)。
本发明化合物的制备
实施例1:2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈
标题化合物的制备如上所述。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.15(br s,2H)7.32(s,2H)。
实施例2:4,5-二羟基-2-(苯基乙炔基)间苯二甲腈
将2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(13.6mg)和四(三苯基膦)钯(28.6mg)加入 到4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)的干燥甲苯(18ml)溶液中。 将苯基乙炔基三-正丁基锡(315mg)的干燥甲苯(2ml)溶液在氮气氛下加入 到反应混合物中。将反应混合物加热回流6小时。将混合物通过硅藻土过 滤。将滤液蒸发至干。将THF(30ml)和1M NaOH(40ml)加入到所形成 的产物中并将溶液搅拌1小时。将溶液用甲苯洗涤三次(10ml)。将水相用 4M HCl在冷却下酸化。将产物过滤，用水洗涤并在40℃下真空干燥。 收率45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.54-7.60(m,2H)7.47-7.53(m,3H) 7.35(s,1H)。
实施例3:4,5-二羟基-2-(丙-1-炔基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例2的方法利用三丁基丙炔基锡烷(254mg)代替苯基乙炔基三-正丁基锡 来制备。收率78mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.40(br s,2H)7.25(s,1H)2.18(s,3 H)。
实施例4:4,5-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)通过实 施例2的方法利用1-甲基-2-(三丁基锡烷基)-1H-吡咯(716mg)代替苯基乙 炔基三-正丁基锡来制备。收率280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.39(br s,2H)7.33(s,1H)6.94-6.97 (m,1H)6.20(m,J＝3.50,1.80Hz,1H)6.12(m,J＝3.50,2.80Hz,1H)3.47 (s,3H)。
实施例5:4,5-二羟基-2-(噻吩-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例2的方法利用2-(三丁基锡烷基)噻吩(462mg)代替苯基乙炔基三-正丁 基锡来制备。收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.41(br s,2H)7.80(dd,J＝5.0,1.3 Hz,1H)7.31-7.36(m,2H)7.22(dd,J＝3.8Hz,1H)。
实施例6:2-(呋喃-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例2的方法利用2-(三丁基锡烷基)呋喃(442mg)代替苯基乙炔基三-正丁 基锡来制备。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.43(br s,2H)7.94(br s,1H)7.34(s, 1H)6.88-7.08(m,1H)6.72(br s,1H)。
实施例7:3’,4’,5’-三氟-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
向小瓶内的4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)的乙腈(3 ml)、水(4ml)和乙醇(3ml)溶液中加入3,4,5-三氟苯基硼酸(354mg)、二(三 苯基膦)氯化钯(II)(61mg)和碳酸钠(492mg)。将反应混合物在130℃下微 波照射60分钟。将混合物通过颇尔过滤器过滤,用2M NaOH(50ml)碱 化，用甲苯洗涤(50ml)。然后将水相用4M HCl在冷却下酸化。将产物过 滤，用水洗涤并用水/乙醇10/2混合物重结晶。收率140mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.38(br s,2H)7.58-7.69(m,2H) 7.36(s,1H)。
实施例8:4,5-二羟基-2-(萘-1-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例7所述的方法并用萘-1-硼酸(149mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制备。收 率126mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.47(br s,2H)8.08(dd,J＝1.00Hz,2 H)7.56-7.67(m,2H)7.49-7.56(m,2H)7.43(s,1H)7.37(d,J＝1.00Hz,1 H)
实施例9:4’-叔丁基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过实 施例7所述的方法并用4-叔丁基苯基硼酸(248mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率115mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.67(br s,1H)11.06(br s,1H) 7.52-7.59(m,2H)7.39-7.43(m,2H)7.34(s,1H)1.34(s,9H)。
实施例10:3,4-二羟基-4’-(羟基甲基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(1g)按照实施例 7所述的方法并用4-(羟基甲基)苯硼酸(564mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在130℃下反应30分钟。收率639mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.34(br s,1H)7.44(m,J＝8.10,8.10, 8.10Hz,4H)7.34(s,1H)5.33(br s,1H)4.59(s,2H)。
实施例11:4,5-二羟基-2-(萘-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用萘-2-硼酸(138mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制备。收 率160mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.77(br s,1H)11.06(br s,1H) 7.98-8.11(m,4H)7.56-7.67(m,3H)7.40(s,1H)。
实施例12:3,4-二羟基-4’-(异丙硫基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-异丙硫基苯基硼酸(158mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率135mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.72(br s,1H)11.08(br s,1H) 7.45-7.49(m,2H)7.40-7.44(m,2H)7.35(s,1H)3.64(m,J＝13.30,6.70, 6.70Hz,1H)1.30(d,J＝6.78Hz,6H)。
实施例13:3,4-二羟基-4’-(甲硫基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-(甲硫基)苯基硼酸(135mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。收率151mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.32-12.19(m,1H)10.74-11.28(m,1 H)7.36-7.44(m,4H)7.34(s,1H)2.54(s,3H)。
实施例14:3,4-二羟基-4’-异丙氧基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(600mg)按照实 施例7所述的方法并用4-异丙氧基苯基硼酸(334mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率365mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.25(br s,1H)7.25-7.44(m,3H) 7.03(d,J＝8.03Hz,2H)4.65-4.76(m,1H)1.31(d,J＝5.77Hz,6H)。
实施例15:4’-(乙硫基)-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-(乙硫基)苯硼酸(146mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。收率143mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.76(br s,1H)11.05(br s,1H)7.41 (s,4H)7.34(s,1H)3.07(m,J＝7.30,7.30,7.30Hz,2H)1.29(t,J＝7.28Hz, 3H)。
实施例16:3,4-二羟基-4’-异丙氧基-3’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用3,5-二甲基-4-异丙氧基苯基硼酸(167mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。收率109mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.63(br s,1H)10.98(br s,1H)7.31 (s,1H)7.11(s,2H)4.22-4.30(m,1H)2.26(s,6H)1.26(d,J＝6.27Hz,6 H)。
实施例17:4’-丁基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-正丁基苯硼酸(143mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率88mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.28(br s,2H)7.29-7.41(m,5H) 2.66(t,J＝7.65Hz,2H)1.61(m,J＝7.70,7.70Hz,2H)1.29-1.40(m,2H) 0.92(t,J＝7.40Hz,3H)
实施例18:3,4-二羟基-2’,4’,5’-三甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用2,4,5-三甲基苯基硼酸(132mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率122mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.37(br s,2H)7.33(s,1H)7.13(s,1 H)6.96(s,1H)2.25(s,3H)2.21(s,3H)2.00(s,3H)。
实施例19:3,4-二羟基-2’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用2,5-二甲基苯硼酸(121mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率102mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.37-12.37(m,2H)7.35(s,1H) 7.23-7.27(m,1H)7.18-7.23(m,1H)7.00-7.04(m,1H)2.31(s,3H)2.03(s, 3H)。
实施例20:2-环己烯基-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用环己烯-1-基硼酸(94mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率112mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.57-11.63(m,2H)7.21(s,1H)5.78 (br s,1H)2.22(br s,2H)2.15(br s,2H)1.72(m,J＝4.30Hz,2H)1.63(m, J＝4.50Hz,2H)。
实施例21:3’-乙基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(250mg)按照实 施例7所述的方法并用3-乙基苯基硼酸(116mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率204mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.86-11.94(m,2H)7.42(s,1H) 7.29-7.37(m,3H)7.28(s,1H)2.68(d,J＝7.53Hz,2H)1.22(t,J＝7.65Hz,3 H)。
实施例22:3,4-二羟基联苯-2,4’,6-三甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-氰基苯基硼酸(109mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.49(br s,2H)8.00-8.04(m,2H) 7.69-7.74(m,2H)7.39(s,1H)。
实施例23:3,4-二羟基-4’-(异丙基磺酰基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-(异丙基磺酰基苯基)硼酸(169mg)代替3,4,5-三氟 苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率148mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.83-12.08(m,2H)7.95-8.07(m,2H) 7.75-7.83(m,2H)7.39(s,1H)3.48-3.60(m,1H)1.19(d,J＝6.78Hz,6H)。
实施例24:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二甲基联苯-4-磺酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用N,N-二甲基-4-二羟硼基苯磺酰胺(170mg)代替 3,4,5-三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应15分钟。收率159mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.51(br s,2H)7.88-7.93(m,2H) 7.75-7.80(m,2H)7.40(s,1H)2.67(s,6H)。
实施例25:(E)-4,5-二羟基-2-(戊-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用1-戊烯基硼酸(85mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制备。 反应条件:在150℃下反应15分钟。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.18(br s,2H)7.25(s,1H)6.44-6.50 (m,2H)2.21-2.28(m,2H)1.49(m,2H)0.95(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例26:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用3-羧基苯基硼酸(308mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在130℃下反应30分钟。收率388mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm13.20(br s,1H)11.47(br s,2H)8.08 (d,J＝7.78Hz,1H)8.01(s,1H)7.75(d,J＝7.80Hz,1H)7.67(t,J＝7.65Hz, 1H)7.37(s,1H)。
实施例27:3,4-二羟基-4’-(1-甲氧基乙基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(250mg)按照实 施例7所述的方法并用(4-(1-甲氧基乙基)苯基)硼酸(139mg)代替3,4,5-三氟 苯基硼酸制备。反应条件:在130℃下反应15分钟。收率63mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.21(br s,2H)7.45(s,4H)7.34(s,1 H)3.18(s,3H)1.39(d,J＝6.27Hz,3H)。
实施例28:(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并用3,3-二甲基-1-丁烯基硼酸(297mg)代替3,4,5-三氟苯 基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.13(br s,2H)7.23(s,1H)6.47(d, J＝16.31Hz,1H)6.36(d,J＝16.31Hz,1H)1.11(s,9H)。
实施例29:3,4-二羟基-2’-甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(250mg)按照实 施例7所述的方法并用邻-甲苯基硼酸(105mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率17mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.00-7.87(m,4H)7.27(s,1H)2.51(s, 3H)。
实施例30:(E)-2-(2-环己基乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用2-环己基乙烯基硼酸(95mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在130℃下反应15分钟。收率92mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.62(br s,1H)10.92(br s,2H)7.24 (s,1H)6.43(d,J＝2.26Hz,2H)2.17-2.27(m,1H)1.68-1.81(m,4H)1.63 (d,J＝11.54Hz,1H)1.13-1.37(m,5H)。
实施例31:(Z)-4,5-二羟基-2-(丙-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(2g)按照实施例 7所述的方法并用(Z)-丙-1-烯基硼酸(744mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制 备。反应条件:在120℃下反应20分钟。收率990mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.21(br s,2H)11.19(br s,1H)7.28 (s,1H)6.40-6.53(m,1H)6.05-6.17(m,1H)1.63(d,J＝7.03Hz,3H)。
实施例32:3-(2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-基)丙酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并用4-(2-羧基乙基)苯硼酸(144mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在130℃下反应30分钟。收率33mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.89-12.43(m,1H)10.78-11.86(m,2 H)7.38(s,4H)7.33(s,1H)2.91(t,J＝7.65Hz,2H)2.61(t,J＝7.65Hz,2 H)。
实施例33:3,4-二羟基-3’-(羟基甲基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并用3-(羟基甲基)苯硼酸(282mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在130℃下反应30分钟。收率256mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.36(br s,2H)7.42-7.52(m,2H) 7.38(s,1H)7.29-7.36(m,2H)5.30(br s,1H)4.58(s,2H)。
实施例34:3,4-二羟基-3’-(甲氧基甲基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并用3-甲氧基乙基苯基硼酸(308mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在150℃下反应30分钟。收率370mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.35(br s,2H)7.48-7.54(m,1H) 7.42-7.48(m,1H)7.35-7.42(m,3H)4.49(s,2H)3.31(s,3H)。
实施例35:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二丙基联苯-4-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并用4-(二丙基氨基甲酰基)苯基硼酸(301mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应10分钟。收率150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.38(br s,2H)7.50-7.56(m,2H) 7.43-7.50(m,2H)7.36(s,1H)3.39(br s,2H)3.11(br s,2H)1.62(br s,2 H)1.49(br s,2H)0.92(br s,3H)0.65(br s,3H)。
实施例36:(E)-4,5-二羟基-2-(丙-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(1g)按照实施例 7所述的方法并用反式-丙烯基硼酸(372mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制备。 反应条件:在150℃下反应20分钟。将产物用乙醇-水溶液重结晶。收率 564mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.24(s,1H)6.38-6.61(m,2H)1.93(d, J＝4.02Hz,3H)。
实施例37:3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
3-羟基-4-甲氧基联苯-2,6-二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.25g)和苯基硼酸(0.15g)的乙醇 (1ml)和水(5ml)混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.04mg)和2M碳酸钠(1.63 ml)。将搅拌的反应液回流3小时。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷 却后将得到的沉淀物用2M HCl(5ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到 3-羟基-4-甲氧基联苯-2,6-二甲腈。收率0.14g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.49(s,1H)6.96-7.24(m,4H)3.94(s, 3H)。
3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
向干燥的3-羟基-4-甲氧基联苯-2,6-二甲腈(141mg)的DCM(5ml)混合 物中在氮气氛下在0℃下加入1M三氟化硼的DCM(2.82ml)溶液。将反 应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌31/2小时。将反应混合物倒入甲醇(5ml) /冰混合物中。蒸发溶剂后加入水(10ml)并将混合物搅拌1小时，然后过滤， 用水洗涤并真空干燥得到标题化合物。收率115mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.35(br s,2H)7.50-7.55(m,3H) 7.44-7.49(m,2H)7.35(s,1H)。
实施例38:3’,4’-二氯-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将3’,4’-二氯-3-羟基-4-甲氧基联苯-2,6-二 甲腈(107mg)(从3,4-二氯苯基硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈制 备)脱甲基化得到标题化合物。收率96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.38(br s,2H)7.84(d,J＝2.01Hz,1 H)7.82(d,J＝8.28Hz,1H)7.51(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H)7.35(s,1H)。
实施例39:3,4-二羟基-3’-(三氟甲基)联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将3-羟基-4-甲氧基-3’-(三氟甲基)联苯-2,6- 二甲腈(320mg)(从3-(三氟甲基)苯基硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈制备)脱甲基化得到标题化合物。收率239mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.19(br s,2H)7.87-7.92(m,2H) 7.75-7.85(m,2H)7.36(s,1H)。
实施例40:2-(呋喃-3-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将2-(呋喃-3-基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈(60mg)(从呋喃-3-硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈制备)脱甲 基化得到标题化合物。收率56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.68(br s,1H)11.15(br s,1H) 8.00-8.12(m,1H)7.82-7.91(m,1H)7.33(s,1H)6.75-6.84(m,1H)。
实施例41:3,4-二羟基-4’-(三氟甲基)联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将3-羟基-4-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯-2,6- 二甲腈(145mg)(从4-(三氟甲基)苯基硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈制备)脱甲基化得到标题化合物。收率139mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.41(br s,2H)7.92(d,J＝8.03Hz,2 H)7.74(d,J＝8.03Hz,2H)7.38(s,1H)。
实施例42:4,5-二羟基-2-(噻吩-3-基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(噻吩-3-基)间苯二 甲腈(210mg)(从噻吩-3-硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈制备)脱 甲基化得到标题化合物。收率110mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.56(br s,1H)11.12(br s,1H)7.83 (dd,J＝3.0,1.2Hz,1H)7.72(dd,J＝5.0Hz,1H)7.33(s,1H)7.30(dd,1H)。
实施例43:4,5-二羟基-2-(5-甲基呋喃-2-基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基) 间苯二甲腈(150mg)(从5-甲基呋喃-2-硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈制备)脱甲基化得到标题化合物。收率90mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.39(br s,2H)7.31(s,1H)6.88(d, J＝3.3Hz,1H)6.21-6.48(m,1H)2.35(s,3H)。
实施例44:4,5-二羟基-2-(5-甲基噻吩-2-基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(5-甲基噻吩-2-基) 间苯二甲腈(250mg)(从5-甲基噻吩-2-硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈制备)脱甲基化得到标题化合物。收率130mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.41(br s,2H)7.31(s,1H)7.13(d, J＝3.5Hz,1H)6.88-6.95(m,1H)2.52(br s,3H)。
实施例45:2-苄基-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-苄基-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(1.0g)和苄基硼酸频哪醇酯(0.53 ml)的1,4-二恶烷(5ml)和水(5ml)混合物中加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复 合物(1:1)(0.260g)和碳酸铯(3.8g)。将搅拌的反应液在120℃下微波照射 30分钟。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷却后将得到的沉淀物用2M HCl(5ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到2-苄基-4-羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈。收率0.77g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.49(s,1H)6.96-7.24(m,4H)3.94(s, 3H)。
2-苄基-4,5-二羟基间苯二甲腈
将2-苄基-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(1.5g)利用三溴化硼按照实施例 37所述的方法脱甲基化得到标题化合物。收率0.77g。
1H NMR(DMSO-d6)ppm10.8-11.6(br,2H)7.29(s,1H)7.15-7.35(m,5H) 4.16(s,2H)。
实施例46:2-(苯并呋喃-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将2-(苯并呋喃-2-基)-4-羟基-5-甲氧基间 苯二甲腈(320mg)(从2-苯并呋喃硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈 制备)脱甲基化得到标题化合物。收率200mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.60(br s,2H)7.80(d,J＝7.8Hz,1 H)7.68(d,J＝8.3Hz,1H)7.40-7.48(m,3H)7.32-7.39(m,1H)。
实施例47:2-(5-氯噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将2-(5-氯噻吩-2-基)-4-羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈(27mg)(从5-氯噻吩-2-硼酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈制 备)脱甲基化得到标题化合物。收率20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.35(br s,2H)7.34(s,1H)7.27(d, J＝3.9Hz,1H)7.24(d,1H)。
实施例48:2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-羟基-5-甲氧基 间苯二甲腈(70mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和硫茚-2-硼酸制 备)脱甲基化得到标题化合物。收率50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.43-12.58(m,2H)8.04-8.11(m,1H) 7.94-8.01(m,1H)7.67(s,1H)7.44-7.51(m,2H)7.39(s,1H)。
实施例49:(E)-4,5-二羟基-2-苯乙烯基间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将(E)-4-羟基-5-甲氧基-2-苯乙烯基间苯二 甲腈(100mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和反式-2-苯基乙烯基硼 酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率79mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.61(d,J＝7.28Hz,2H)7.41-7.48(m, 2H)7.21-7.41(m,4H)。
实施例50:4’-乙基-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4’-乙基-3-羟基-4-甲氧基联苯-2,6-二甲 腈(150mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4-乙基苯硼酸制备)脱甲 基化得到标题化合物。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33-7.41(m,5H)2.70(m,J＝7.50, 7.50,7.50Hz,2H)1.25(t,J＝7.53Hz,3H)。
实施例51:3,4-二羟基-3’,5’-二甲基联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将3-羟基-4-甲氧基-3’,5’-二甲基联苯-2,6- 二甲腈(115mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和3,5-二甲基苯硼酸 制备)脱甲基化得到标题化合物。收率70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.32(s,1H)7.14(s,1H)7.04(s,2H) 2.33(s,6H)。
实施例52:4,5-二羟基-2-(苯硫基)间苯二甲腈
4-羟基-5-甲氧基-2-(苯硫基)间苯二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.5g)的THF(8ml)混合物中加入 二硫二苯(0.26g)和Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.13g)。将搅拌 的反应液回流24小时。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷却后将得到 的沉淀物用2M HCl(5ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到4-羟基-5-甲 氧基-2-(苯硫基)间苯二甲腈。收率0.45g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)7.01-7.18(m,4H)3.68(s, 2H)。
4,5-二羟基-2-(苯硫基)间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-(苯硫基)间苯二甲腈(400mg)利用三溴化硼按照 实施例37所述的方法脱甲基化得到标题化合物。收率164mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.25-7.40(m,6H)。
实施例53:4,5-二羟基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈(400mg)(其按照实 施例52所述的方法制备，所不同的是，用对-甲苯二硫醚代替二硫二苯)利 用三溴化硼按照实施例37所述的方法脱甲基化得到标题化合物。收率65 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.45(br s,2H)7.36(s,1H)7.17(d, J＝8.28Hz,2H)7.12(d,J＝8.28Hz,2H)2.27(s,3H)。
实施例54:4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二甲腈
4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(1.00g)和4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基 苄基)-1,3,2-二氧硼戊环(1.38g)的乙醇(2.5ml)和水(22ml)混合物中加入 Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.26g)和碳酸氢钠(1.32g)。将搅拌的 反应液回流3小时。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷却后将得到的 沉淀物用2M HCl(10ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到4-羟基-5-甲氧 基-2-(4-甲基苄基)间苯二甲腈。收率0.53g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.66(s,1H)6.96-7.24(m,4H)4.13(s, 2H)3.90(s,3H)2.26(s,3H)。
4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二甲腈(1.00g)的乙腈(15ml)溶 液在0℃下缓慢加入到氯化铝(0.95g)和碘化钠(1.07g)的乙腈(15ml)溶液 中。将反应混合物在50℃下加热3小时。加入甲醇(50ml)并将溶液蒸发 至干。加入2M NaOH(10ml)和甲苯(20ml)并将混合物搅拌1小时。将水 相用甲苯(10ml)洗涤两次并用浓HCl在0℃下酸化。将产物过滤，用水 洗涤并干燥得到标题化合物。收率0.90g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)6.92-7.21(m,4H)4.10(s, 2H)2.25(s,3H)。
实施例55:2-(4-氟苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
2-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈(1.00g)利用与实施例54相类似的方法并用2-(4-氟苄基)-4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.30g)代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二 氧硼戊环制备。收率0.53g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.68(s,1H)7.04-7.29(m,4H)4.18(s, 2H)3.90(s,3H)。
2-(4-氟苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
将2-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(200mg)利用与实施例54 相类似的方法转化成标题化合物。收率96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)7.12-7.23(m,4H)4.14(s, 2H)。
实施例56:4,5-二羟基-2-(4-羟基苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基) 间苯二甲腈(250mg)(从4-甲氧基苄基硼酸频哪醇酯和2-溴-4-羟基-5-甲氧 基间苯二甲腈(1.00g)制备)脱甲基化得到标题化合物。收率96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.37(s,1H)6.96(d,J＝1.00Hz,2H) 6.69(d,J＝1.00Hz,2H)4.01(s,2H)。
实施例57:4,5-二羟基-2-(2-甲氧基苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基苄基) 间苯二甲腈(116mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(2-甲氧基苄 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率 17.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28(s,1H)7.23(t,J＝7.28Hz,1H) 6.99(d,J＝8.28Hz,1H)6.84(t,J＝7.40Hz,1H)6.70(d,J＝7.28Hz,1H) 4.07(s,2H)3.81(s,3H)。
实施例58:4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲氧基) 苄基)间苯二甲腈(260mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4-(三氟 甲氧基)苄基硼酸频哪醇酯制备)脱甲基化得到标题化合物。收率130mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.25-7.36(m,5H)4.18(s,2H)。
实施例59:2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,5-二羟基 间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(3-氟-4-甲氧 基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。 收率175mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36(s,1H)7.11(t,J＝8.78Hz,1H) 7.01(dd,J＝1.00Hz,1H)6.91(br d,J＝1.00Hz,1H)4.09(s,2H)3.80(s,3 H)。
实施例60:2-(2-氟苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(2-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈(200mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(2-氟苄 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率 86mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.27-7.34(m,2H)7.16-7.24(m,1H) 7.13(t,J＝7.53Hz,1H)6.95(t,J＝7.53Hz,1H)4.17(s,2H)。
实施例61:4,5-二羟基-2-(2-甲基苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(2-甲基苄基) 间苯二甲腈(550mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4,4,5,5-四甲基 -2-(2-甲基苄基)-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率152 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33(s,1H)7.22(d,J＝7.07Hz,1H) 7.12(d,J＝7.07Hz,1H)7.07(d,J＝7.58Hz,1H)6.47(d,J＝7.58Hz,1H) 4.10(s,2H)2.38(s,3H)。
实施例62:2-(2,5-二甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将(2,5-二甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧基 间苯二甲腈(578mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(2,5-二甲基 苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收 率39mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33(s,1H)7.10(d,J＝7.28Hz,1H) 6.93(d,J＝7.03Hz,1H)6.28(br s,1H)4.06(br s,2H)2.32(s,3H)2.13(s, 3H)。
实施例63:2-(3-氟-5-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(3-氟-5-甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧 基间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(3-氟-5-甲 基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。 收率91mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.30(s,1H)6.91(d,J＝9.79Hz,1H) 6.80(s,1H)6.75(d,J＝9.79Hz,1H)4.13(s,2H)2.27(s,3H)。
实施例64:3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯甲酸
利用与实施例54相类似的方法，将3-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苄 基)苯甲酸(300mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和甲基3-((4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲基)苯甲酸酯制备)脱甲基化得到标题化合 物。收率43mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.75(s,1H)7.26-7.56(m,4H)4.22(s, 2H)。
实施例65:2-(4-氟-3-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(4-氟-3-甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧 基间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(4-氟-3-甲 基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。 收率24mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)7.03-7.12(m,2H)6.99 (br s,1H)4.10(br s,2H)2.19(br s,3H)。
实施例66:4,5-二羟基-2-(3-甲基苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(3-甲基苄基) 间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4,4,5,5-四甲基 -2-(3-甲基苄基)-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率43 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.57(br s,1H)10.93(br s,1H)7.29 (br s,1H)7.19(br s,1H)6.79-7.09(m,3H)4.11(s,2H)2.26(s,3H)。
实施例67:2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈(400mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(5-氟 -2-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化 合物。收率7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.09(br s,1H)10.95(br s,1H)7.29 (s,1H)6.92-7.11(m,2H)6.55(d,J＝9.03Hz,1H)4.06(s,2H)3.79(s,3 H)。
实施例68:2-(3,5-二甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(3,5-二甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧 基间苯二甲腈(578mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(3,5-二甲 基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。 收率120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.30(s,1H)6.86(s,1H)6.76(s,2H) 4.07(s,2H)2.21(s,6H)。
实施例69:4,5-二羟基-2-(4-异丙基苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-2-(4-异丙基苄基)-5-甲氧基 间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(4-异丙基苄 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率 21mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28(s,1H)7.18(d,J＝1.00Hz,2H) 7.10(d,J＝1.00Hz,2H)4.10(s,2H)2.79-2.88(m,1H)1.17(d,J＝6.78Hz, 6H)。
实施例70:2-(4-乙基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-乙基苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(2.57g)和2-(4-乙基苄基)-4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(3.75g)的乙醇(5ml)和水(40ml)混合物中加入 Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.67g)和碳酸氢钠(3.40g)。将搅拌的 反应液回流3小时。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷却后将得到的 沉淀物用2M HCl(20ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到2-(4-乙基苄 基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈。收率2.31g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.41(s,1H)7.08-7.17(m,4H)4.08(s, 2H)3.82(s,3H)2.55(q,J＝7.61Hz,2H)1.14(t,J＝7.53Hz,3H)。
2-(4-乙基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例54所述的方法，将2-(4-乙基苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二 甲腈(2.31g)转化成标题化合物。收率2.15g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28(s,1H)7.12-7.17(m,2H) 7.07-7.12(m,2H)4.11(s,2H)2.53-2.59(m,2H)1.14(t,J＝7.65Hz,3H)。
实施例71:4,5-二羟基-2-(萘-1-基甲基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(萘-1-基甲基) 间苯二甲腈(100mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4,4,5,5-四甲基 -2-(萘-1-基甲基)-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率40 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.50-6.50(m,8H)4.72(m,2H)。
实施例72:5-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)-2-羟基苯甲酸
利用与实施例54相类似的方法，将5-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苄 基)-2-羟基苯甲酸(300mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-羟基 -5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲基)苯甲酸制备)脱甲基化得到 标题化合物。收率38mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.29-11.80(m,1H)10.95(br s,1H) 7.33(s,1H)7.10(d,J＝7.78Hz,1H)6.93(d,J＝7.78Hz,1H)6.27(s,1H) 4.06(s,2H)。
实施例73:2-(2,4-二甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.86g)和2-(2,4-二甲基苄 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.13g)的乙醇(2.5ml)和水(22ml)混合 物中加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.21g)和碳酸氢钠(1.10g)。 将搅拌的反应液回流3小时。将热反应混合物用颇尔过滤器过滤。冷却后 将得到的沉淀物用2M HCl(10ml)酸化，过滤，用水洗涤并干燥得到2-(2,4- 二甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈。收率0.43g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.70(s,1H)7.04(s,1H)6.87(d, J＝7.78Hz,1H)6.34(d,J＝7.78Hz,1H)4.08(s,2H)3.93(s,3H)2.34(s,3 H)2.22(s,3H)。
2-(2,4-二甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用实施例54所述的方法，将2-(2,4-二甲基苄基)-4-羟基-5-甲氧基间 苯二甲腈(0.43g)转化成标题化合物。收率0.40g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.31(s,1H)7.02(s,1H)6.86(d, J＝8.03Hz,1H)6.34(d,J＝7.78Hz,1H)4.04(s,2H)2.33(s,3H)2.21(s,3 H)。
实施例74:2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
将3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(156mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II) (24mg)和碳酸钠(197mg)的水溶液(2ml)加入到4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯 基二乙酸酯(200mg)、乙醇(2ml)和乙腈(2ml)的溶液中。将反应混合物在 130℃下微波照射15分钟。将反应混合物倒入冰水中并加入2M NaOH(15 ml)和甲苯(20ml)。将混合物搅拌半小时。将水相用甲苯洗涤(20ml)，然后 通过在冷却下加入4M HCl(10ml)酸化。将产物过滤，用水洗涤并干燥得 到标题化合物。收率133mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26(s,1H)5.95(br s,1H)4.21(d, J＝2.51Hz,2H)3.81(t,J＝5.14Hz,2H)2.30-2.37(m,2H)。
实施例75:2-环戊烯基-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用1-环戊烯基硼酸频哪醇酯(144mg)代替3,6-二氢 -2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在130℃下反应 0.4小时。收率114mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.25(s,1H)6.02(br s,1H)2.60-2.76 (m,2H)2.10-2.30(m,2H)1.92-2.08(m,2H)。
实施例76:(E)-3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯基)丙烯酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)通过与 实施例74相类似的方法用2-(乙氧基羰基)乙烯基硼酸频哪醇酯(420mg)代 替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在150 ℃下反应0.4小时。收率260mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.65(d,J＝16.31Hz,1H)7.32(s,1H) 6.74(d,J＝16.06Hz,1H)。
实施例77:(E)-4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-3-甲氧基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(147mg) 代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在 130℃下反应30分钟。收率70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26(s,1H)6.40-6.77(m,2H) 4.02-4.20(m,2H)3.33(s,3H)。
实施例78:4,5-二羟基-2-(5-(吗啉-4-基-甲基)噻吩-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用5-(吗啉-4-基-甲基)-2-噻吩硼酸频哪醇酯(249mg) 代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在 150℃下反应10分钟。收率80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.48(d,J＝3.51Hz,1H)7.45(s,1H) 7.36(d,J＝3.76Hz,1H)4.64(s,2H)3.87(br s,4H)3.18(br s,4H)。
实施例79:3,4-二羟基-4’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过与 实施例74相类似的方法用(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸频哪醇酯(383mg)代 替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在140 ℃下反应10分钟。收率120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.99-8.12(m,2H)7.58-7.68(m,2H) 7.37(s,1H)3.16-3.74(m,4H)。
实施例80:2-(5’-己基-2,2’-联噻吩-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用5’-己基-2,2’-联噻吩-5-硼酸频哪醇酯(303mg)代 替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在140 ℃下反应10分钟。收率22mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33(s,1H)7.30(d,J＝3.76Hz,1H) 7.27(d,J＝1.00Hz,1H)7.20(d,J＝3.51Hz,1H)6.84(d,J＝3.26Hz,1H) 2.80(t,J＝7.28Hz,2H)1.58-1.68(m,2H)1.23-1.39(m,6H)0.81-0.91(m,3 H)。
实施例81:2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过与 实施例74相类似的方法用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)-1H-吡唑(317mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来 制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率82mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.37(s,1H)7.88(s,1H)7.33-7.50(m, 6H)5.54(s,2H)。
实施例82:2-(5-己基噻吩-2-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过与 实施例74相类似的方法用5-己基-2-噻吩硼酸频哪醇酯(355mg)代替3,6- 二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在140℃下 反应10分钟。收率40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.31(s,1H)7.14(d,J＝1.00Hz,1H) 6.93(br s,1H)2.84(t,J＝7.15Hz,2H)1.61-1.70(m,2H)1.23-1.36(m,6H) 0.86(br s,3H)。
实施例83:(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
将顺式-2-丁烯基硼酸频哪醇酯(99mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(29mg) 和碳酸钠(133mg)加入到含有作为溶剂的乙醇(1ml)、乙腈(1ml)和水(1ml) 的2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(100mg)溶液中。将反应混合物搅拌并在120 ℃下微波照射45分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并倒入冰水中。加 入2M NaOH(15ml)和甲苯(20ml)。将混合物搅拌半小时。将水相用甲苯 洗涤两次(20ml)并通过加入4M HCl酸化，同时保持温度在0-5℃。将固 体产物过滤，用水和甲苯洗涤并干燥。收率36.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.5(s,1H)5.92(dd,J＝10.29,5.77Hz, 1H)5.54(dd,J＝10.42,5.65Hz,1H)3.73-3.74(d,J＝5.00Hz,2H)1.68(d, J＝5.02Hz,3H)。
实施例84:4,5-二羟基-2-(3-甲基丁-2-烯基)间苯二甲腈
将3-甲基-2-丁烯基硼酸频哪醇酯(392mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(47 mg)和碳酸钠(426mg)加入到含有作为溶剂的乙醇(5ml)、乙腈(5ml)和水(5 ml)的2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(320mg)溶液中。将反应混合物搅拌并在 120℃下微波照射60分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发有机溶 剂。加入0.1M NaOH并将混合物用甲苯和EtOAc洗涤。将水相通过加入 HCl酸化。将固体产物过滤，用水和甲苯洗涤并干燥。收率306mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm7.23(s,1H)5.09(t,J＝7.03Hz,1H) 3.49(d,J＝7.03Hz,2H)1.75(s,3H)1.68(s,3H)。
实施例85:(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(100mg)按照实施例83所 述的方法用反式-2-丁烯基硼酸频哪醇酯(99mg)代替顺式-2-丁烯基硼酸频 哪醇酯来制备。反应条件:在120℃下反应60分钟。收率30mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.5(s,1H)5.92(dd,J＝10.29,5.77Hz, 1H)5.56(dd,J＝10.42,5.65Hz,1H)3.73-3.75(d,J＝5.00Hz,2H)1.72(d, J＝5.02Hz,3H)。
实施例86:4,5-二羟基-2-甲基间苯二甲腈
向4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈(565mg)、DCM(30ml)和乙腈 (30ml)的混合物中在氮气氛下在-20℃下加入1M三溴化硼的DCM(6.0 ml)溶液。将反应混合物升温至室温过夜。将水(0.3ml)加入到反应混合物 中，然后加入甲醇直至得到澄清的反应混合物。将混合物蒸发至干并将剩 余物进行硅胶色谱，用EtOAc/AcOH溶剂混合物洗脱。收率0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.97(br s,2H)7.17(s,1H)2.44(s,3 H)。
实施例87:4,5-二羟基-2-(2-甲基丙-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(395mg)通过实 施例2的方法利用2-甲基丙-1-烯三丁基锡烷(528mg)代替苯基乙炔基三- 正丁基锡来制备。收率198mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.20(br s,2H)7.27(s,1H)6.20-6.26 (m,1H)1.92(d,J＝1.25Hz,3H)1.62(d,J＝1.00Hz,3H)。
实施例88:3,4-二羟基-3’-甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(352mg)通过实 施例2的方法利用三丁基(间-甲苯基)锡烷(235mg)代替苯基乙炔基三-正丁 基锡来制备。收率273mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.31(br s,2H)7.37-7.44(m,1H) 7.29-7.36(m,2H)7.21-7.29(m,2H)2.38(s,3H)。
实施例89:4,5-二羟基-2-乙烯基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例2的方法利用三丁基(乙烯基)锡烷(255mg)代替苯基乙炔基三-正丁基 锡来制备。收率50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.30(br s,2H)7.28(s,1H)6.83(dd, J＝17.57,11.54Hz,1H)6.03(d,J＝17.57Hz,1H)5.78(d,J＝11.54Hz,1H)。
实施例90:4,5-二羟基-2-(丙-1-烯-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)通过实 施例2的方法利用2-(三丁基锡烷基)丙烯(641mg)代替苯基乙炔基三-正丁 基锡来制备。收率210mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.35(br s,1H)7.26(s,1H)5.49(s,1 H)5.09(s,1H)2.07(s,3H)。
实施例91:2-(2-乙氧基噻唑-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过实 施例2的方法利用2-乙氧基-5-(三丁基锡烷基)噻唑(311mg)代替苯基乙炔 基三-正丁基锡来制备。收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.36(br s,1H)7.40(s,1H)7.34(s,1 H)4.50(m,J＝7.00,7.00,7.00Hz,2H)1.40(t,J＝6.90Hz,3H)。
实施例92:2-烯丙基-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(250mg)通过实 施例2的方法利用烯丙基三-正丁基锡(512mg)代替苯基乙炔基三-正丁基 锡来制备。收率28mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.7-11.8(br,s,2H)7.25(s,1H)5.90 (m,1H)5.11(m,1H)4.95(m,1H)3.52(m,2H)
实施例93:3’-(叔丁氧基甲基)-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并且用(3-(叔丁氧基甲基)苯基)硼酸(322mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应30分钟。收率250mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.27(br s,2H)7.41-7.53(m,2H) 7.29-7.41(m,3H)4.49(s,2H)1.24(s,9H)。
实施例94:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酸叔丁酯
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-叔丁氧基羰基苯基硼酸(344mg)代替3,4,5-三氟 苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应30分钟。收率67mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.43(br s,2H)8.03(d,J＝8.03Hz,1 H)7.96(s,1H)7.74(d,J＝7.28Hz,1H)7.67(t,J＝7.53Hz,1H)7.36(s,1H) 1.56(s,9H)。
实施例95:3,4-二羟基联苯-2,3’,6-三甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-氰基苯基硼酸(227mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在150℃下反应30分钟。收率141mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.39(br s,1H)8.06(s,1H)8.01(d, J＝7.78Hz,1H)7.86(d,J＝8.03Hz,1H)7.76(t,J＝7.91Hz,1H)7.39(s,1 H)。
实施例96:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二丙基联苯-3-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-(二丙基氨基甲酰基)苯基硼酸(231mg)代替 3,4,5-三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应10分钟。收率40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.36(br s,2H)7.59(t,J＝7.65Hz,1 H)7.51(d,J＝7.78Hz,1H)7.46(d,J＝7.53Hz,1H)7.34-7.40(m,2H) 3.27-3.35(m,2H)3.19(br s,2H)1.60(br s,2H)1.45(br s,2H)0.91(br s, 3H)0.65(br s,3H)。
实施例97:2’,6’-二氰基-N-环己基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-(环己基氨基羰基)苯基硼酸(275mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应5分钟。收率190mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.38(br s,2H)8.36(d,J＝7.78Hz,1 H)7.95(d,J＝1.00Hz,2H)7.56(d,J＝1.00Hz,2H)7.37(s,1H)3.79(br s, 1H)1.84(br s,2H)1.76(br s,2H)1.62(d,J＝12.05Hz,1H)1.30-1.40(m, 4H)1.14(m,J＝8.50Hz,1H)。
实施例98:2’,6’-二氰基-N-环己基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-(环己基氨基羰基)苯基硼酸(275mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应5分钟。收率120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.35(br s,2H)8.29(d,J＝7.78Hz,1 H)7.99(br s,1H)7.94(s,1H)7.61(d,J＝4.52Hz,2H)7.37(s,1H)3.78 (br s,1H)1.83(br s,2H)1.74(br s,2H)1.61(d,J＝12.05Hz,1H)1.31(m, J＝9.50,9.50Hz,4H)1.14(br s,1H)。
实施例99:2’,6’-二氰基-N,N-二乙基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-(N,N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(246mg)代替 3,4,5-三氟苯基硼酸制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.42-7.62(m,4H)7.36(s,1H)3.44(t, J＝1.00Hz,4H)1.15(br q,J＝1.00,1.00,1.00Hz,6H)。
实施例100:2’,6’-二氰基-N,N-二乙基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-(N,N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(246mg)代替 3,4,5-三氟苯基硼酸制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.34(br s,2H)7.56-7.63(m,1H) 7.48(d,J＝7.28Hz,1H)7.52(d,J＝7.78Hz,1H)7.40(s,1H)7.34(s,1H) 3.44(br s,4H)1.14(br s,3H)1.05(br s,3H)。
实施例101:2’,6’-二氰基-N-乙基-3’,4’-二羟基联苯-3-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-(N-乙基氨基羰基)苯基硼酸(215mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.40(br s,2H)8.56(m,J＝5.00,5.00 Hz,1H)7.96-8.02(m,1H)7.94(s,1H)7.62(d,J＝4.77Hz,2H)7.38(s,1H) 3.25-3.35(m,2H)1.14(t,J＝7.15Hz,3H)。
实施例102:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基-N,N-二甲基联苯-3-甲酰胺
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用N,N-二甲基苯甲酰胺-3-硼酸(215mg)代替3,4,5- 三氟苯基硼酸制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.57-7.63(m,1H)7.51-7.57(m,2H) 7.48(s,1H)7.36(s,1H)3.00(br s,3H)2.95(br s,3H)。
实施例103:4’-氟-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-氟苯硼酸(43mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸制备。 反应条件:在130℃下反应20分钟。收率50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.50-7.57(m,2H)7.37(t,J＝8.78Hz,2 H)7.32(s,1H)。
实施例104:3’,4’-二氟-3,4-二羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)按照实 施例7所述的方法并且用3,4-二氟苯基硼酸(49mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在130℃下反应20分钟。收率34mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.66-7.73(m,1H)7.57-7.66(m,1H) 7.37(br s,1H)7.33(s,1H)。
实施例105:4’-氟-3,3’,4-三羟基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-氟-3-羟基苯基硼酸(48mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在130℃下反应20分钟。收率32mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.23-7.31(m,3H)7.00(d,J＝8.28Hz, 1H)6.86(br s,1H)。
实施例106:(E)-4,5-二羟基-2-(3-苯基丙-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)按照实 施例7所述的方法并且用(E)-3-苯基丙烯-1-基-硼酸(65mg)代替3,4,5-三氟 苯基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率57mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26-7.35(m,4H)7.20-7.26(m,2H) 6.54-6.69(m,2H)3.63(d,J＝6.27Hz,2H)。
实施例107:4’-氟-3,4-二羟基-3’-甲氧基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(106mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(72mg)代替3,4,5-三氟苯 基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率63.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.41(d,J＝10.79Hz,1H)7.24-7.35(m, 3H)3.92(s,3H)。
实施例108:5-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯基)噻吩-2-甲酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用5-二羟硼基噻吩-2-甲酸(208mg)代替3,4,5-三氟苯 基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.79(d,J＝3.76Hz,1H)7.39(d, J＝4.02Hz,1H)7.35(s,1H)。
实施例109:3,4-二羟基-4’-(甲基磺酰基)联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(108mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-(甲磺酰基)苯基硼酸(87mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.72-12.36(m,2H)8.08(br d,J＝8.30 Hz,2H)7.78(br d,J＝8.50Hz,2H)7.38(s,1H)3.33(s,3H)。
实施例110:3,4-二羟基-4’-丙氧基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-丙氧基苯基硼酸(167mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.38(d,J＝1.00Hz,2H)7.34(s,1H) 7.06(d,J＝1.00Hz,2H)4.00(t,J＝6.53Hz,2H)1.71-1.81(m,2H)1.01(t, J＝7.40Hz,3H)。
实施例111:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(400mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-羧基苯基硼酸(247mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在140℃下反应30分钟。收率270mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.07(d,J＝1.00Hz,2H)7.61(d, J＝1.00Hz,2H)7.38(s,1H)。
实施例112:4’-氯-3,4-二羟基-3’-甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(127mg)代替3,4,5-三氟苯 基硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率54mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.57(d,J＝8.28Hz,1H)7.47(d, J＝1.76Hz,1H)7.34(s,1H)7.33(d,J＝2.26Hz,1H)2.39(s,3H)。
实施例113:4,5-二羟基-2-(5-苯基噻吩-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用5-苯基-2-噻吩基硼酸(164mg)代替3,4,5-三氟苯基 硼酸制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率71mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.72(d,J＝7.28Hz,2H)7.63(d, J＝3.51Hz,1H)7.44-7.50(m,2H)7.34-7.40(m,3H)。
实施例114:3,4-二羟基-4’-异丙基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-异丙基苯基硼酸(152mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率66mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.39(s,4H)7.34(s,1H)2.92-3.03(m, 1H)1.26(d,J＝7.03Hz,6H)。
实施例115:3,4-二羟基-4’-丙基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用4-丙基苯基硼酸(152mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.31-7.40(m,5H)2.64(t,J＝7.65Hz,2 H)1.60-1.71(m,2H)0.93(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例116:4,5-二羟基-2-(1-苯基乙烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(500mg)按照实 施例7所述的方法并且用1-苯基乙烯基硼酸(321mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸制备。反应条件:在130℃下反应45分钟。收率370mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.32-7.40(m,4H)7.24-7.28(m,2H) 6.17(s,1H)5.44(s,1H)。
实施例117:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-2-甲酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用2-羧基苯基硼酸(134mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸 制备。反应条件:在130℃下反应45分钟。收率106mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.08(d,J＝7.78Hz,1H)8.01(s,1H) 7.75(d,J＝7.78Hz,1H)7.67(m,J＝7.70,7.70Hz,1H)7.38(s,1H)。
实施例118:4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯甲酸
2-((4-(氯甲基)苄基)氧基)四氢-2H-吡喃
将(4-(氯甲基)苯基)甲醇(25.3g)、DCM(280ml)、3,4-二氢-2H-吡喃 (39.6ml)和吡啶-1-翁4-甲基苯磺酸盐(4.1g)的混合物在室温下搅拌3小时。 将饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和DCM(550ml)加入到混合物中并分离各 层。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和盐水(250ml)萃取，干燥 (Na2SO4),过滤并浓缩。将甲苯(350ml)加入到残余物中并将溶液浓缩得到 标题化合物。收率43.0g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm7.32-7.44(m,4H)4.75(s,2H) 4.67-4.73(m,1H)4.56(dd,2H)3.73-3.84(m,1H)3.42-3.52(m,1H) 1.47-1.79(m,6H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊 环
将二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.75g)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(30.95g) 和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(17.5ml)在氩气氛下加入到2-((4-(氯甲 基)苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(21.2g)的1,2-二氯乙烷(320ml)溶液中。将混合 物加热回流10小时。在室温下加入甲苯(1000ml)。将反应混合物用盐水洗 涤(1150ml)，干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将粗产物溶于正庚烷(800ml)。 将形成的沉淀物滤出并用正庚烷洗涤。将合并的正庚烷滤液浓缩并将残余 物通过硅胶柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc9:1+0.5％三乙胺)。收率13.72。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm7.06-7.21(m,4H)4.64-4.68(m,1H) 4.48(dd,2H)3.74-3.85(m,1H)3.41-3.52(m,1H)2.19(s,2H)1.41-1.80(m, 6H)1.17(s,12H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)间苯二甲腈
将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,3,2-二 氧硼戊环(5.03g)、2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(3.06g)、Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2(1:1)的复合物(1.11g)、碳酸氢钠(5.09g)、水(84ml)和乙醇(7.5ml) 的混合物在室温下用氮气鼓泡。将混合物在氮气氛下加热回流1.5小时。 在室温下将DCM(130ml)加入到混合物中并将混合物通过硅藻土过滤。将 硅藻土用水(100ml)和DCM(100ml)洗涤，并将合并滤液的pH用0.5M HCl溶液调节至7。分层并通过加入水(200ml)易于分离。将水相用DCM 萃取(2x100ml,2x50ml)并将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。 将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/甲醇100:0→90:10+0.5％三乙 胺)。收率3.68g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm7.17-7.28(m,4H)6.82(s,1H) 4.61-4.68(m,1H)4.49(dd,2H)3.96(s,2H)3.73-3.84(m,1H)3.65(s,3H) 3.61(s,1H)3.39-3.50(m,1H)1.45-1.77(m,6H)。
4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苄基)苯甲酸
将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)间苯二 甲腈(4.70g)在丙酮(96ml)中的混合物在冰浴中冷却并分小批加入Jones试 剂(24.0ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将异丙醇(5ml)加入到混合物 中并将溶液过滤以除去铬盐。将铬盐用丙酮(150ml)洗涤并将丙酮与滤液合 并。将水(200ml)加入到溶液中并将溶液浓缩至产物开始沉淀。将浓缩物过 滤并将沉淀物用水洗涤(100ml)。将沉淀物溶于EtOAc(50ml)并用0.5M HCl溶液(2x40ml)和盐水(20ml)洗涤。将水(50ml)加入到有机相中并将 溶液的pH用15％NaOH溶液调节至>10。分相并将有机相用水洗涤(30 ml)。将合并的水溶液的pH用4M HCl溶液调节至1-2。将沉淀物过滤， 用水(30ml)和DCM(20ml)洗涤并在50℃下真空干燥。收率1.47g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm12.89(br s,1H)12.02(br s,1H)7.89 (d,2H)7.71(s,1H)7.27(d,2H)4.27(s,2H)3.91(s,3H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯甲酸
将1M三溴化硼溶液(5.6ml)在氮气氛下于0℃下缓慢加入到4-(2,6-二 氰基-3-羟基-4-甲氧基苄基)苯甲酸(1.45g)的DCM(36ml)溶液中。在室温 下继续搅拌并分6次补加1M三溴化硼溶液[1.5小时后(5.6ml)、2.5小时 后(5.6ml)、4小时后(5.6ml)、5.5小时后(5.3ml)、22小时后(5.3ml)和25.5 小时后(5.3ml)]。共搅拌47小时后，将反应混合物倒入冰水中(140ml)并 搅拌1.5小时。将混合物过滤并将沉淀物用水(100ml)和正庚烷(20ml)洗涤。 将沉淀物溶于1M NaOH溶液(60ml)并将溶液用EtOAc萃取三次(35ml)。 将水溶液的pH用4M HCl溶液调节至1-2并将溶液用EtOAc萃取两次(30 ml)。将合并的有机相用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤 并浓缩得到标题化合物。收率1.55g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm12.9(br s,1H)11.4(br s,1H)7.2-8.0 (m,5H)4.25(s,2H)。
实施例119:(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将(E)-4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯 基)间苯二甲腈(117mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和反式-2-(4- 甲氧基苯基)乙烯基硼酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.29(br s,2H)6.78-7.60(m,7H) 3.80(s,3H)。
实施例120:3,4-二羟基-3’,4’-二甲基联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将3-羟基-4-甲氧基-3’,4’-二甲基联苯-2,6- 二甲腈(50mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和3,4-二甲基苯硼酸制 备)脱甲基化得到标题化合物。收率36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33(s,1H)7.28(d,J＝7.53Hz,1H) 7.22(s,1H)7.14-7.19(m,1H)2.29(d,J＝5.27Hz,6H)。
实施例121:(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲基苯乙烯基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将(E)-4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苯乙烯基) 间苯二甲腈(95mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和反式-2-(4-甲基 苯基)乙烯基硼酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率71mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.50(d,J＝1.00Hz,2H)7.32(d, J＝1.00Hz,2H)7.25(d,J＝1.00Hz,2H)7.18(d,J＝1.00Hz,1H)2.34(s,3 H)。
实施例122:4,5-二羟基-2-(6-羟基萘-2-基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(6-甲氧基萘-2-基) 间苯二甲腈(105mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和6-甲氧基-2-萘 硼酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.88(s,1H)7.86(d,J＝8.78Hz,1H) 7.81(d,J＝8.53Hz,1H)7.44(m,J＝8.50,1.80Hz,1H)7.36(s,1H) 7.19-7.22(m,1H)7.17(m,J＝8.80,2.30Hz,1H)。
实施例123:4’-氟-3,4-二羟基-3’-甲基联苯-2,6-二甲腈
利用实施例37所述的方法，将4’-氟-3-羟基-4-甲氧基-3’-甲基联苯-2,6- 二甲腈(215mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4-氟-3-甲基苯基硼 酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率140mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.40(d,J＝7.28Hz,1H)7.25-7.36(m, 3H)2.28-2.31(m,3H)。
实施例124:4,5-二羟基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)间苯二甲腈
向干燥的氯化铝(66mg)、碘化钠(74mg)和乙腈(1ml)的混合物中在氮 气氛下加入4-羟基-5-甲氧基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)间苯二甲腈(12mg)(其 按照实施例54所述的方法制备，所不同的是用3-甲基丁-2-烯-2-基硼酸代 替4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二氧硼戊环)。将混合物在60℃下 加热3小时并在室温下搅拌过夜。将2M HCl(0.3ml)和亚硫酸钠(31mg) 加入到混合物中并将溶液在50℃下加热30分钟。将产物用EtOAc萃取， 蒸发溶剂并将残余物干燥。将产物用甲苯-异丙醇溶液重结晶。收率6mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.15(s,1H)1.95(s,3H)1.88(s,3H) 1.48-1.55(m,3H)。
实施例125:2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
将2-(2,5-二甲基噻吩-2-基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(65mg)(其按 照实施例54所述的方法制备，所不同的是用2,5-二甲基噻吩-3-三氟硼酸钾 代替4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苄基)-1,3,2-二氧硼戊环)利用与实施例54相 类似的方法转化成标题化合物。收率36mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.26(s,1H)6.62(d,J＝1.14Hz,1H) 2.44(s,3H)2.28(s,3H)。
实施例126:2-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(2,3-二氟-4-甲基苄基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈(200mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(2,3- 二氟-4-甲基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题 化合物。收率30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)7.02(t,J＝7.40Hz,1H) 6.65(t,J＝7.28Hz,1H)4.16(s,2H)2.24(s,3H)。
实施例127:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)丙酸
利用与实施例54相类似的方法，将2-(4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基 苄基)苯基)丙酸(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和 2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲基)苯基)丙酸制备)脱甲基化 得到标题化合物。收率27.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26-7.31(m,1H)7.09-7.26(m,4H) 4.12(s,2H)3.62(quin,J＝7.15Hz,1H)1.34(d,J＝1.00Hz,3H)。
实施例128:(E)-2-(3-环戊基丙-1-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-3-环戊基丙烯-1-基硼酸频哪醇酯(285mg) 代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在 140℃下反应10分钟。收率25mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.24(s,1H)6.47(s,2H)2.21-2.32(m, 2H)1.95(m,J＝14.70,7.30,7.30Hz,1H)1.70-1.86(m,2H)1.56-1.66(m,2 H)1.42-1.54(m,2H)1.13-1.27(m,2H)。
实施例129:4,5-二羟基-2-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)通过与 实施例74相类似的方法用1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)-1H-吡唑(279mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来 制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.08(s,1H)7.72(s,1H)7.30(s,1H) 4.00(d,J＝7.28Hz,2H)2.13(m,J＝13.60,6.90,6.90Hz,1H)0.86(d,J＝6.53 Hz,6H)。
实施例130:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(310mg)通过与 实施例74相类似的方法用(4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑 -1-基)-乙酸乙酯(121mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应 物来制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。将反应混合物通过硅藻土 过滤并倒入冰水中，然后将2M NaOH和甲苯加入到混合物中。将水相用 甲苯洗涤并用浓HCl酸化。将产物过滤，用水和甲苯洗涤并干燥。收率57 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.14(s,1H)7.78(s,1H)7.31(s,1H) 5.06(s,2H)。
实施例131:4,5-二羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)通过与 实施例74相类似的方法用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2- 基)-1H-吡唑(90mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来 制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率51mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.08(s,1H)7.71(s,1H)7.30(s,1H) 3.92(s,3H)。
实施例132:4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙-1-炔基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)通过与 实施例74相类似的方法用3-甲氧基-1-丙炔-1-基硼酸频哪醇酯(80mg)代替 3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在150℃ 下反应20分钟。收率36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28(s,1H)4.44(s,2H)3.33(br s,3 H)。
实施例133:(E)-4,5-二羟基-2-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-2-(噻吩-3-基)乙烯基硼酸频哪醇酯(95mg) 代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在 150℃下反应20分钟。收率59mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.74(d,J＝2.26Hz,1H)7.62(m, J＝4.90,2.90Hz,1H)7.49(d,J＝5.02Hz,1H)7.26-7.37(m,2H)7.08(d, J＝16.56Hz,1H)。
实施例134:(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(100mg)通过与 实施例74相类似的方法用(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频哪醇酯(72mg)代替 3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件:在150℃ 下反应20分钟。收率52mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.21(s,1H)6.57(dd,J＝15.81,9.54Hz, 1H)5.97(dd,J＝15.81,9.54Hz,1H)1.58-1.79(m,1H)0.77-0.96(m,2H) 0.47-0.68(m,2H)。
实施例135:2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺
将4-氨基羰基苯基硼酸(173mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(73mg)和碳 酸钠(333mg)加入到溶于乙腈(2ml)、乙醇(2ml)和水(1ml)的2-溴-4,5-二羟 基间苯二甲腈(250mg)中。将反应混合物搅拌并在130℃下微波照射60 分钟。加入2N NaOH并将反应混合物用甲苯洗涤。将水相通过加入HCl 酸化。将固体产物过滤，用水洗涤并干燥。收率166mg。
1H NMR(DMSO-d6)ppm11.0-11.8(br s,2H)8.13(br s,1H)7.98(d, J＝8.28Hz,1H)7.56(d,J＝8.36Hz,1H)7.52(br s,1H)7.36(s,1H)。
实施例136:3,4-二羟基-3’,4’-二甲氧基联苯-2,6-二甲腈
将3,4-二甲氧基苯基硼酸(152mg)、乙酸钯(II)(7.5mg)和DBU(166mg) 加入到溶于乙醇(1ml)和水(1ml)的2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(200mg) 中。将反应混合物搅拌并在150℃下微波照射10分钟。将反应混合物通过 硅藻土过滤并将有机溶剂蒸发。加入0.1M NaOH并将混合物用甲苯和 EtOAc洗涤。将水相通过加入HCl酸化。将固体产物过滤，用水洗涤并干 燥。收率100mg。
1H NMR(DMSO-d6)ppm10.8-11.7(br s,2H)7.33(s,1H)7.09(d,J＝8.36 Hz,1H)7.09(d,J＝2.04Hz,1H)7.01(dd,J＝8.28,2.04Hz,1H)3.93(s,3H) 3.79(s,3H)。
实施例137:3,4-二羟基-3’-异丙基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用3-异丙基苯基硼酸(122mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸来制备。反应条件:在150℃下反应20分钟。收率86mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.00-11.63(m,2H)7.10-7.51(m,5H) 2.97(dt,J＝13.80,6.90Hz,1H)1.24(d,J＝7.03Hz,6H)。
实施例138:2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸(132mg)代替3,4,5-三氟 苯基硼酸来制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.35(s,1H)7.32(s,1H)7.17(dd, J＝8.16,1.63Hz,1H)6.88(d,J＝8.28Hz,1H)4.61-4.67(m,2H)3.21-3.27 (m,2H)。
实施例139:4,5-二羟基-2-(6-甲氧基萘-2-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)按照实 施例7所述的方法并且用6-甲氧基-2-萘硼酸(150mg)代替3,4,5-三氟苯基硼 酸来制备。反应条件:在150℃下反应45分钟。收率64mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.99(s,3H)6.96-8.22(m,7H)。
实施例140:4,5-二羟基-2-(4-(羟基甲基)苄基)间苯二甲腈
4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二甲磺酸酯
将三乙胺(17.0ml)在0℃下于氮气氛下加入到2-溴-4,5-二羟基间苯二 甲腈(10.1g)在1:1DCM和THF混合物(100ml)中的溶液中。将甲磺酰氯 (12.92g)缓慢加入到混合物中，然后加入DMAP(0.52g)。在室温下继续搅 拌21小时并将混合物浓缩。加入EtOAc(300ml)并滤出不溶物，然后用 EtOAc(50ml)洗涤。将合并的有机相用1M HCl溶液(2x150ml)、水(150 ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。收率15.2g。将粗产 物通过快速色谱纯化(EtOAc/正庚烷)。将合并的级分浓缩至较小的体积并 将沉淀物过滤。将沉淀物用EtOAc和正庚烷重结晶(加入到热溶液中)并在 50℃下真空干燥。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm7.88(s,1H)3.46(s,3H)2.38(s,3H)。
3,5-二氰基-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-亚苯基二甲磺 酸酯
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,3,2-二氧 硼戊环的制备如实施例118所述。将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基)甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环(8.00g)、4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基 二甲磺酸酯(7.61g)、Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(1.77g)、碳酸氢 钠(8.09g)、水(128ml)和乙醇(16ml)的混合物在室温下用氮气鼓泡。将混 合物在氮气氛下加热回流2小时。在室温下将DCM(240ml)加入到混合物 中并将混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土用水(120ml)和DCM(120ml)洗 涤，所合并的滤液的各层分离。将有机相用水洗涤(150ml)，将EtOAc(150 ml)加入到水相中，然后用15％HCl溶液调节pH至7。分层并将水相用 EtOAc萃取三次(150ml)。将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将 粗产物用乙醇重结晶(75ml,均未溶解)。将沉淀物在25℃下真空干燥过夜。 收率2.74g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm7.10-7.40(m,5H)4.50-4.70(m,2H) 4.30-4.45(d,1H)3.98(s,2H)3.70-3.85(m,1H)3.20-3.55(m,5H)1.30-1.85 (m,6H)。
4,5-二羟基-2-(4-(羟基甲基)苄基)间苯二甲腈
将3,5-二氰基-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-亚苯基 二甲磺酸酯(4.60g)的甲醇(100ml)溶液的pH通过加入25％HCl的异丙醇 (2.25ml)溶液调节至约为2。补加甲醇(50ml)，但是3,5-二氰基-4-(4-(((四 氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苄基)-1,2-亚苯基二甲磺酸酯未完全溶解。将混 合物在室温下搅拌5小时。将pH通过加入5M NaOH水溶液调节至约为 12。将混合物加热回流35分钟，然后将pH通过加入HCl(55ml)调节至 酸性(约为pH1)。将混合物在冰浴中搅拌，然后将沉淀物过滤并用水洗涤 两次(10ml)。将沉淀物在25℃下真空干燥过夜并在40℃下真空干燥过夜。 收率2.19g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)ppm11.2(br s,1H)6.9-7.3(m,5H)4.4(s, 2H)4.1(s,2H)。
实施例141:2-(2,6-二氟-3-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(2,6-二氟-3-甲基苄基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈(600mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(2,6- 二氟-3-甲基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题 化合物。收率20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.41(s,1H)7.12-6.85(m,2H)4.32(s, 2H)2.17(s,3H)。
实施例142:4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间苯二甲腈
将4-(三氟甲基)苯硫酚(0.28g)加入到2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈 (0.51g)和碳酸铯(2当量)的DMF混合物中，然后在室温下搅拌过夜。将反 应混合物倒入冷水中并将pH调节至12。将沉淀物过滤，用水洗涤并真空 干燥。收率0.67g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.09(s,1H)7.70(d,2H)7.35(d,2H) 4.86-4.95(m,1H)4.77-4.89(m,1H)1.36(d,6H)1.31(d,6H)。
4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间苯二甲腈
向4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间苯二甲腈(0.3g)的DCM 混合物中在氮气氛下在0℃下加入1M三溴化硼的DCM(2-5当量)溶液。 将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌2小时。将反应混合物倒入甲醇 中。蒸发溶剂后加入2M NaOH溶液并将混合物搅拌30分钟，用EtOAc 洗涤，冷却并用HCl酸化得到固体产物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。 收率0.16g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.68(d,2H)7.42(s,1H)7.30(d,2 H)。
实施例143:2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧 基间苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用2,4-二甲基苯硫酚 (0.12ml)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。收率0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.33(d,1H)6.92-7.13(m,2H)6.76(d, 1H)4.83-4.91(m,1H)4.76-4.86(m,1H)2.35(s,3H)2.24(s,3H)1.36(d, 6H)1.30(d,6H)。
2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(2,4-二甲基苯硫 基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。将2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过色 谱纯化。收率80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.34(s,1H)7.09(s,1H)6.94(dd,1H) 6.70(d,1H)2.34(s,3H)2.23(s,3H)。
实施例144:3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)丙酸甲酯
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯硫基)苯基)丙酸
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯硫基)苯基)丙酸从2-溴-4,5-二异丙 氧基间苯二甲腈(0.75g)按照实施例142所述的方法并且用3-(4-巯基苯基) 丙酸(0.43g)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。收率0.99g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm12.12(br s,1H)7.99(s,1H)7.19-7.27 (m,2H)7.10-7.18(m,2H)4.82-4.86(m,1H)4.74-4.83(m,1H)2.79(t,2H) 2.51-2.56(m,2H)1.32(d,6H)1.29(d,6H)。
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯硫基)苯基)丙酸甲酯
向3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯硫基)苯基)丙酸(1.0g)在甲醇(14 ml)中的混合物中在0℃下于30分钟内加入亚硫酰氯(0.2ml)，然后回流 30分钟。将产物用EtOAc萃取并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将 有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。收率0.85g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.99(s,1H)7.15-7.25(m,2H) 7.12-7.18(m,2H)4.82-4.90(m,1H)4.75-4.84(m,1H)3.57(s,3H)2.82(t, 2H)2.61(t,2H)1.32(d,6H)1.29(d,6H)。
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)丙酸甲酯
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用3-(4-(2,6-二氰基-3,4- 二异丙氧基苯硫基)苯基)丙酸甲酯(0.8g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲 基)苯硫基)间苯二甲腈来制备。将3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基) 丙酸甲酯通过色谱纯化。收率0.33g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36(s,1H)7.21(m,2H)7.12(m,2H) 3.57(s,3H)2.81(t,2H)2.61(t,2H)。
实施例145:4,5-二羟基-2-(对-甲苯基氧基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基氧基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基氧基)间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基 间苯二甲腈(0.5g)按照实施例142所述的方法并且用对-甲酚(0.18g)代替 4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。加入水后，将4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基氧 基)间苯二甲腈通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.54g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.97(s,1H)7.13-7.23(m,2H) 6.81-6.91(m,2H)4.88(m,1H)4.79(m,1H)2.28(s,3H)1.32(d,6H)1.30 (d,6H)。
4,5-二羟基-2-(对-甲苯基氧基)间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4,5-二异丙氧基-2-(对 -甲苯基氧基)间苯二甲腈(0.3g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。将产物通过用EtOAc和水萃取而进一步纯化。收率 0.16g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.5-11.5(br s,2H)7.29(s,1H)7.15 (d,2H)6.82(d,2H)2.27(s,3H)。
实施例146:(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯(231 mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件: 在130℃下反应30分钟。收率52mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.81-7.90(m,1H)7.27-7.46(m,4H) 7.20(t,J＝8.03Hz,1H)。
实施例147:(E)-4,5-二羟基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯 (240mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应 条件:在130℃下反应30分钟。收率46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.93-8.01(m,2H)7.65-7.77(m,2H) 7.42(s,2H)7.37(s,1H)。
实施例148:(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲基戊-1-烯基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(300mg)按照实 施例7所述的方法并且用反式-4-甲基-1-戊烯基硼酸(154mg)代替3,4,5-三 氟苯基硼酸来制备。反应条件:在140℃下反应10分钟。收率40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.19(br s,2H)7.25(s,1H)6.44-6.49 (m,2H)2.14-2.19(m,2H)1.75(dt,J＝13.30,6.65Hz,1H)0.95(d,J＝6.78 Hz,6H)。
实施例149:(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(200mg)通过与 实施例74相类似的方法用反式-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯(214 mg)代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为反应物来制备。反应条件: 在130℃下反应30分钟。收率91mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.62(s,1H)7.17-7.32(m,4H)6.51(m, 1H)。
实施例150:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸
利用与实施例54相类似的方法，将2-(4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基 苄基)苯基)乙酸(700mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和 2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲基)苯基)乙酸制备)脱甲基化 得到标题化合物。收率490mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28(s,1H)7.19(d,J＝8.03Hz,2H) 7.10(d,J＝8.03Hz,2H)4.11(s,2H)3.51(s,2H)
实施例151:2-(4-氯苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将2-(4-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈(580mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和2-(4-氯苄 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化合物。收率 280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36-7.43(m,2H)7.29(s,1H)7.18(d, J＝8.53Hz,2H)4.15(s,2H)。
实施例152:3,4-二羟基-4’-甲基联苯-2,6-二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(1.63g)按照实施 例7所述的方法并且用4,4,5,5-四甲基-2-对-甲苯基-1,3,2-二氧硼戊环(1.10g) 代替3,4,5-三氟苯基硼酸来制备。反应条件:在130℃下反应120分钟。收 率0.21g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.13-7.32(m,4H)6.64(s,1H)2.36(s, 3H)。
实施例153:3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)丙酸
利用与实施例54相类似的方法，将3-(4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基 苄基)苯基)丙酸(100mg)(从3-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲 基)苯基)丙酸和2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈制备)脱甲基化得到标题 化合物。收率12mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.10-7.24(m,5H)4.20(s,2H)2.82-2.94 (m,2H)2.51-2.65(m,2H)。
实施例154:4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈
利用与实施例54相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基) 苄基)间苯二甲腈(200mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和4,4,5,5- 四甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环制备)脱甲基化得到标题化 合物。收率96mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.59(d,J＝8.07Hz,2H)7.45(d,J＝8.07 Hz,2H)6.96(br s,1H)4.24(s,2H)。
实施例155:(E)-4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)间苯二甲腈
利用实施例37所述的方法，将(E)-4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯 乙烯基)间苯二甲腈(43mg)(从2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈和反式 -2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基硼酸制备)脱甲基化得到标题化合物。收率10 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.50(d,J＝1.00Hz,1H)7.29-7.35(m, 2H)7.25(d,J＝1.00Hz,2H)7.18(d,J＝1.00Hz,2H)。
实施例156:4,5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈
4,5-二羟基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈的制备如实施例53所述。向 4,5-二羟基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈(0.15g)的DCM混合物中在0℃ 下加入mCPBA(0.08g)。2小时后蒸发溶剂。进行色谱纯化得到标题化合 物。收率0.1g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.52(m,2H)7.37(m,2H)6.78(s,1H) 2.35(s,3H)。
实施例157:4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸
4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苯硫基)苯甲酸
向乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)、锌(1.2当量)和对-巯基苯 甲酸(0.62g)的DMF(20ml)混合物中加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物 (1:1)(0.9当量)。将搅拌的反应液在160℃下微波照射30分钟，然后加入 水并蒸发溶剂。将5M NaOH溶液加入到残余物中并将混合物搅拌30分钟， 用EtOAc萃取，用颇尔过滤器过滤，冷却并用HCl酸化得到固体，将其 过滤并用水和二乙醚洗涤。收率818mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.85(m,2H)7.13(m,2H)6.92(s,1H) 3.71(s,3H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸
向4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苯硫基)苯甲酸(0.7g)的DCM混合物 中在氮气氛下在0℃下加入1M三溴化硼的DCM溶液(3-5当量)。将反应 混合物缓慢升温至室温，同时搅拌2小时。将反应混合物倒入甲醇中。蒸 发溶剂后加入5M NaOH溶液并将混合物搅拌30分钟，用EtOAc洗涤， 冷却并用HCl酸化得到固体产物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。将 4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸通过色谱纯化。收率0.2g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.87(m,2H)7.42(s,1H)7.19(m,2 H)。
实施例158:2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-乙基苯硫基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
2-(4-乙基苯硫基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈从乙酸3-溴-2,4-二氰基 -6-甲氧基苯酯(1.0g)按照实施例157所述的方法并且用4-乙基苯硫酚(0.5 ml)代替对-巯基苯甲酸来制备。收率1.01g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26-6.90(m,5H)3.71(s,3H)2.56(q, 2H)1.15(t,3H)。
2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例157所述的方法并且用2-(4-乙基苯硫基)-4- 羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.7g)代替4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苯硫基) 苯甲酸来制备。收率0.213g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.35(s,1H)7.20(m,2H)7.14(m,2H) 2.57(q,2H)1.15(t,3H)。
实施例159:2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-氯苯硫基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
2-(4-氯苯硫基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈从乙酸3-溴-2,4-二氰基-6- 甲氧基苯酯(1.0g)按照实施例157所述的方法并且用二(对-氯苯基)-二硫醚 (0.58g)代替对-巯基苯甲酸来制备。收率0.99g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.41(m,2H)7.23(s,1H)7.15(m,2H) 3.68(s,3H)。
2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例157所述的方法并且用2-(4-氯苯硫基)-4-羟 基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.7g)代替4-(2,6-二氰基-3-羟基-4-甲氧基苯硫基) 苯甲酸来制备。收率0.494g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.34(m,2H)7.02(m,2H)6.40(s,1 H)。
实施例160:4,5-二羟基-2-(邻-甲苯基硫基)间苯二甲腈
该标题化合物从乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)按照实施例 157所述的方法并且用2-甲基苯硫酚(0.42g)代替对-巯基苯甲酸来制备，随 后按照实施例157所述的方法脱甲基化。将4,5-二羟基-2-(邻-甲苯基硫基) 间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.31g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.39(s,1H)7.27(m,1H)7.14(m,2H) 6.72(m,1H)2.39(s,3H)。
实施例161:4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯
4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸的制备如实施例157所述。向 4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸(1.0g)的甲醇(16ml)溶液中在0℃ 下在30分钟内加入亚硫酰氯(0.28ml)，然后回流30分钟。将产物用EtOAc 萃取并用盐水和水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。收率0.73g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.88(m,2H)7.41(s,1H)7.21(m,2H) 3.83(s,3H)。
实施例162:2-(2-氯苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
向2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.4g)、锌(1.2当量)和2-氯苯硫酚(0.19 ml)的DMF(20ml)混合物中加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.9 当量)。将搅拌的反应液在160℃下微波照射30分钟，然后蒸发溶剂。加 入水，将固体过滤并溶于5M NaOH溶液。将不溶物过滤并将滤液用37％ HCl酸化得到固体产物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。将2-(2-氯苯硫 基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.22g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.74(m,1H)7.41(s,1H)7.26(m,2H) 6.70(m,1H)。
实施例163:2-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.9g)按照实施例162所 述的方法并且用硫代水杨酸甲酯(0.63g)代替2-氯苯硫酚来制备。将2-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯通过色谱纯化。收率0.43g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.96-8.07(m,1H)7.45-7.51(m,1H) 7.43(s,1H)7.28-7.37(m,1H)6.57-6.68(m,1H)3.92(s,3H)。
实施例164:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)乙酸
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.9g)按照实施例162所 述的方法并且用4-巯基苯基乙酸(0.63g)代替2-氯苯硫酚制备。将2-(4-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)乙酸通过色谱纯化。收率0.36g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.37(s,1H)7.24(m,2H)7.14(m,2H) 3.55(s,2H)。
实施例165:2-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸
2-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯的制备如实施例163所 述。将2-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸甲酯(0.3g)和2.5M NaOH 的混合物搅拌30分钟，然后将固体物质过滤。将滤液收集并用37％HCl 酸化得到固体产物，将固体产物过滤，用水洗涤并真空干燥。收率0.103g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.00(m,1H)7.45(s,1H)7.38-7.48(m, 1H)7.28(m,1H)6.57(d,1H)。
实施例166:3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)丙酸
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.6g)按照实施例162所 述的方法并且用3-(4-巯基苯基)丙酸(0.46g)代替2-氯苯硫酚来制备。将 3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯基)丙酸通过色谱纯化。收率0.12g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36(s,1H)7.22(m,2H)7.13(m,2H) 2.78(t,2H)2.45-2.55(m,2H)。
实施例167:4,5-二羟基-2-(4-甲氧基苯硫基)间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.9g)按照实施例162所 述的方法并且用4-甲氧基苯硫酚(0.53g)代替2-氯苯硫酚来制备。将4,5-二 羟基-2-(4-甲氧基苯硫基)间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.42g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.32(s,1H)7.30(m,2H)6.94(m,2H) 3.74(s,3H)。
实施例168:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸甲酯
2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸的制备如实施例150所述。 将2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸(100mg)用亚硫酰氯和甲醇 酯化得到标题化合物。收率38mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.18-7.25(m,5H)4.23(s,2H)3.68(s,2 H)3.63(s,3H)。
实施例169:4,5-二羟基-2-(3-甲氧基苯硫基)间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(1.0g)按照实施例162所 述的方法并且用3-甲氧基苯硫酚(0.64g)代替2-氯苯硫酚来制备。将4,5-二 羟基-2-(3-甲氧基苯硫基)间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.34g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.38(s,1H)7.27(m,1H)6.84(m,1H) 6.74(m,1H)6.67(m,1H)3.73(s,3H)。
实施例170:4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸甲酯
4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯从2-溴-4,5-二异丙氧 基间苯二甲腈(0.1g)按照实施例142所述的方法并且用4-羟基苯甲酸甲酯 (0.047g)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是将反应混合物在80℃ 而不是在室温下搅拌。加入水后，将4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基) 苯甲酸甲酯通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.1g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.03(s,1H)7.99(m,2H)7.16(m,2H) 4.86-4.97(m,1H)4.76-4.87(m,1H)3.85(s,3H)1.34(d,6H)1.32(d,6 H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸甲酯
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4-(2,6-二氰基-3,4-二 异丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.1g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯 硫基)间苯二甲腈来制备。收率0.024g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.98(m,2H)7.31(s,1H)7.09(m,2H) 3.84(s,3H)。
实施例171:4,5-二羟基-2-(吡啶-4-基硫基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基 间苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用4-巯基吡啶(0.095g) 代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。加入水后，将4,5-二异丙氧基-2-(吡啶-4- 基硫基)间苯二甲腈通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.22g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.43(m,2H)8.12(s,1H)7.09(m,2H) 4.85-4.95(m,1H)4.79-4.86(m,1H)1.35(d,6H)1.30(d,6H)。
4,5-二羟基-2-(吡啶-4-基硫基)间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4,5-二异丙氧基-2-(吡 啶-4-基硫基)间苯二甲腈(0.21g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫 基)间苯二甲腈来制备。收率0.06g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.56(m,2H)7.55(s,1H)7.44(m,2 H)。
实施例172:3-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.75g)按照实施例162所 述的方法并且用间-巯基苯甲酸(0.48g)代替2-氯苯硫酚来制备。将3-(2,6- 二氰基-3,4-二羟基苯硫基)苯甲酸通过色谱纯化。收率0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.81(m,1H)7.67(m,1H)7.36-7.54 (m,3H)。
实施例173:2-(4-氰基苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(1.0g)按照实施例162所 述的方法并且用4-巯基苄腈(0.62g)代替2-氯苯硫酚来制备。将2-(4-氰基苯 硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.03g。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.61-7.69(m,2H)7.34(s,1H)7.23-7.29 (m,2H)。
实施例174:4,5-二羟基-2-(萘-2-基硫基)间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(0.8g)按照实施例162所 述的方法并且用2-萘硫酚(0.59g)代替2-氯苯硫酚来制备。将4,5-二羟基 -2-(萘-2-基硫基)间苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.04g。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.71-7.86(m,5H)7.42-7.52(m,2H) 7.31(m,1H)。
实施例175:2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)-N,N-二乙基乙酰胺
2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸的制备如实施例150所述。 该标题化合物从2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苄基)苯基)乙酸(120mg)和二 乙胺在亚硫酰氯的存在下制备。收率36mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.12-7.29(m,5H)4.21(s,2H)3.70(s,2 H)3.37(qd,J＝7.12,2.66Hz,4H)1.09(dt,J＝11.43,7.12Hz,6H)。
实施例176:2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基间 苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用4-乙基苯酚(0.095g)代 替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。加入水后，将2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二异丙 氧基间苯二甲腈通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.97(s,1H)7.21(m,2H)6.89(m,2H) 4.80-5.00(m,1H)4.60-4.78(m,1H)2.59(q,2H)1.33(d,6H)1.31(d,6H) 1.17(t,3H)。
2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(4-乙基苯氧基)-4,5- 二异丙氧基间苯二甲腈(0.29g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。收率0.18g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.31(s,1H)7.19(m,2H)6.85(m,2H) 2.58(q,2H)1.17(t,3H)。
实施例177:2-(4-乙酰基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(250mg)按照实施例 142所述的方法并且用4’-羟基苯乙酮(116mg)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来 制备，随后按照实施例142所述的方法脱甲基化。2-溴-4,5-二异丙氧基间 苯二甲腈与4’-羟基苯乙酮的反应条件为:在室温下反应1天，然后在50 ℃下反应1天。将2-(4-乙酰基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过制备型反 相HPLC纯化。收率23mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm8.03-8.09(m,2H)7.26(s,1H)7.00-7.06 (m,2H)2.59(s,3H)。
实施例178:4,5-二羟基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(250mg)按照实施例 142所述的方法并且用5-羟基-2,3-二氢-1-茚酮(155mg)代替4-(三氟甲基) 苯硫酚制备，随后按照实施例142所述的方法脱甲基化。2-溴-4,5-二异丙 氧基间苯二甲腈与5-羟基-2,3-二氢-1-茚酮反应的反应条件为:在室温下反 应1天，在50℃下反应3天。将4,5-二羟基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基氧基)间苯二甲腈通过制备型反相HPLC纯化。收率19mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.71-7.78(m,1H)7.26(s,1H)7.00-7.07 (m,2H)3.08-3.19(m,2H)2.67-2.82(m,2H)。
实施例179:2-(2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-基)乙酸
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(1.63g)按照实施 例7所述的方法并且用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙 酸乙酯(2.19g)代替3,4,5-三氟苯基硼酸来制备。反应条件:在130℃下反应 120分钟。收率1.12g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.26-7.49(m,5H)3.68(s,2H)。
实施例180:2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧 基间苯二甲腈(0.50g)按照实施例142所述的方法并且用2,4-二甲基苯酚 (0.19ml)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是将反应混合物在 60℃下继续加热2小时。蒸发溶剂并加入2M NaOH溶液后，将2-(2,4- 二甲基苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈通过过滤收集，用水洗涤并真空 干燥。收率0.52g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.95(s,1H)7.12(m,1H)6.94(m,1H) 6.49(m,1H)4.85-4.93(m,1H)4.75-4.82(m,1H)2.50(s,3H)2.25(s,3H) 1.32(d,6H)1.31(d,6H)。
2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(2,4-二甲基苯氧 基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(0.52g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基) 苯硫基)间苯二甲腈来制备。收率0.35g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.30(s,1H)7.10(m,1H)6.92(m,1H) 6.42(m,1H)2.30(s,3H)2.24(s,3H)。
实施例181:2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-氯苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(4-氯苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯 二甲腈(0.50g)按照实施例142所述的方法并且用4-氯苯酚(0.20g)代替 4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是将反应混合物在60℃下继续加热 2小时。加入水后，将2-(4-氯苯氧基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(0.54g) 通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.54g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.00(s,1H)7.41-7.48(m,2H) 7.04-7.10(m,2H)4.85-4.93(m,1H)4.76-4.84(m,1H)1.33(d,6H)1.31(d, 6H)。
2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(4-氯苯氧基)-4,5- 二异丙氧基间苯二甲腈(0.25g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。收率0.070g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.40-7.45(m,2H)7.30(s,1H) 6.98-7.04(m,2H)。
实施例182:4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(500mg)按照实施例 142所述的方法并且用对-三氟甲基苯酚(276mg)代替4-(三氟甲基)苯硫酚 来制备，随后按照实施例142所述的方法脱甲基化。2-溴-4,5-二异丙氧基 间苯二甲腈与对-三氟甲基苯酚的反应条件为：在室温下反应4天，然后在 50℃下反应5小时。将4,5-二羟基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)间苯二甲腈通过 反相柱色谱纯化。收率196mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.04(br s,2H)7.71-7.80(m,2H) 7.33(s,1H)7.14-7.22(m,2H)。
实施例183:4,5-二羟基-2-(1H-茚-3-基)间苯二甲腈
该标题化合物从4-溴-3,5-二氰基-1,2-亚苯基二乙酸酯(350mg)按照实 施例7所述的方法并且用3H-茚-1-硼酸(220mg)代替3,4,5-三氟苯基硼酸来 制备。将4,5-二羟基-2-(1H-茚-3-基)间苯二甲腈通过反相柱色谱纯化。收率 21mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.54-7.58(m,1H)7.30(s,1H)7.23-7.29 (m,2H)7.06-7.10(m,1H)6.75(t,1H)3.64(d,2H)。
实施例184:4,5-二羟基-2-(吗啉-4-基-甲基)间苯二甲腈
2-(溴甲基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈(1.32g)、NBS(2.48g)和AIBN (164mg)的DCM(50ml)溶液回流6小时30分钟。将反应液冷却至室温过 夜。将混合物在冰浴中冷却并滤出不溶物。将滤液蒸发至干。将EtOAc(10 ml)和庚烷(10ml)加入到残余物中并将混合物加热回流。将不溶油状物从热 溶剂中除去。将混合物冷却至室温并滤出沉淀物。将滤液蒸发至干。将粗 产物进行硅胶色谱(EtOAc/庚烷/AcOH)。该化合物不经进一步纯化即可使 用。收率646mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.05(br s,1H)7.74(s,1H)4.73(s,2 H)3.94(s,3H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(吗啉-4-基-甲基)间苯二甲腈
将氢化钠(60％的油溶液,116mg)、吗啉(0.25ml)、DMF(1ml)在冰浴 中冷却。滴加2-(溴甲基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(365mg)的DMF(9ml) 溶液。将混合物在冰浴中搅拌15分钟并在室温下搅拌2小时30分钟。用 几滴水终止反应。将混合物蒸发至干。加入EtOAc(25ml)并滤出不溶物。 将滤液蒸发至干并将形成的残余物进行硅胶色谱(EtOAc/庚烷/AcOH)。收 率148mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.79(br s,1H)7.62(s,1H)3.90(s,3 H)3.61(s,2H)3.51-3.56(m,4H)2.40-2.46(m,4H)。
4,5-二羟基-2-(吗啉-4-基-甲基)间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-(吗啉-4-基-甲基)间苯二甲腈(140mg)和乙腈(5 ml)混合。将三溴化硼(2.05ml,1M的DCM溶液)的DCM(15ml)溶液在室 温下滴加到混合物中。将反应液搅拌2小时，然后用水(0.22ml)终止反应。 将混合物在冰浴中搅拌。将沉淀物过滤并用少量DCM洗涤。将乙醇(43ml) 加入到固体中并将混合物加热回流。从热溶液中滤出不溶物。将溶剂的量 减至约1.5ml并将混合物加热回流，然后冷却至室温。通过空气流缓慢蒸 发乙醇至形成沉淀物。将混合物在冰浴中搅拌，过滤并用几滴乙醇洗涤。 收率45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm9.98(br s,2H)7.07(s,1H)4.43(s,2 H)3.69-3.98(m,4H)3.39(br s,4H)。
实施例185:2-((二乙基氨基)甲基)-4,5-二羟基间苯二甲腈盐酸盐
2-((二乙基氨基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈盐酸盐
将4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈(188mg)、NBS(354mg)和AIBN (41mg)的EtOAc(10ml)溶液回流2小时。将反应液在冰浴中冷却并加入 二乙胺(0.52ml)的甲醇(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并蒸发至 干。将残余物与甲苯混合并蒸发至干。将形成的物质溶于EtOAc并在冰浴 中冷却。滴加HCl的EtOAc溶液。将沉淀物过滤并用冷EtOAc洗涤。将 粗产物用EtOAc/乙醇重结晶。收率180mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.69(br s,1H)7.81(s,1H)4.39(s,2 H)3.96(s,3H)3.21(q,4H)1.33(t,6H)。
2-((二乙基氨基)甲基)-4,5-二羟基间苯二甲腈盐酸盐
将2-((二乙基氨基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈盐酸盐(170mg) 和乙腈(20ml)冷却至-20℃。将三溴化硼(1.7ml,1M的DCM溶液)滴加到 混合物中。将反应液升温至室温过夜，然后在冰浴中冷却。加入甲醇(10ml)， 然后加热回流1小时。将混合物蒸发至干。滴加1M HCl的二乙醚溶液。 将沉淀物过滤。将固体用EtOAc/乙醇、甲苯/EtOAc/AcOH和EtOAc洗涤。 将粗产物进行硅胶色谱(DCM/甲醇)。将产物溶于EtOAc并在冰浴中冷却。 滴加1M HCl的EtOAc溶液。将沉淀物过滤并用冷EtOAc洗涤。收率20 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.37(br s,3H)7.41(s,1H)4.36(br s, 2H)3.20(br s,4H)1.31(t,6H)。
实施例186:4,5-二羟基-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)间苯二甲腈盐酸盐(1:1) 4-羟基-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基间苯二甲腈
将4-羟基-5-甲氧基-2-甲基间苯二甲腈(188mg)、NBS(356mg)和AIBN (41mg)的EtOAc(10ml)溶液回流2小时。将反应液在冰浴中冷却。将乙 醇胺(0.18ml)溶于甲醇(10ml)并将其加入到混合物中。将反应混合物在室 温下搅拌2小时并蒸发至干。将残余物用EtOAc和甲醇研制。收率47mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.68(br s,1H)7.14(s,1H)5.04(br s, 1H)4.63(s,2H)3.63(s,3H)3.57-3.65(m,4H)。
4,5-二羟基-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)间苯二甲腈盐酸盐(1:1)
将4-羟基-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基间苯二甲腈(47mg)、氯 化铝(76mg)和碘化钠(57mg)在乙腈中回流2小时。将反应液冷却并用2N HCl(1ml)终止反应。将有机相分离并将水相用乙腈洗涤。将合并的有机相 蒸发至干。将残余物用甲醇处理，然后倾析出溶剂。将溶液用1M HCl的 EtOAc溶液在冰浴中处理。将产物过滤。收率18mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.21(br s,1H)9.94(br s,1H)9.29 (br s,1H)7.86(br s,1H)4.95(br s,2H)3.82(br s,2H)3.72(br s,2H)。
实施例187:4,5-二羟基-2-(3-羟基丙基)间苯二甲腈
4-羟基-2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基间苯二醛
将5-(3-羟基丙基)-2-甲氧基苯酚(4.51g)和六亚甲基四胺(7.29g)的 AcOH(50ml)溶液回流8小时。加入浓HCl(9.1ml)并将混合物回流2小时。 加入盐水(50ml)并将混合物用DCM萃取三次(75ml)。将合并的有机相干 燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物通过硅胶饼过滤，利用甲苯 /EtOAc/AcOH(8:1:1)溶剂混合物洗脱。将混合物蒸发至干。该化合物不经 进一步纯化即可使用。收率8.86g。
4-羟基-2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基间苯二甲腈
将4-羟基-2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基间苯二醛(8.86g)、羟基胺盐酸盐 (7.75g)和无水乙酸钠(12.20g)在甲酸(50ml)中回流5小时。将反应混合物 蒸发至干。将丙酮(100ml)加入到残余物中并滤出不溶物。将滤液蒸发至干。 加入THF(100ml)、乙酸酐(18.99g)和三乙胺(51.9ml)。将反应液在室温下 搅拌至反应停止(TLC)。将混合物蒸发至干。将剩余物在冰浴中冷却。将 水(100ml)加入到残余物中并将pH用浓HCl调节至约为1。将水相用 EtOAc萃取三次(100ml)并将合并的有机相用盐水洗涤(25ml)。将有机相 用2N NaOH萃取两次(75ml)。将合并的水相在冰浴中冷却并将pH用浓 HCl调节至约为1。将沉淀物过滤并用冷水洗涤。收率870mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.78(br s,1H)7.62(s,1H)3.89(s,3 H)3.46(t,2H)2.81-2.87(m,2H)1.68-1.77(m,2H)。
4,5-二羟基-2-(3-羟基丙基)间苯二甲腈
向4-羟基-2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基间苯二甲腈(570mg)、DCM(50ml) 的混合物中在氮气氛下在室温下加入1M三溴化硼的DCM溶液(8.1ml)。 将反应混合物回流10小时。将5％亚硫酸钠加入到反应混合物中直至看不 到颜色变化。滤出沉淀物并用水洗涤。将固体溶于1M碳酸氢钠并用EtOAc 洗涤。将水相在冰浴中冷却并加入6N HCl。将产物过滤并用水洗涤。收 率300mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.06(br s,2H)7.22(s,1H)4.57(br s, 1H)3.45(t,J＝6.32Hz,2H)2.71-2.94(m,2H)1.55-1.80(m,2H)。
实施例188:2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈
3-(苄基氨基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔丁基碳酸酯
将氢化钠(2.48g)和苄基胺(11.29ml)在甲苯(50ml)中、在70℃下在氮 气氛下加热15分钟。将混合物在冰浴中冷却并加入Pd2(dba)3(0.14g)、外 消旋-2,2’-二(二苯基膦)-1,1’-联萘(0.23g)和3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基 叔丁基碳酸酯(3.65g)。将混合物在85℃下加热3小时，然后在冰浴中冷 却。将4N HCl加入到混合物中并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的 有机相用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残余物用热 75％乙醇研制并在冰浴中冷却。将产物滤出并用50％乙醇洗涤。收率2.96 g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.47(s,1H)7.25-7.35(m,4H) 7.17-7.25(m,1H)6.56(t,J＝6.90Hz,1H)4.74(d,J＝7.03Hz,2H)3.70(s,3 H)1.32(s,9H)。
2-(苄基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
将3-(苄基氨基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔丁基碳酸酯和DCM(40ml) 在室温下搅拌。加入磷酸(2.1g,85％,aq.)并将反应混合物在40℃下搅拌 至反应完成。将混合物在冰浴中冷却。倾析出溶剂并将残余物用冷DCM 洗涤。将剩余物用10％乙醇研制并在冰浴中冷却。将固体滤出并用冰冷的 水洗涤。收率1.03g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.54(br s,1H)7.27-7.36(m,5H) 7.19-7.26(m,1H)6.48(t,J＝6.90Hz,1H)4.74(d,J＝6.78Hz,2H)3.68-3.80 (m,3H)。
2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈
将2-(苄基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(520mg)在0℃下缓慢加 入到氯化铝(993mg)和碘化钠(1116mg)的乙腈(15ml)溶液中。将反应混合 物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至干。加入1N HCl(21ml)，然后 加入1M亚硫酸钠直至看不到颜色变化。将有机相分离。将水相用EtOAc 萃取三次。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。 加入庚烷(9ml)和EtOAc(1ml)并加热回流。将粗产物从热溶液中过滤并进 行硅胶色谱。收率160mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.98(br s,1H)9.7(br s,1H)6.97(s, 1H)5.85(s,2H)。
实施例189:4,5-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(1.06g)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基 碳酸酯。将粗产物用热乙醇研制。收率1.03g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.53(s,1H)3.77(s,3H)3.68-3.73(m, 4H)1.88-1.96(m,4H)1.40(s,9H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡 咯烷-1-基)苯基碳酸酯(530mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)间 苯二甲腈。收率260mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.48(br s,1H)7.34(s,1H)3.80(s,3 H)3.70(t,J＝6.40Hz,4H)1.88-1.93(m,4H)。
4,5-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基) 间苯二甲腈转化成4,5-二羟基-2-(吡咯烷-1-基)间苯二甲腈。将粗产物溶于 8N NaOH并用EtOAc洗涤两次。将水相在冰浴中冷却并加入浓HCl。将 沉淀物过滤并用水洗涤。收率32mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.61(br s,2H)7.02(s,1H)3.64(t, J＝6.30Hz,4H)1.90(m,4H)。
实施例190:2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-6-甲氧基苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-6- 甲氧基苯基碳酸酯。收率159mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.69(s,1H)3.82(s,3H)3.67-3.77(m, 2H)3.26(d,J＝11.29Hz,2H)2.94(dd,J＝11.80,10.04Hz,2H)1.40(s,9H) 1.11(d,J＝6.27Hz,6H)。
2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基 吗啉-4-基)-6-甲氧基苯基碳酸酯(159mg)转化成2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4- 羟基-5-甲氧基间苯二甲腈。为了从反应混合物中分离粗产物，加入盐水。 将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发 至干。收率139mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.74(br s,1H)7.50(s,1H)3.85(s,3 H)3.66-3.75(m,2H)3.23(d,J＝11.54Hz,2H)2.88-2.96(m,2H)1.10(d, J＝6.27Hz,6H)。
2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4-羟基 -5-甲氧基间苯二甲腈(139mg)转化成2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-4,5-二羟基 间苯二甲腈。将粗产物用热甲苯研制。收率5.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.41(br s,1H)10.63(br s,1H)7.14 (s,1H)3.53-3.80(m,2H)3.16(d,J＝11.29Hz,2H)2.89(d,J＝11.05Hz,2 H)1.09(d,J＝6.27Hz,6H)。
实施例191:4,5-二羟基-2-吗啉-4-基-间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-苯基 碳酸酯。将粗产物用乙醇结晶。收率312mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.70(s,1H)3.83(s,3H)3.69-3.77(m, 4H)3.28-3.34(m,4H)1.40(s,9H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-吗啉-4-基-间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3- 吗啉-4-基-苯基碳酸酯(312mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-吗啉-4-基-间苯二 甲腈。将粗产物用二乙醚研制。收率109mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.76(br s,1H)7.49(s,1H)3.85(s,3 H)3.71(t,J＝4.02Hz,4H)3.28(t,J＝4.52Hz,4H)。
4,5-二羟基-2-吗啉-4-基-间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-吗啉-4-基-间 苯二甲腈(109mg)转化成4,5-二羟基-2-吗啉-4-基-间苯二甲腈。将粗产物溶 于4N NaOH(5ml)并用EtOAc洗涤两次(5ml)。将水相在冰浴中冷却并将 pH用浓HCl调节至<3。将沉淀物过滤并用冷水洗涤三次。收率26mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.91(br s,2H)7.12(s,1H)3.56-3.83 (m,4H)3.21-3.26(m,4H)。
实施例192:4,5-二羟基-2-(异丙基氨基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-3-(异丙基氨基)-6-甲氧基苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(1.41g)转化成叔丁基2,4-二氰基-3-(异丙基氨基)-6-甲氧基苯基 碳酸酯。将粗产物利用庚烷/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色谱。收率541mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.58(s,1H)5.07(d,J＝9.29Hz,1H) 3.98-4.15(m,1H)3.76(s,3H)1.40(s,9H)1.21(d,J＝6.27Hz,6H)。
4-羟基-2-(异丙基氨基)-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-3-(异丙基氨 基)-6-甲氧基苯基碳酸酯(535mg)转化成4-羟基-2-(异丙基氨基)-5-甲氧基 间苯二甲腈。收率265mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.57(br s,1H)7.39(s,1H)4.94(d, J＝9.29Hz,1H)4.09(m,1H)3.79(s,3H)1.20(d,J＝6.27Hz,6H)。
4,5-二羟基-2-(异丙基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-2-(异丙基氨基)-5-甲氧基 间苯二甲腈(250mg)转化成4,5-二羟基-2-(异丙基氨基)间苯二甲腈。将粗产 物利用含有0.05％TFA的庚烷/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色谱。收率175 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.29(br s,1H)9.98(br s,1H)7.04(s, 1H)4.71(d,J＝9.03Hz,1H)3.94-4.06(m,1H)1.18(d,J＝6.27Hz,6H)。
实施例193:4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙基氨基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基氨基)苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基氨 基)苯基碳酸酯。将产物利用甲苯/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色谱。收率 355mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.52(s,1H)5.98(t,J＝5.90Hz,1H) 3.74(s,3H)3.58(q,J＝6.53Hz,2H)3.42(t,J＝5.90Hz,2H)3.23(s,3H) 1.82(quin,J＝6.34Hz,2H)1.40(s,9H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基丙基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3- 甲氧基丙基氨基)苯基碳酸酯(320mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基 丙基氨基)间苯二甲腈。收率188mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.51(br s,1H)7.34(s,1H)5.89(t, J＝5.90Hz,1H)3.76(s,3H)3.57(q,J＝6.53Hz,2H)3.42(t,J＝6.02Hz,2H) 3.23(s,3H)1.81(m,2H)。
4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基丙 基氨基)间苯二甲腈(188mg)转化成4,5-二羟基-2-(3-甲氧基丙基氨基)间苯 二甲腈。将产物用甲苯/EtOAc(1:1)混合物研制。收率57mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.20(br s,1H)9.82(br s,1H)6.99(s, 1H)5.68(br s,1H)3.53(q,J＝6.02Hz,2H)3.41(t,J＝5.90Hz,2H)3.23(s, 3H)1.69-1.85(m,2H)。
实施例194:2,4,5-三羟基间苯二甲腈
2,4-二羟基-5-甲氧基间苯二醛
将4-甲氧基苯-1,3-二酚(2.00g)溶于TFA(50ml)。加入六亚甲基四胺 (8.00g)并将反应混合物加热回流6小时。蒸发TFA并加入4M HCl(60 ml)。将混合物回流3小时，然后在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，用 4M HCl溶液洗涤并干燥。收率0.64g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.98(br s,1H)10.30(s,1H)10.10(s, 1H)7.50(s,1H)3.84(s,3H)。
(1E,1’E)-2,6-二羟基-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟
将2,4-二羟基-5-甲氧基间苯二醛(0.60g)溶于THF(25ml)。加入羟基 胺盐酸盐(0.85g)和吡啶(1.48ml)。将溶液在室温下搅拌31/2小时。蒸发THF 并加入冰。将固体过滤，用冰冷的水洗涤并干燥。收率0.41g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.68(s,1H)11.11(s,1H)10.58(s,1 H)10.43(s,1H)8.49(s,1H)8.26(s,1H)7.14(s,1H)3.74(s,3H)。
2,4-二羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
将(1E,1’E)-2,6-二羟基-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟 (0.41g)溶于乙酸酐(20ml)。将混合物回流4小时，然后将其冷却至室温。 加入甲苯和水并蒸发溶剂。与冰一起搅拌后，将固体过滤，用水洗涤并干 燥。将固体溶于甲醇(10ml)。在0℃下加入甲醇钠(1.68ml,21％甲醇溶液)。 将溶液在0℃下搅拌30分钟。蒸发甲醇。加入冰并将pH用浓HCl调节至 2。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过 滤并蒸发。收率0.32g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.69(br s,1H)11.52(br s,1H)7.45 (s,1H)3.81(s,3H)。
2,4,5-三羟基间苯二甲腈
将分子筛干燥的乙腈(20ml)在冰浴中冷却。将氯化铝(210mg)缓慢加 入到溶液中，以便温度保持在30℃以下。将混合物在室温下搅拌10分钟。 加入碘化钠(158mg)并将溶液搅拌15分钟。加入2,4-二羟基-5-甲氧基间苯 二甲腈(100mg)并将反应混合物在50℃下加热45分钟，然后将其冷却至 室温。将2M HCl(10ml)和硫酸钠(50mg)依次加入到反应混合物中。将混 合物用EtOAc萃取。将有机相用2M HCl洗涤两次，用水洗涤两次并用 盐水洗涤一次。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残余物用DCM 研制。将固体过滤并用DCM洗涤。收率49mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.22(br s,2H)10.15(br s,1H)7.08 (s,1H)。
实施例195:2-乙基-4,5-二羟基间苯二甲腈
4,5-二羟基-2-乙烯基间苯二甲腈的制备如实施例89所述。将4,5-二羟 基-2-乙烯基间苯二甲腈(70mg)溶于甲醇(8ml)。向H-Cube系统中加入 Pd/C10％短柱。将溶液过滤并通过H-Cube系统泵抽两次，流速为1 ml/min。将收集的溶液蒸发。收率30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.09(br s,2H)7.23(s,1H)2.78(q,2 H)1.19(t,3H)。
实施例196:3,4-二羟基-4’-甲氧基联苯-2,6-二甲腈
向2-溴-4,5-二羟基间苯二甲腈(200mg)和4-甲氧基苯基硼酸(127mg) 的乙醇(1ml)和水(1ml)混合物中加入乙酸钯(II)(7.5mg)和DBU(120mg)。 将搅拌的反应液在150℃下微波照射10分钟。将热反应混合物过滤。冷却 后，将滤液用1M HCl(1ml)酸化。用乙醇(1ml)进行重结晶。将固体过滤 并用水-乙醇2:1洗涤。收率72mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.23(br s,2H)7.37-7.45(m,2H) 7.33(s,1H)7.02-7.12(m,2H)3.83(s,3H)。
实施例197:3,4-二羟基-3’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈
2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-3-甲酸
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(500mg)和3-羧基苯基硼酸(426 mg)的乙醇(3ml)和乙腈(6ml)混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(76mg) 和2M碳酸钠(3ml)。将反应混合物在150℃下微波照射10分钟。加入1M NaOH(30ml)并将混合物搅拌2小时。蒸发乙醇和乙腈。将水相用甲苯洗 涤三次，然后通过加入4M HCl在冷却下酸化。将产物过滤，用水洗涤并 干燥。收率570mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.08(d,1H)8.01(s,1H)7.72-7.78(m, 2H)7.64-7.72(m,1H)3.95(s,3H)。
3-羟基-4-甲氧基-3’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈
将2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-3-甲酸(200mg)、吗啉(0.12ml)、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg)、DIPEA(0.30ml) 和1-羟基苯并三唑水合物(104mg)溶于DMF(5ml)并将反应液在室温下搅 拌过夜。将反应混合物倒入冰(50g)中并加入1M HCl(5ml)。将固体过滤 并用水洗涤。将粗混合物通过快速柱色谱纯化(DCM/甲醇)。收率70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.49-7.66(m,5H)3.91(s,3H) 3.50-3.77(m,8H)。
3,4-二羟基-3’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈
向干燥的3-羟基-4-甲氧基-3’-(吗啉-4-羰基)联苯-2,6-二甲腈(70mg)的 DCM(5ml)混合物中在氮气氛下在-10℃下加入1M三溴化硼的DCM (0.96ml)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌3小时。将反应 混合物倒入甲醇(1ml)/冰混合物中。将固体过滤并用水洗涤。收率30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.26(br s,2H)7.44-7.70(m,4H) 7.37(s,1H)3.45-3.75(m,8H)。
实施例198:N-丁基-2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺
2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-4-甲酸
向2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(500mg)和4-羧基苯基硼酸(329 mg)的乙醇(3ml)和乙腈(6ml)混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(76mg) 和2M碳酸钠(3ml)。将反应混合物在150℃下微波照射10分钟。加入1M NaOH(30ml)并将混合物搅拌2小时。蒸发乙醇和乙腈。将水相用甲苯洗 涤三次，然后通过加入4M HCl在冷却下酸化。将产物过滤，用水洗涤并 干燥。收率560mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm13.09(br s,1H)7.93-8.06(m,2H) 7.41-7.54(m,2H)6.80(s,1H)3.69(s,3H)。
N-丁基-2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-4-甲酰胺
将2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-4-甲酸(200mg)、丁基胺(0.13 ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg)、DIPEA(0.30 ml)和1-羟基苯并三唑水合物(104mg)溶于DMF(5ml)并将反应液在室温 下搅拌72小时。加入1M NaOH(20ml)。将反应混合物用甲苯洗涤三次， 然后通过加入4M HCl酸化。加入EtOAc并将有机相用1M HCl、1M碳 酸氢钠、水和盐水洗涤。将洗涤后的有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至 干。收率100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.58(m,1H)7.88-8.03(m,2H)7.75(s, 1H)7.51-7.65(m,2H)3.96(s,3H)3.25-3.28(m,2H)1.47-1.59(m,2H) 1.35(m,2H)0.91(t,3H)。
N-丁基-2’,6’-二氰基-3’,4’-二羟基联苯-4-甲酰胺
向干燥的N-丁基-2’,6’-二氰基-3’-羟基-4’-甲氧基联苯-4-甲酰胺(90mg) 的DCM(5ml)混合物中在氮气氛下在-10℃下加入1M三溴化硼的DCM (1.23ml)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌3小时。将反应 混合物倒入甲醇(1ml)/冰混合物中。将固体过滤并用水洗涤。收率58mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.29(br s,2H)8.47-8.71(m,1H) 7.85-8.08(m,2H)7.49-7.70(m,2H)7.37(s,1H)3.26-3.32(m,2H) 1.46-1.64(m,2H)1.27-1.44(m,2H)0.92(t,3H)。
实施例199:2-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如实施例28 所述。将(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羟基间苯二甲腈(150mg)溶于甲 醇(12ml)。向H-Cube系统中加入Pd/C10％短柱。将溶液过滤并通过 H-Cube系统泵抽，流速为1ml/min。将收集的溶液蒸发。用乙醇-水溶液 进行重结晶。收率30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.17(s,1H)2.73(dt,2H)1.38(dt,2H) 0.96(s,9H)。
实施例200:4,5-二羟基-2-(哌啶-1-基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌啶-1-基)苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(353mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌啶-1-基)苯基 碳酸酯。将粗产物用热的90％乙醇研制。收率145mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6-氯仿-d)ppm7.43(s,1H)3.83(s,3H) 3.23-3.42(m,4H)1.70-1.80(m,4H)1.60-1.70(m,2H)1.43(s,9H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌 啶-1-基)苯基碳酸酯(140mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基)间苯二 甲腈。为了从反应混合物中分离粗产物，加入水。将混合物用EtOAc萃取 三次。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。收率54mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.62(s,1H)7.44(s,1H)3.83(s,3H) 3.20-3.26(m,4H)1.60-1.68(m,4H)1.52-1.59(m,2H)。
4,5-二羟基-2-(哌啶-1-基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基) 间苯二甲腈转化成4,5-二羟基-2-(哌啶-1-基)间苯二甲腈。将粗产物溶于2M NaOH并用EtOAc洗涤。加入浓HCl并将水相蒸发至干。将残余物用甲 苯/EtOAc/AcOH(8/3/3)和CDCl3研制。收率10mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.05(s,1H)3.25-3.30(m,4H)1.70-1.80 (m,4H)1.60-1.65(m,2H)。
实施例201:2-(己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-3-(己基氨基)-6-甲氧基苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-3-(己基氨基)-6-甲氧基苯基 碳酸酯。将粗产物用热的90％乙醇研制。收率324mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.51(s,1H)5.92(t,J＝6.27Hz,1H) 3.74(s,3H)3.49(q,J＝6.78Hz,2H)1.50-1.60(m,2H)1.39(s,9H) 1.19-1.35(m,6H)0.85(t,J＝6.78Hz,3H)。
2-(己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-3-(己基氨基)-6- 甲氧基苯基碳酸酯(320mg)转化成2-(己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲 腈。收率251mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.49(br s,1H)7.33(s,1H)5.81(t, J＝5.90Hz,1H)3.77(s,3H)3.48(q,J＝6.69Hz,2H)1.49-1.59(m,2H) 1.26(br s,6H)0.85(t,J＝6.53Hz,3H)。
2-(己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将2-(己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间 苯二甲腈(251mg)转化成2-(己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈。将粗产物用 庚烷/EtOAc(5/2)溶剂混合物研制。收率36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.24(br s,1H)9.81(br s,1H)6.97(s, 1H)5.61(t,J＝6.32Hz,1H)3.39-3.48(m,2H)1.42-1.59(m,2H)1.20-1.40 (m,6H)0.78-0.90(m,3H)。
实施例202:2-(环己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-3-(环己基氨基)-6-甲氧基苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-3-(环己基氨基)-6-甲氧基苯 基碳酸酯。将粗产物进行硅胶色谱(甲苯)。收率257mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.56(s,1H)5.12(d,J＝9.29Hz,1H) 3.75(s,3H)3.65-3.74(m,1H)1.91(d,J＝10.54Hz,2H)1.66-1.74(m,2H) 1.56(d,J＝12.30Hz,1H)1.39(s,9H)1.13-1.37(m,5H)。
2-(环己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-3-(环己基氨 基)-6-甲氧基苯基碳酸酯(257mg)转化成2-(环己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基 间苯二甲腈。为了从反应混合物中分离粗产物，将混合物蒸发至干。加入 水。将混合物用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至 干。将粗产物进行硅胶色谱(甲苯/EtOAc)。收率94mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.58(br s,1H)7.37(s,1H)4.99(d, J＝8.78Hz,1H)3.78(s,3H)3.66-3.75(m,1H)1.86-1.96(m,2H)1.65-1.74 (m,2H)1.56(d,J＝10.29Hz,1H)1.11-1.41(m,5H)。
2-(环己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将2-(环己基氨基)-4-羟基-5-甲氧基 间苯二甲腈(85mg)转化成2-(环己基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈。将粗产 物用庚烷/EtOAc(3/1)溶剂混合物研制。收率19mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.27(br s,1H)9.95(br s,1H)7.03(s, 1H)4.78(d,J＝9.03Hz,1H)3.65(br s,1H)1.90(m,2H)1.65-1.73(m,2H) 1.56(d,J＝11.80Hz,1H)1.19-1.35(m,5H)。
实施例203:4,5-二羟基-2-(2-甲氧基乙基氨基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基碳酸酯。将粗产物溶于甲苯/EtOAc(9/1)溶剂混合物。滤出不溶物。 将混合物蒸发至干。收率410mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.54(s,1H)5.62(t,J＝6.27Hz,1H) 3.75(s,3H)3.65(q,J＝5.60Hz,2H)3.51(t,J＝5.63Hz,2H)3.25(s,3H) 1.39(s,9H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2- 甲氧基乙基氨基)苯基碳酸酯(400mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基 乙基氨基)间苯二甲腈。将粗产物用庚烷研制。收率45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.61(br s,1H)7.36(s,1H)5.56(t, J＝6.06Hz,1H)3.78(s,3H)3.65(q,J＝6.06Hz,2H)3.50(t,J＝5.48Hz,2H) 3.26(s,3H)。
4,5-二羟基-2-(2-甲氧基乙基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙 基氨基)间苯二甲腈(40mg)转化成4,5-二羟基-2-(2-甲氧基乙基氨基)间苯二 甲腈。将粗产物用甲苯/EtOAc(4/1)溶剂混合物研制。收率18mg。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)ppm6.99(s,1H)3.71(t,J＝1.00Hz,2H)3.59 (t,J＝1.00Hz,2H)3.39(s,3H)。
实施例204:2-(4-苄基哌啶-1-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
3-(4-苄基哌啶-1-基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔丁基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成3-(4-苄基哌啶-1-基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基 叔丁基碳酸酯。将粗产物利用甲苯/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色谱。收率 562mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.64(s,1H)7.11-7.34(m,5H)3.80(s, 3H)3.39(m,2H)3.16(t,J＝11.12Hz,2H)2.57(d,J＝7.07Hz,2H) 1.59-1.77(m,3H)1.29-1.46(m,2H)1.38(s,9H)。
2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将3-(4-苄基哌啶-1-基)-2,4-二氰基 -6-甲氧基苯基叔丁基碳酸酯(550mg)转化成2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈。为了从反应混合物中分离粗产物，将混合物蒸发至干。 将剩余物在冰浴中冷却并加入水。将产物过滤并用冰冷的水洗涤。收率267 mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.64(br s,1H)7.44(s,1H)7.26-7.32 (m,2H)7.18-7.23(m,3H)3.83(s,3H)3.33-3.39(m,2H)3.09-3.19(m,2H) 2.57(d,J＝6.78Hz,2H)1.66(m,3H)1.34(m,2H)
2-(4-苄基哌啶-1-基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将2-(4-苄基哌啶-1-基)-4-羟基-5-甲 氧基间苯二甲腈(269mg)转化成2-(4-苄基哌啶-1-基)-4,5-二羟基间苯二甲 腈。将粗产物用庚烷/EtOAc(10/1)结晶。收率80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.31(br s,1H)10.60(br s,1H) 7.25-7.33(m,2H)7.16-7.25(m,3H)7.08(s,1H)3.30(d,J＝1.00Hz,2H) 3.12(t,J＝1.00Hz,2H)2.56(d,J＝6.57Hz,2H)1.64(d,J＝10.11Hz,3H) 1.26-1.39(m,2H)。
实施例205:4,5-二羟基-2-(戊烷-3-基氨基)间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊烷-3-基氨基)苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊烷-3-基氨基) 苯基碳酸酯。将粗产物利用庚烷/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色谱。收率 709mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.57(s,1H)5.06(d,J＝9.60Hz,1H) 3.77-3.84(m,1H)3.75(s,3H)1.51-1.64(m,4H)1.39(s,9H)0.89(t, J＝7.58Hz,6H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(戊烷-3-基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊 烷-3-基氨基)苯基碳酸酯(780mg)转化成4-羟基-5-甲氧基-2-(戊烷-3-基氨基) 间苯二甲腈。为了分离产物，将混合物蒸发至干。将剩余物在冰浴中冷却 并加入水。将产物过滤并用冰冷的水洗涤。收率551mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.61(br s,1H)7.37(s,1H)4.93(d, J＝9.60Hz,1H)3.81-3.87(m,1H)3.79(s,3H)1.50-1.63(m,4H)0.85-0.92 (m,6H)。
4,5-二羟基-2-(戊烷-3-基氨基)间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将4-羟基-5-甲氧基-2-(戊烷-3-基氨 基)间苯二甲腈(540mg)转化成4,5-二羟基-2-(戊烷-3-基氨基)间苯二甲腈。 将粗产物用庚烷/EtOAc(7/3)结晶并用庚烷/EtOAc溶剂混合物进行硅胶色 谱。收率64mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.29(br s,1H)10.28(br s,1H)7.02 (s,1H)4.73(d,J＝10.04Hz,1H)3.75(dt,J＝10.16,5.96Hz,1H)1.46-1.59 (m,4H)0.88(t,J＝7.40Hz,6H)
实施例206:(E)-2-(4-乙基亚苄基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如实施例188所述。将2-氨基-4,5- 二羟基间苯二甲腈(100mg)、4-乙基苯甲醛(306mg)和乙醇(4ml)在125℃ 下微波照射15分钟。将混合物蒸发至干并将残余物用庚烷研制。将产物过 滤并用庚烷洗涤。收率14mg。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm8.52(s,1H)7.88(d,J＝7.78Hz,2H)7.33 (d,J＝8.03Hz,2H)7.19(s,1H)2.73(q,J＝7.61Hz,2H)1.27(t,J＝7.53Hz, 3H)。
实施例207:(E)-4,5-二羟基-2-(4-甲氧基亚苄基氨基)间苯二甲腈
2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如实施例188所述。将2-氨基-4,5- 二羟基间苯二甲腈(100mg)、4-甲氧基苯甲醛(306mg)和乙醇(4ml)在130 ℃下微波照射30分钟。将混合物蒸发至干并将剩余物用庚烷洗涤。将产物 用庚烷/EtOAc(3/1)结晶。收率46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.94(br s,2H)8.58(s,1H)7.92(d, J＝8.78Hz,2H)7.24(s,1H)7.13(d,J＝8.53Hz,2H)3.84(s,3H)。
实施例208:(E)-2-(4-氟亚苄基氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-氨基-4,5-二羟基间苯二甲腈的制备如实施例188所述。将2-氨基-4,5- 二羟基间苯二甲腈(100mg)、4-氟苯甲醛(283mg)和乙醇(4ml)在130℃下 微波照射30分钟。将混合物蒸发至干并将剩余物用庚烷/EtOAc(3/1)研制。 将产物用庚烷/EtOAc(3/1)结晶。收率56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.03(br s,2H)8.71(s,1H)8.05(dd, J＝8.66,5.65Hz,2H)7.48(t,J＝9.03Hz,2H)7.28(s,1H)
实施例209:4,5-二羟基-2-甲苯磺酰基间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基 间苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用4-甲基苯硫酚(0.11g) 代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是将反应混合物在60℃下继 续加热2小时。加入水后，将4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲 腈通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.99(s,1H)7.08-7.24(m,4H) 4.82-4.93(m,1H)4.72-4.85(m,1H)2.27(s,3H)1.33(d,6H)1.29(d,6 H)。
4,5-二异丙氧基-2-甲苯磺酰基间苯二甲腈
向4,5-二异丙氧基-2-(对-甲苯基硫基)间苯二甲腈(0.27g)的DCM(4ml) 混合物中在室温下加入mCPBA(0.66g)。8小时后蒸发溶剂。加入1M NaOH溶液并收集固体物质，用1M NaOH洗涤并真空干燥。收率0.29g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.99(s,1H)7.45(m,2H)7.06(m,2H) 4.85-4.93(m,1H)4.77-4.86(m,1H)2.47-2.53(s,3H,与溶剂信号重叠) 1.33(d,6H)1.29(d,6H)
MS-ES m/z399(M+1)
4,5-二羟基-2-甲苯磺酰基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4,5-二异丙氧基-2-甲 苯磺酰基间苯二甲腈(0.29g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。收率0.08g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.90(m,2H)7.53(m,2H)7.33(s,1H) 2.41(s3H)。
实施例210:4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸
4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基)苯甲酸
4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基)苯甲酸从2-溴-4,5-二异丙氧基间 苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用4-羟基苯甲酸(0.11g) 代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是使用3当量碳酸铯并将反应 混合物在80℃下加热35小时。加入水和37％HCl至pH为酸性后，通 过过滤收集4-(2,6-二氰基-3,4-二异丙氧基苯氧基)苯甲酸，用水洗涤并真空 干燥。收率0.24g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm12.5-13.3(br s,1H)8.03(s,1H) 7.93-8.02(m,2H)7.07-7.16(m,2H)4.86-4.94(m,1H)4.77-4.85(m,1H) 1.34(d,6H)1.31(d,6H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4-(2,6-二氰基-3,4-二 异丙氧基苯氧基)苯甲酸(0.24g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫 基)间苯二甲腈来制备。将4-(2,6-二氰基-3,4-二羟基苯氧基)苯甲酸通过色谱 纯化。收率0.050g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm8.04-8.10(m,2H)7.26(s,1H)6.98-7.04 (m,2H)。
实施例211:2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异 丙氧基间苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用2-巯基苯并噻 唑(0.13g)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备，所不同的是将反应混合物在 80℃下加热33小时。加入水和37％HCl至pH为酸性后，通过过滤收集 2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈，用水洗涤并真空干 燥。收率0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.19(s,1H)7.96-8.08(m,1H) 7.82-7.91(m,1H)7.50(m,1H)7.41(m,1H)4.92-5.01(m,1H)4.83-4.89 (m,1H)1.35(d,6H)1.33(d,6H)。
2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(苯并[d]噻唑-2-基 硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(0.26g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲 基)苯硫基)间苯二甲腈来制备。将2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羟基间 苯二甲腈通过色谱纯化。收率0.035g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm7.85(m,2H)7.49(m,1H)7.42(s,1H) 7.39(m,1H)。
实施例212:2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
2-(4-氟苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(4-氟苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯 二甲腈(0.30g)按照实施例142所述的方法并且用4-氟苯硫酚(0.10ml)代替 4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。加入水后，通过过滤收集2-(4-氟苯硫基)-4,5- 二异丙氧基间苯二甲腈，用水洗涤并真空干燥。收率0.33g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.00(s,1H)7.29-7.39(m,2H) 7.16-7.29(m,2H)4.84-4.89(m,1H)4.71-4.84(m,1H)1.32(d,6H)1.29(d, 6H)。
2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用2-(4-氟苯硫基)-4,5- 二异丙氧基间苯二甲腈(0.33g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基) 间苯二甲腈来制备。将2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过色谱纯 化。收率0.11g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.0-12.2(br s2H)7.35(s,1H) 7.26-7.32(m,2H)7.18-7.25(m,2H)。
实施例213:2-(联苯-4-基甲基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
将2-(联苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(655mg)、 Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(0.09当量)和碳酸氢钠(4当量)依次加 入到2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(650mg)的乙腈、乙醇和水的混合物 中。将反应混合物在130℃下微波照射3-4小时。冷却后，加入EtOAc并 将混合物通过硅藻土过滤。将有机相用1M NaOH溶液、水和盐水洗涤， 干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。将残余物通过反相柱色谱纯化得到2-(联 苯-4-基甲基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈。向2-(联苯-4-基甲基)-4,5-二异丙 氧基间苯二甲腈的DCM混合物中在氮气氛下在0℃下加入1M三溴化硼 的DCM溶液(2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1-2小时并倒入甲醇 中。蒸发溶剂后加入4M HCl溶液并将混合物在0℃下搅拌30分钟得到固 体产物，将固体产物过滤，用水洗涤并真空干燥。收率217mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.51(br s,1H)11.02(br s,1H) 7.59-7.66(m,4H)7.42-7.48(m,2H)7.32-7.38(m,1H)7.31(s,1H) 7.24-7.29(m,2H)4.20(s,2H)。
实施例214:2-(4-氯-2-甲基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(650mg)按照实施例 213所述的方法并且用2-(4-氯-2-甲基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊 环(1072mg)代替2-(联苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环来制 备。收率187mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.16(br s,2H)7.32(s,2H)7.13(dd, 1H)6.50(d,1H)4.07(s,2H)2.38(s,3H)
实施例215:2-(2-乙基苄基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(750mg)按照实施例 213所述的方法并且用2-(2-乙基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环 (1028mg)代替2-(联苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环来制备。 收率111mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.26(br s,2H)7.32(s,1H)7.23(dd, 1H)7.17(td,1H)7.06(td,1H)6.43(dd,1H)4.16(s,2H)2.75(q,2H) 1.22(t,3H)。
实施例216:2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
该标题化合物从2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(400mg)按照实施例 142所述的方法并且用5-茚满醇(183mg)代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备， 然后按照实施例142所述的方法脱甲基化。2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲 腈与5-茚满醇的反应条件为:在室温下反应3天。将2-(2,3-二氢-1H-茚-5- 基氧基)-4,5-二羟基间苯二甲腈通过反相柱色谱纯化。收率150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm10.97(br s,2H)7.27(s,1H)7.17(d,1 H)6.77(d,1H)6.67(dd,1H)2.82(q,4H)1.97-2.07(m,2H)
实施例217:4,5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈的对映体A和对 映体B
4,5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈的制备如实施例156所 述。将4,5-二羟基-2-(对-甲苯基亚磺酰基)间苯二甲腈的亚砜对映体利用制 备型Chiralpak IC柱分离，用25％乙醇(0.2％TFA)的正己烷溶液(0.1％ TFA)等度洗脱，流速为20ml/min。对映体A的保留时间:9.99分钟。对 映体B的保留时间:21.03分钟。
实施例218:2-((环己基甲基)氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
叔丁基2,4-二氰基-3-((环己基甲基)氨基)-6-甲氧基苯基碳酸酯
利用与实施例188相类似的方法，将3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯基叔 丁基碳酸酯(706mg)转化成叔丁基2,4-二氰基-3-((环己基甲基)氨基)-6-甲 氧基苯基碳酸酯。将产物用热的90％乙醇研制。收率355mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.51(s,1H)5.94(t,J＝6.27Hz,1H) 3.74(s,3H)3.35(t,J＝6.65Hz,2H)1.64-1.77(m,4H)1.51-1.64(m,2H) 1.39(s,9H)1.12-1.21(m,3H)0.86-0.97(m,2H)。
2-((环己基甲基)氨基)-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将叔丁基2,4-二氰基-3-((环己基甲基) 氨基)-6-甲氧基苯基碳酸酯(355mg)转化成2-((环己基甲基)氨基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈。收率156mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.50(br s,1H)7.32(s,1H)5.84(t, J＝6.02Hz,1H)3.77(s,3H)3.36(t,J＝6.53Hz,2H)1.70(t,J＝12.92Hz,4 H)1.51-1.64(m,2H)1.09-1.25(m,3H)0.82-0.97(m,2H)。
2-((环己基甲基)氨基)-4,5-二羟基间苯二甲腈
利用与实施例188相类似的方法，将2-((环己基甲基)氨基)-4-羟基-5- 甲氧基间苯二甲腈(156mg)转化成2-((环己基甲基)氨基)-4,5-二羟基间苯二 甲腈。将粗产物用甲苯/EtOAc(3:2)研制。收率65mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.19(br s,1H)9.81(br s,1H)6.98(s, 1H)5.60(t,J＝6.06Hz,1H)3.25-3.35(2H,与溶剂的信号重叠)1.70(t, J＝13.39Hz,4H)1.46-1.64(m,2H)1.05-1.25(m,3H)0.82-0.98(m,2H)。
MS-ES m/z272(M+1)
实施例219:4,5-二羟基-2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈
2-(4-羟基苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
2-(4-羟基苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈从2-溴-4,5-二异丙氧基间 苯二甲腈(0.25g)按照实施例142所述的方法并且用4-羟基苯硫酚(0.10g) 代替4-(三氟甲基)苯硫酚来制备。加入水后，通过过滤收集2-(4-羟基苯硫 基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈，用水洗涤并真空干燥。收率0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm9.81(br s,1H)7.93(s,1H)7.25(m,2 H)6.76(m,2H)4.80-4.87(m,1H)4.73-4.81(m,1H)1.30(d,6H)1.28(d, 6H)。
4,5-二羟基-2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈
向2-(4-羟基苯硫基)-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(0.1g)、乙酸铜(II) (0.05g)、三乙胺(0.19ml)的含有分子筛(0.1g)的DCM(2.5ml)混合物 中分批加入苯基硼酸(0.21g)。在室温下搅拌14天后，将产物用EtOAc萃 取并用1M HCl、1M NaOH、盐水和水洗涤。将有机相收集，干燥(Na2SO4) 并过滤。蒸发溶剂得到4,5-二异丙氧基-2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈 (0.090g)。标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4,5-二异丙氧基 -2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫 基)间苯二甲腈来制备。将4,5-二羟基-2-(4-苯氧基苯硫基)间苯二甲腈通过 色谱纯化。收率0.11g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36-7.43(m,2H)7.32(s,1H) 7.25-7.31(m,2H)7.12-7.20(m,1H)6.95-7.05(m,4H)。
实施例220:4,5-二羟基-2-(吡啶-3-基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基间苯二甲腈
向烧瓶中加入4,5-二羟基间苯二甲腈(1.29g)、碳酸钾(3.34g)、2-碘丙 烷(2.41ml)和DMF(20ml)。将混合物在85℃下搅拌6.5小时。将混合物 在室温下搅拌过夜。加入另一批2-碘丙烷(0.80ml)并将混合物在85℃下 搅拌6小时。将混合物冷却至室温。加入水和EtOAc。将水相用EtOAc 萃取。将合并的有机相用1M NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。将 粗产物用无水乙醇重结晶。收率1.03g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.91-7.93(m,1H)7.87-7.91(m,1H) 4.72-4.86(m,2H)1.26-1.33(m,12H)。
4,5-二异丙氧基-2-(吡啶-3-基)间苯二甲腈
向压力试管中加入4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(0.244g)、碳酸钾(0.207 g)、三苯基膦(0.052g)、乙酸钯(II)(0.011g)、2-乙基己酸(0.016ml)、二甲 苯(3ml)和3-溴吡啶(0.12ml)。除去空气并将密封的反应容器加热至130℃ 并搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。将混合 物通过硅藻土垫过滤并减压除去溶剂。将粗产物用柱色谱纯化(SiO2, 20-50％EtOAc/庚烷)。收率0.14g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm8.70-8.80(m,2H)7.83(m,1H)7.47(m, 1H)7.37(d,1H)4.95(m,1H)4.65(m,1H)1.45(d,6H)1.42(d,6H)。
4,5-二羟基-2-(吡啶-3-基)间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例142所述的方法并且用4,5-二异丙氧基-2-(吡 啶-3-基)间苯二甲腈(0.14g)代替4,5-二异丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)间 苯二甲腈来制备。将4,5-二羟基-2-(吡啶-3-基)间苯二甲腈通过色谱纯化。 收率0.039g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm11.0-12.0(br s,2H)8.70(m,2H)7.97 (m,1H)7.58(m,1H)7.39(s,1H)。
实施例221:4,5-二羟基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间苯二甲腈
4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯
将1,1,1-三氟-2-碘乙烷(5.5ml)、Xantphos(1.6g)、Pd2(dba)3(1.3g)和 碳酸铯(36.2g)在氩气氛下加入到4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(5g)的1,4-二恶 烷(75ml)和水(9ml)溶液中。将反应混合物在80℃下加热24小时。用水 终止反应并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4) 并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化。收率4.56g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm8.03(d,J＝8.4Hz,2H)7.38(d,J＝8.4Hz, 2H)3.92(s,3H)3.42(q,J＝10.8Hz,2H)。
(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)甲醇
将溶于THF(40ml)的4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(11.0g)在0℃下 加入到氢化铝锂(2.3g)的THF(100ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下 搅拌1小时，然后用饱和硫酸钠水溶液终止反应。将反应物质通过硅藻土 过滤。将滤液蒸发以除去THF，用EtOAc萃取并用水洗涤。将有机层干 燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率9.6g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.37(d,J＝8.0Hz,2H)7.30(d,J＝8.0Hz, 2H)4.71(d,J＝5.6Hz,2H)3.37(q,J＝10.8Hz,2H)1.67(t,J＝5.6Hz,1H)。
1-(氯甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯
将五氯化磷(8.2g)在0℃下分批加入到(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)甲醇(5 g)的氯仿(100ml)溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冷水 中并用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率5.2g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.39(d,J＝8.0Hz,2H)7.30(d,J＝8.0Hz, 2H)4.59(s,2H)3.37(q,J＝10.4Hz,2H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环
将含有镁(9.0g)的烧瓶在250℃下真空加热30分钟。冷却至室温后， 加入THF(300ml)并在60℃下加热30分钟。将烧瓶再次冷却至室温并缓 慢加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(16.3ml)。在氮气氛下缓慢加入 1-(氯甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(15.6g)的THF(60ml)溶液。将反应混合物 在室温下搅拌8小时。将反应物质倒入冰水中并通过硅藻土过滤。将滤液 用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产 物通过柱色谱纯化。收率9.5g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.17(br s,4H)3.31(q,J＝10.8Hz,2H) 2.29(s,2H)1.24(s,12H)。
4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间苯二甲腈
将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环(498 mg)、Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(75mg)和碳酸氢钠(350mg)在 氮气氛下加入到2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(210mg)的乙醇(1ml)和 水(10ml)溶液中并回流4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液蒸 发至干。将粗反应物质用1N HCl酸化并用DCM萃取。将有机层干燥 (Na2SO4)并减压浓缩。将产物通过快速色谱纯化。收率88mg。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.35(d,J＝8.0Hz,2H)7.23(d,J＝8.0Hz, 2H)7.21(s,1H)6.70(br s,1H)4.31(s,2H)3.97(s,3H)3.33(q,J＝10.8 Hz,2H)。
4,5-二羟基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间苯二甲腈
将三溴化硼的DCM溶液(3M,2.5ml)在0℃下加入到4-羟基-5-甲氧基 -2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间苯二甲腈(88mg)的DCM(10ml)溶液中。将 反应混合物在室温下搅拌3小时。用甲醇终止反应并将混合物蒸发至干。 将粗产物用水处理并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。 收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.28-7.33(m,3H)7.17(d,J＝8.0Hz,2 H)4.14(s,2H)3.59(q,J＝10.8Hz,2H)。
实施例222:4,5-二羟基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈
4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-三氟甲基苯甲酸(25g)溶于甲醇(300ml)并冷却至0℃。加入 亚硫酰氯(88.8g)并将混合物回流18小时。将反应混合物真空浓缩。收率 25.8g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.89(d,J＝1.6Hz,1H)7.75(dd,J＝8.0, 1.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.0Hz,1H)3.93(s,3H)。
4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将三甲基环三硼氧烷(16.2g)、四(三苯基膦)钯(0)(8.2g)和碳酸铯(69.0 g)在氩气氛下加入到4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0g)的1,4-二恶烷 (500ml)溶液中。将反应混合物在120℃下加热18小时。将混合物用水稀 释并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在40℃下真空 浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。收率12.4g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.71(d,J＝8.0Hz,1H)7.55(s,1H)7.40 (d,J＝8.0Hz,1H)3.92(s,3H)2.45(s,3H)。
(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇
(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇利用实施例221所述的方法用4-甲基 -2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.0g)作为原料制备。收率17.9g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.56(d,J＝8.0Hz,1H)7.45(s,1H)7.35 (d,J＝8.0Hz,1H)4.81(s,2H)2.40(s,3H)1.82(br s,1H)。
1-(氯甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)苯
1-(氯甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)苯利用实施例221所述的方法用(4-甲 基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(28.9g)和五氯化磷(79.0g)作为原料制备。收率 24.1g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.50(d,J＝8.0Hz,1H)7.47(s,1H)7.37 (d,J＝8.0Hz,1H)4.72(s,2H)2.72(s,3H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环
4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环利用实 施例221所述的方法用1-(氯甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(12g)和4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(10g)作为原料制备。将粗产物通过快速色谱纯化。 收率7.2g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.38(s,1H)7.21(d,J＝8.4Hz,1H)7.15 (d,J＝8.4Hz,1H)2.41(s,2H)2.33(s,3H)1.17(s,12H)
4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈
4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈利用实施例 221所述的方法用2-溴-4-羟基-5-甲氧基间苯二甲腈(0.40g)和4,4,5,5-四甲 基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)-1,3,2-二氧硼戊环(0.71g)作为原料制备。将 粗产物通过快速色谱纯化。收率33mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.54(s,1H)7.33(d,J＝8.4Hz,1H) 6.68(s,1H)6.66(d,J＝8.4Hz,1H)4.07(s,2H)3.63(s,3H)2.34(s,3H)
4,5-二羟基-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈
标题化合物利用实施例221所述的方法用4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基 -2-(三氟甲基)苄基)间苯二甲腈(33mg)作为原料制备。收率22mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.60(s,1H)7.34(d,J＝8.0Hz,1H) 7.28(s,1H)6.56(d,J＝8.0Hz,1H)4.27(s,2H)2.35(s,3H)。
实施例223:4,5-二羟基-2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)硫基)间苯二甲腈
(二硫代二(4,1-亚苯基))二(吗啉-4-基-甲酮)
将乙二酰氯(0.7ml)和催化量的DMF在氩气氛下在0℃下加入到4,4’- 二硫代二苯甲酸(0.5g)的THF(10ml)溶液中。将反应混合物在氮气氛下在 室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将粗产物溶于DCM(10ml)并冷却至 0℃。加入三乙胺(2.26ml)和吗啉(0.7ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。 用水终止反应并将混合物用DCM萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。收率650mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.60(d,J＝8.4Hz,4H)7.44(d,J＝8.4 Hz,4H)3.57(br s,16H)。
(4-巯基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
将硼氢化钠(139mg)在氮气氛下加入到(二硫代二(4,1-亚苯基))二(吗啉 -4-基-甲酮)(0.65g)的乙醇(10ml)溶液中并在室温下搅拌6小时。用饱和氯 化铵水溶液终止反应。通过蒸馏除去乙醇并将水溶液用EtOAc萃取。将有 机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率300mg(粗品)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.30(br s,5H)3.68(br s,8H)。
4,5-二异丙氧基-2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)硫基)间苯二甲腈
将2-溴-4,5-二异丙氧基间苯二甲腈(270mg)和(4-巯基苯基)(吗啉-4-基) 甲酮(187mg)在氮气氛下溶于干燥甲苯(10ml)。加入二异丙基胺(0.23ml)、 DPEPhos(34mg)和Pd2(dba)3(38mg)。将反应混合物在110℃下加热12 小时。加入水以终止反应并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化。收率200mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm8.06(s,1H)7.39(d,J＝8.4Hz,2H) 7.22(d,J＝8.4Hz,2H)4.79-4.92(m,2H)3.57(br s,8H)1.34(d,J＝6.4Hz, 6H)1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
4,5-二羟基-2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)硫基)间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例221所述的方法并且用4,5-二异丙氧基 -2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)硫基)间苯二甲腈(160mg)代替4-羟基-5-甲氧基 -2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苄基)间苯二甲腈来制备。收率60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.36-7.40(m,3H)7.18(d,J＝8.4Hz,2 H)3.56(br s,8H)。
实施例224:4,5-二羟基-2-(甲基(对-甲苯基)氨基)间苯二甲腈
4,5-二异丙氧基-2-(甲基(对-甲苯基)氨基)间苯二甲腈
将N,4-二甲基苯胺(124mg)、乙酸钯(II)(21mg)、外消旋-2,2’-二(二苯 基膦)-1,1’-联萘(87mg)和碳酸铯(911mg)在氩气氛下加入到2-溴-4,5-二异 丙氧基间苯二甲腈(300mg)的THF(15ml)溶液中并在75℃下加热16小 时。用水终止反应并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥 (Na2SO4)并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。收率130mg。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.24(s,1H)7.04(d,J＝8.4Hz,2H)6.56 (d,J＝8.4Hz,2H)4.86-4.92(m,1H)4.53-4.58(m,1H)3.39(s,3H)2.26(s, 3H)1.34-1.41(m,12H)。
4,5-二羟基-2-(甲基(对-甲苯基)氨基)间苯二甲腈
该标题化合物按照实施例221所述的方法并且用4,5-二异丙氧基-2-(甲 基(对-甲苯基)氨基)间苯二甲腈(120mg)代替4-羟基-5-甲氧基-2-(4-(2,2,2- 三氟乙基)苄基)间苯二甲腈来制备。将4,5-二羟基-2-(甲基(对-甲苯基)氨基) 间苯二甲腈通过快速色谱纯化。收率35mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.29(s,1H)7.00(d,J＝8.4Hz,2H) 6.46(d,J＝8.4Hz,2H)3.23(s,3H)2.20(s,3H)。
实施例225:4,5-二羟基-2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)间苯二甲腈
6-甲氧基-2-萘醛
将正丁基锂(18.5ml)在-78℃下缓慢加入到2-溴-6-甲氧基萘(10.0g)的 二乙醚(200ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加DMF (3.25ml)并将混合物再次搅拌30分钟。将反应混合物升温至0℃。用饱和 氯化铵水溶液终止反应并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干 燥(Na2SO4)并在40℃下真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。收率7.4g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm10.10(s,1H)8.26(s,1H)7.88-7.94(m,2 H)7.81(d,J＝8.4Hz,1H)7.15-7.24(m,2H)3.91(s,3H)。
(6-甲氧基萘-2-基)甲醇
将硼氢化钠(1.8g)在0℃下分批加入到6-甲氧基-2-萘醛(7.4g)的甲醇 (80ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时并用饱和氯化铵水溶 液终止反应。真空除去甲醇并将水溶液用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤， 干燥(Na2SO4)并在40℃下真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化。收率 7.1g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.72-7.77(m,3H)7.45(d,J＝8.8Hz,1H) 7.09-7.19(m,2H)4.82(d,J＝6.0Hz,2H)3.93(s,3H)1.70(t,J＝6.0Hz,1 H)。
2-(氯甲基)-6-甲氧基萘
2-(氯甲基)-6-甲氧基萘利用实施例221所述的方法用(6-甲氧基萘-2-基) 甲醇(6.0g)和五氯化磷(9.95g)作为原料制备。收率5.0g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.71-7.79(m,3H)7.47(d,J＝8.8Hz,1H) 7.12-7.18(m,2H)4.74(s,2H)3.93(s,3H)。
2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环利用实施 例221所述的方法用2-(氯甲基)-6-甲氧基萘(15.2g)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼戊环(16.0ml)作为原料制备。收率18.9g。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.60-7.68(m,2H)7.55(s,1H)7.30(d, J＝8.0Hz,1H)7.07-7.10(m,2H)3.90(s,3H)2.42(s,2H)1.23(s,12H)。
5-(苄基氧基)-4-羟基-2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)间苯二甲腈
将2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(700 mg)、Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的复合物(1:1)(83mg)和碳酸钠(493mg)在氮 气氛下加入到5-(苄基氧基)-2-溴-4-羟基间苯二甲腈(300mg)的异丙醇(2.5 ml)和水(10ml)溶液中并回流1.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将 滤液蒸发至干。将粗反应物质用1N HCl酸化并用DCM萃取。将有机层 干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将产物通过快速色谱纯化。收率450mg(粗品)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)ppm7.63-7.73(m,3H)7.37-7.48(m,6H)7.27 (s,1H)7.08-7.14(m,2H)6.86(br s,1H)5.15(s,2H)4.43(s,2H)3.90(s, 3H)。
4,5-二羟基-2-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)间苯二甲腈
将钯碳(10％,300mg)加入到5-(苄基氧基)-4-羟基-2-((6-甲氧基萘-2-基) 甲基)间苯二甲腈(450mg)的乙醇(20ml)溶液中并在氢气氛下(1atm)搅拌 30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过 反相HPLC纯化。收率75mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm7.72-7.79(m,2H)7.50(s,1H) 7.26-7.33(m,3H)7.13(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)4.28(s,2H)3.85(s,3H)。
如上所述，式I化合物表现出令人感兴趣的药理特性，即，它们表现 出COMT抑制活性并且在左旋多巴治疗中在血浆中提供升高的左旋多巴 浓度。将所述特性用以下所列的药理学试验进行证明。
实验1:在体外COMT抑制活性的测定
抑制效能通过测定在各种化合物浓度下的重组人可溶性COMT (S-COMT)的活性来确定。COMT活性的测定按照Kurkela,M等人, Analytical Biochemistry,331(2004)198中公布的方法进行，并根据以下所 述的试验1或试验2略有改变。
试验1
将重组的人S-COMT(12nM)与COMT抑制剂和400μM S-腺苷-L- 蛋氨酸在含有5mM MgCl2的100mM Na2HPO4缓冲液,pH7.4中于37℃ 下预孵育60分钟。加入底物马栗树皮素(终浓度为2μM)开始反应，并且 用FlexStation荧光板读数器(Molecular Probes,USA)监测O-甲基化的马 栗树皮素的生成(在355nm处激发，在460nm处发射)。所研究化合物的 抑制剂解离常数Ki利用Morrison方程计算，其将紧密结合的抑制作用引 入计算中(Copeland,R.A.Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery:A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,2005,pp.185-187):
其中v0和vi分别是不存在和存在抑制剂时的反应速度，E是活性酶浓度， I是抑制剂浓度。将数据用GraphPad Prism4.00版软件(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)分析。
试验2
将重组的人S-COMT(0.8nM)与COMT抑制剂和200μM S-腺苷-L- 蛋氨酸在含有5mM MgCl2的100mM Na2HPO4缓冲液,pH 7.4中于37℃ 下孵育30分钟。加入马栗树皮素(终浓度为0.5μM)开始反应并将总体积为 200μl的反应混合物在37℃下孵育30分钟。用20μl4M HClO4停止反应 并将沉淀的蛋白通过Sirocco蛋白沉淀板除去(在4℃下以3000g离心10 分钟)。将O-甲基化的马栗树皮素通过配备有Waters474荧光检测器(Ex 460nm,Em460nm,Gain100)的Waters HT Alliance HPLC进行检测。将 分析物利用作为流动相的0.1M Na2HPO4、20mM柠檬酸、0.15mM EDTA, pH3.2的40％甲醇溶液用Waters Spherisorb ODS2(3μm,4.6mm x100 mm)柱进行等度分离。O-甲基化的马栗树皮素的浓度基于标准曲线计算， 并且将Ki值利用如试验1中所述的Morrison方程计算。
体外COMT抑制活性的测定结果如表1所示。结果表明式I化合物能 够在体外抑制COMT活性。
表1.体外COMT抑制活性。
实验2:大鼠血浆中左旋多巴浓度的测定
大鼠血浆中的左旋多巴浓度基本上按照例如Kim,T.K.等人， European Journal of Pharmaceutical Sciences,38(2009)525所述的方法测 定。研究在成年雄性Wistar大鼠中进行。将COMT抑制剂在一定剂量范 围内口服给药并且在给药(左旋多巴+卡比多巴和COMT抑制剂)后在0 分钟至300分钟之间选择几个取样点。通过在CO2麻醉下心脏穿刺将血样 收集到预先冷却的K2EDTA试管中并保存在冰上直至通过离心分离血浆。 对于左旋多巴的分析，将75μl分离出的血浆立刻吸入预先冷却的含有防 腐剂的聚丙烯试管。将所有样品储存在-80℃至进行分析。通过LC-MS/MS (或HPLC)确定左旋多巴的血浆水平。使用标准的药动学方法通过非房室 分析模型评价浓度–时间数据。分析利用Professional v.5.0.1 进行。
测定的大鼠血浆中的左旋多巴浓度的结果如表2所示。结果表明，式 I化合物提供了提高的血浆中左旋多巴浓度。
表2.大鼠血浆中的相对左旋多巴浓度(恩他卡朋＝1.00)。
式I化合物表现出COMT抑制活性。因此，本发明提供了用作药物的 化合物。还提供了用于治疗其中COMT抑制剂对其适用的疾病或状况的 化合物。此外，还提供了用于治疗其中COMT抑制剂对其适用的疾病或 状况的方法。在所述的方法中，将治疗有效量的至少一种式I化合物施用 给需要所述治疗的哺乳动物，例如人。还提供了式I化合物在制备用于治 疗其中COMT抑制剂对其适用的疾病或状况的药物中的应用。
在本发明的一个实施方案中，其中COMT抑制剂对其适用的疾病是帕 金森氏病。
在本发明的一个实施方案中，提供了利用多巴胺前体例如左旋多巴治 疗的增效作用。
可将式I化合物通过用于所述给药并且包含作为活性成分的至少一种 可药用且有效量的式I化合物和本领域已知的可药用稀释剂、载体和/或赋 形剂的任何药物制剂进行例如肠内、局部或胃肠外给药。
施用给需要所述治疗的患者的治疗剂量将根据所施用的化合物、待治 疗的个体的年龄和性别、待治疗的具体状况以及给药途径和方法而变化， 并且是本领域技术人员易于确定的。因此，对于成年哺乳动物来说，用于 口服的典型剂量是5μg/kg至100mg/kg/天，用于胃肠外给药的典型剂量 是0.5μg/kg至10mg/kg。
将本发明化合物自身或与一种或多种其它活性成分和/或适当的药用 赋形剂相组合施用给患者。后者包含常规使用的赋形剂和配制助剂例如填 充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、 着色剂和/或防腐剂。
利用公知的制药方法将式I化合物配制成剂型。剂型可以是例如片剂、 胶囊剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。根据给药途径和盖仑形 式的不同，制剂中活性成分的量通常是0.01％至100％(w/w)。
为了治疗帕金森氏病，可将式I化合物与左旋多巴或另一种多巴胺前 体一起，以其各自的组合物形式或组合成单一的组合物形式进行给药。此 外，还可以存在多巴脱羧酶(DDC)抑制剂例如苄丝肼或卡比多巴，和/或B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂例如拉扎贝胺、雷沙吉兰、沙芬酰胺或司来 吉兰。左旋多巴的量可以是50mg至400mg，例如50mg至300mg，例 如50mg至200mg。卡比多巴的量可以是5mg至200mg，例如10mg至 150mg，例如20mg至110mg。
如果所有活性成分不是以单一组合物的形式相组合的话，活性成分的 日给药量可以改变。例如，包含式I化合物的组合物可一天给药一次，包 含多巴胺前体和DDC抑制剂的组合物可一天给药三次。
DDC抑制剂和多巴胺前体例如左旋多巴通常以1:1至1:40、例如1:4 至1:10的比率给药。
拉扎贝胺的日剂量通常是100mg至800mg，例如100mg至200mg， 可分成1至10个单独的剂量、例如1至2个单独的剂量。雷沙吉兰的日剂 量通常是0.1mg至5mg、例如0.5mg至2mg，可分成1至10个单独的 剂量、例如1至2个单独的剂量。沙芬酰胺的日剂量通常是10mg至600mg、 例如50mg至150mg，可分成1至10个单独的剂量、例如1至2个单独 的剂量。司来吉兰的日剂量通常是1mg至20mg、例如2mg至10mg， 可分成1至10个单独的剂量、例如1至2个单独的剂量。
本领域技术人员将会意识到，本申请中所述的实施方案可进行修饰而 不会偏离本发明发明的概念。本领域技术人员还会理解，本发明不限于所 公开的特定实施方案，而且还包括在本发明的精神实质和范围内的实施方 案的各种修饰形式。
机译： 抑制儿茶酚-O-甲基转移酶活性的化合物
机译： 抑制儿茶酚-O-甲基转移酶活性的化合物
机译： 抑制儿茶酚-O-甲基转移酶活性的关系
