一种制备瑞鲍迪甙D和其他相关天然甜味剂新的工艺方法

摘要

本发明涉及一种新的工艺方法制备瑞鲍迪甙D(RD)和其他相关天然甜味剂。RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的工艺方法制备瑞鲍迪甙D(RD)和其他相关天 然甜味剂(如瑞鲍迪甙M，瑞鲍迪甙N，瑞鲍迪甙I，瑞鲍迪甙O等)。 RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使 用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。

背景技术

甜菊糖苷是高强度甜味剂，在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味 剂已使用了一些年。在相同条件下，甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的 200-300倍。带着这一大优势，它已经受到成为低碳水化合物，低糖食物的替 代品的关注。

在不同种类的甜菊糖苷中，甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要 的甜味化合物，通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释 放能力以及持续时间长，并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是，成分中含有 甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)，其在高浓度时常会出现苦味感，从而大 大限制了它们的应用。人们已经发现，增加组分中瑞鲍迪甙D(甜菊中另外 的一种甜菊糖苷)的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜 菊组成成分所带来苦味感。

RA，ST，RD的结构式如下所示。

现有技术中，RD的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。 由于RD在甜叶菊中的含量极低(＜0.5％)，这种制备方法效率低下，很难满 足日益增长的市场需求。美国专利US2010/0316782(WO2010/146463)中公开 了RD的半合成方法。如Scheme 1所示：以RA为原料，经水解，乙酰化得 到乙酰化的RB，在碳酸银的作用下，再与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得 到充分乙酰化的RD。使用NaOMe脱乙酰化后，RD的收率为8.1％。

这个过程中的主要缺点包括以下几个问题，但不仅限于，如下所示：

1乙酰化后的RB与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得酯。再经NaOMe 脱乙酰化后得到RD，收率为8.1％。收率太低，不适合工业化生产。

2该路线在关键的酯化反应中需用到昂贵的Ag₂CO₃，从成本考虑不适合 工业化大生产；

3由Ag₂CO₃引入的Ag²⁺极难除去，导致终产品RD的重金属含量超标， 增加了供人类食用的食品不可接受的高水平的风险。

4该方法采用消旋乙酰化槐糖溴代物为原料，终产品RD需经制备HPLC 分离，不具备操作性。

现在需要一个高效率的制备RD的合成方法，不需要使用重金属盐作为 反应试剂，并且适合工业化生产。本发明涉及效率更高的RD的合成制备方法， 消除了重金属做为试剂的使用。这个过程是绿色的色谱纯化，具有很好的工 业化生产前景。

发明内容

在这里，本发明提供了一个合成(IV)的方法(即RD)：

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(I)和化合物(II)反应，可得到化合物(III)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(IV)。

另一方面，本发明提供了一种制备化合物(X)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XI)和化合物(II)反应，可得到化合物(XII)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(X)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XIV)和化合物(II)反应，可得到化合物(XV)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIII)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XVII)和化合物(II)反应，可得到化合物(XVIII)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(XVIII)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XVI)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XX)和化合物(II)反应，可得到化合物(XXI)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIX)。

与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，

通过化合物(II)，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

和化合物(Ia)反应，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。

可得到化合物(III)，不需使用碳酸银。

与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，

通过化合物(II)，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

和化合物(Ib)反应，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。

可得到化合物(III)。

与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，

通过化合物(II)，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

和化合物(Id)反应，

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。

可得到化合物(III)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(X)(例如，瑞鲍迪甙M， RM)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)和化合物(XI)反应，可得到化合物(XII)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XII)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(X)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)(例如，瑞鲍迪甙 N，RN)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XIV)反应，可得到化合物(XV)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R’或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XV)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIII)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)(例如，瑞鲍迪甙 I，RI)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XVII)反应，可得到化合物(XVIII)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XVIII)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XVI)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)(例如，瑞鲍迪甙 O，RO)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XX)反应，可得到化合物(XXI)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XXI)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIX)。

说明书附图

附图1：化合物Ia’的¹H-NMR图谱

附图2：乙酰化的RB的¹H-NMR图谱

附图3：乙酰化的RD的¹H-NMR图谱

附图4：RD的¹H-NMR图谱

附图5：化合物XIa的¹H-NMR图谱

附图6：RM的¹H-NMR图谱

具体实施方式

一方面，本发明提供了一个制备(IV)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)。

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

其中R₂的描述与上面相同。

(b)化合物(II)和化合物(I)反应，可得到化合物(III)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，其中R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的 异头碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂的描述如上所述。

(c)脱除化合物(III)中的R₁和R₂的保护基可以得到化合物(IV)。

另一方面，本发明提供了一种制备化合物(X)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XI)和化合物(II)反应，可得到化合物(XII)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(X)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XIV)和化合物(II)反应，可得到化合物(XV)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(XIII)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XVII)和化合物(II)反应，可得到化合物(XVIII)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(XVIII)中的保护基R1和R2来得到化合物(XVI)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)的方法。

包括：

(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

(b)化合物(XX)和化合物(II)反应，可得到化合物(XXI)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R’或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(c)消除化合物(III)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIX)。

本发明中，步骤(b)，化合物(II)和X-取代的中间体的反应是不需 使用Ag₂CO₃。

本发明中，每个R₁均是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基-C(＝O)-) 或是苯基。另外，每个R₂均可以是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基 -C(＝O)-)或是苯基。

本发明中，每个R₁均是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。另外，每个R₂均可以是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(X)(例如，瑞鲍迪甙M， RM)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)和化合物(XI)反应，可得到化合物(XII)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XII)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(X)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIII)(例如，瑞鲍迪甙 N，RN)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XIV)反应，可得到化合物(XV)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R’或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XV)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIII)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XVI)(例如，瑞鲍迪甙 I，RI)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XVII)反应，可得到化合物(XVIII)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XVIII)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XVI)。

另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(XIX)(例如，瑞鲍迪甙 O，RO)的方法。

包括：

(a)通过化合物(II)与化合物(XX)反应，可得到化合物(XXI)；

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)₂-)， 磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl₃，OPO₃H，OPO₃R'或是 OCH₂CH₂CH₂CH＝CH₂，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头 碳其端基构型可为α或β。

其中R₁和R₂所述如上所示。

(b)消除化合物(XXI)中的保护基R₁和R₂来得到化合物(XIX)。

本发明中，步骤(a)，化合物(II)和X-取代的中间体的反应是不需 使用Ag₂CO₃。

本发明中，每个R₁均是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基-C(＝O)-) 或是苯基。另外，每个R₂均可以是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基 -C(＝O)-)或是苯基。

本发明中，每个R₁均是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。另外，每个R₂均可以是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。

本发明中，化合物(VII)的制备是由下面方法合成的：

(a)水解化合物(VIII)，

得到化合物(IX)。

(b)通过保护化合物(IX)上的羟基基团来得到化合物(VII)。

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

本发明中，每个R₂均是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基-C(＝O)-) 或是苯基。另外，每个R₂均可以是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。

一方面，本发明提供了如上文所述的一种制备化合物(IV)的方法。

另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。

结合化合物(II)和化合物(Ia)一起反应，可以得到化合物(III)。

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接；

合成化合物(III)中，不需要使用到Ag₂CO₃。

本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。

本发明中，化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移试剂和无机 碱下进行。

本发明中，相转移试剂可以是：TBAB，TBAC，TBAI，或是TEBAC。 相同的，无机碱可以是：KHCO₃，K₂CO₃，K₃PO₄，或是KH₂PO₄。

一方面，本发明提供了如上文所述的一种制备化合物(III)的方法，

另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，

通过化合物(II)，

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

与化合物(Ib)反应，得到化合物(III)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。

本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。

本发明中，化合物(II)和化合物(Ib)反应需要在NIS(N-碘代丁二 酰亚胺)和酸的存在下。其中酸为路易斯酸包括TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷 基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF₃：Et₂O， 和IDCP。

另一方面，本发明提供了如上所述的一种制备化合物(III)的方法，

另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，

由化合物(II)，

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

和化合物(Id)反应，得到化合物(III)。

其中R₁可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。

本发明中，与Br相连的异头碳为α构型。

本发明中，化合物(II)和化合物(Id)的反应是在路易斯酸下进行的。 其中，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)， TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF₃：Et₂O，和IDCP。还可以是 TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH.

一方面，本发明提供了如上所述的一种制备化合物(III)的方法，

本发明中，化合物(III)中的R₁和R₂的描述如上所述，其通过一些方 式，比如水解脱掉R₁和R₂，能得到化合(IV)，

本发明中，化合物(II)，

是由化合物(VII)水解得到的产物，

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧 苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

本发明中，每个R₂均是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基-C(＝O)-) 或是苯基。另外，每个R₂均可以是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-).

本发明中，化合物(VII)，

是由以下合成的：

(a)选择性水解化合物(VIII)，

得到化合物(IX)，

(b)通过保护化合物(IX)上的羟基从而得到化合物(VII)，

其中R₂可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲 氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如： 氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)， 三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基， 三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基， 叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基， 三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基， (2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲 基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH₂)， 叔丁氧基甲基；

本发明中，每个R₂均是独立的(C₁-C₄)烷酰基(比如：(C₁-C₄)烷基-C(＝O)-) 或是苯基。另外，每个R₂均可以是独立的乙酰基(CH₃C(＝O)-)。

本发明中，本发明提供了如上所述的一种制备例1-8化合物的方法。

制备方法

在下述实例中，R₁和R₂的描述如上述所述。另外适合保护羟基的基团， 可以在Greene和Wuts中找到，在有机合成第3版，1999年，保护基团被纳 入到其中。

如Scheme 2所示，以Ia为原料与对甲基苯硫酚反应可制得中间体Ib； Ia经NaI催化水解可制得中间体Ic；Ic与三氯乙腈缩合得中间体Id；化合物 Ia(其中R1为乙酰基)是槐糖衍生物，可以由甜菊糖(ST)经文献J.A.C.S.78， 4709，1957制得。

如Scheme 3所示，化合物(III)可以由化合物(II)和化合物(Ia) 在相转移试剂以及无机碱的作用下反应制得。优点是，不需要使用到一个潜 在的有毒重金属Ag₂CO₃。相转移催化剂包括以下但不排除其他，如：TBAB， TBAC，TBAI，或TEBAC等；无机碱包括了KHCO₃，K₂CO₃，K₃PO₄，或是 KH₂PO₄。无机碱相转移催化剂包括以下但不排除其他，可为其他多种碱金属 的碳酸盐、磷酸盐及其缓冲盐体系；例如：KHCO₃，K₂CO₃，K₃PO₄，或是 KH₂PO₄。

另外，化合物(II)和化合物(Ib)是在NIS和酸(如路易斯酸)的条 件下，反应得到化合物(III)。路易斯算包括以下但不排除其他，如TBSOTf (叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)， TfOH，BF₃：Et₂O，和IDCP。此外，化合物(III)还能由化合物(II)与化合 物(I)在路易斯酸下得到，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基 三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH。

根据Scheme 4所示，化合物(II)是由化合物(VII)选择性水解而来。

如Scheme 5所示，通过水解化合物(VIII)(RA)来得到化合物(IX)， 然后通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)。

根据Scheme 6可知，通过化合物(III)脱除R₁和R₂后得到化合物(IV) (RD)。本发明中脱除的方式以水解来完成。反应结束后产物RD可按常规方 法如萃取，洗涤，结晶，重结晶及柱层析等方法纯化得到，优选的纯化方法 为重结晶。本发明中优选的重结晶溶剂为乙醇/水的混合溶剂。

根据Scheme 7可知，通过保护化合物(IX)(RA)得到化合物(XXII)。 水解后得到化合物(XXIII)。用酸(如氢溴酸)处理化合物(XXIII)后和化 合物(II)反应得到化合物(XII)。水解后得到化合物(X)(RM)。

合成化合物(XIII)(RN)如Scheme 8所示，水解化合物(XXIV)(瑞鲍 迪甙C，RC)得到化合物(XXV)。保护后选择性水解得到化合物(XXVI)。用酸 (如氢溴酸)处理化合物(XXVI)得到化合物(XIV)。然后与化合物(II)反应 得到化合物(XV)。去保护化合物(XV)得到化合物(XIII)(RN)。

合成化合物RI如RO如Scheme 9和10所示，与合成化合物RD方法 类似。RD.化合物(II)分别与化合物(XVII)和(XX)反应得到化合物(XVIII)和 (XXI)。分别去保护化合物(XVIII)和(XXI)得到天然甜味剂RI(XVI)和RO (XIX)。

缩写

ACN    乙腈

EtOAc  乙酸乙酯

DMF    二甲基甲酰胺

PE     石油醚

DCM    二氯甲烷

THF    四氢呋喃

HOAc   醋酸

Ac₂O       醋酐

TEA        三乙胺

DIPEA      二异丙基乙胺

DMAP       4-二甲氨基吡啶

RD         瑞鲍迪甙D

RA         瑞鲍迪甙A

ST         甜菊糖

RB         瑞鲍迪甙B

NIS        N-碘代丁二酰亚胺

DBU        1，8-二氮杂双环十一-7-烯

TsOH       对甲苯磺酸

TMSOTf     三氟甲磺酸三甲基硅酯

TBSOTf     三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯

TLC        薄层色谱法

Aliquat336 氯化甲基三辛基铵

TBAC       氯化四正丁基铵

TBAB       溴化四正丁基铵

TBAI       碘化四正丁基铵

TEBAc      苯基三乙基氯化铵

PTC        相转移催化剂

DIC        N，N′-二异丙基碳二亚胺

IDCP       二三甲基吡啶高氯酸氢碘酸复合盐

本发明具体涉及实验部分中各中间体及RD的制备方法如下所述。下 文所述的示例不是为了限制本发明的范围。

实验部分

(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(醋酸氧甲基)-6-((2R，3R，4S，5R，6R)-4，5-醋酸氧基 -6-(醋酸氧甲基)-2-溴四氢-2H-吡喃-3-氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三三乙酸(Ia’， α-醋酸溴愧糖)的制备

上述化合物可以由文献J.A.C.S.78，4709，1957.制得。

RB的制备

将RA(15g，15.5mmol)加入到30mL 5％的KOH水溶液中，90℃反 应1小时，反应液冷却至50℃，搅拌下以6M盐酸调pH至5，过滤，沉淀用 水洗，减压干燥，得Example 5RB(白色固体)12g。收率98％。

将示例2所得产品(3.48g，4.3mmol)悬浮于Ac₂O(6ml，63.6mol)中， 加入DMAP(5mg，0.043mmol)。再缓慢加入三乙胺(2ml，12.9mmol)，60℃ 搅拌反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，有机层 以水洗，减压回收得到粗品。

向上述的粗品混合物中加入MeOH 10ml，缓慢滴加3ml 1％的HCl溶液水溶液， 室温反应4个小时，以2N KOH调pH＝4-5，蒸去大部分甲醇，过滤，得5.0g 白色固体，收率95％。

¹H-NMR(CDCl3)：δ4.7-5.3(10H)，0.9-2.0(56H)。

乙酰化RD的制备

制备方法如下：

在40-65℃，示例3得到的混合物(1.5g，1eq)，与相应的碱(Cs₂CO₃， 或K₂CO₃，或K₂CO₃/KHCO₃缓冲液，8eq)，和PTC(TBAB，或TBAI，或 Aliquat 336，0.5eq)在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷(7.5ml)和水(7.5ml)下反 应。向上述溶液中，加入示例1得到的化合物(Ia’，2.5eq)反应1.5小时。让此 反应液回流1.5小时。混合物冷却至室温，分离有机层，用适当的溶剂萃取水 层。合并有机层，用食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓 缩得到乙酰化的RD，收率25-54％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，3.5-5.4(m，36H)，1.9-2.2 (s，51H，OC(O)CH₃)，0.8-1.9(m，26H)

RD的制备

方法A

室温下将化合物14(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下滴加甲 醇钠的甲醇溶液(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，以1N 盐酸溶液缓慢调pH至6，析出大量固体，过滤，固体以EtOH∶H₂O＝2∶1重结 晶，得白色固体RD，收率60-75％。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，5.3(s，1H)，4.7-5.0(m，5H)，3.0-4.0(m， 29H)，0.9-2.4(m，26H)。

方法B

室温下将示例4得到的化合物(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅 拌下加入K₂CO₃(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，滤去 固体，滤液以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，收集混合物，过滤，固体以 EtOH∶H₂O＝2∶1重结晶，得白色固体RD，收率50-70％。

化合物Xia的制备：

室温下将示例3得到的化合物RB(25.0g，20mmol)溶解在20mL二氯 甲烷中，搅拌下滴加HBr的醋酸溶液(33％，12.5mL)，滴加时间控制在30 分钟，滴完后室温反应三个小时，反应液倒入冰水和二氯甲烷的混合液(50 mL)。有机层用水，饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，过滤， 滤液浓缩后过柱EtOH∶H₂O＝1∶10得到化合物IXa(10.0g，50％yield)。

化合物XII(乙酰RM)的制备：

室温下将示例3得到的化合物RB(62g，50mmol)溶解在20mL四氢 呋喃和150mL甲苯中，搅拌下加入水(300mL)，K₂CO₃(49g，354mmol) 和TBAB(8.1g，25mmol)，反应液加热到50℃下，2小时内分批加入示例6 得到化合物(100g，101mmol)。继续反应2个小时后冷却，乙酸乙酯萃取，有 机层用饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，滤液浓缩后过柱EtOH∶H₂O＝1∶10 得到化合物XII(57g，52％yield)。

化合物X(RM)的制备：

室温下将示例7得到的化合物RM(30g，14mmol)溶解在600mL甲醇 中，搅拌下加入K₂CO₃(960mg，6.95mmol)，反应液室温搅拌过夜，用1N HCl 溶液中和至pH＝6。混合物浓缩后用乙醇重结晶得到白色固体化合物RM (10.7g，58％yield).¹H-NMR(CD₃OD)：δ5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，1H)， 4.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47-4.52(m，，3H)， 2.86-4.0(m，36H)，0.78-2.19(m，26H)。