以木香烃内酯为原料制备小白菊内酯的方法

摘要

本发明涉及一种制备小白菊内酯的方法，具体涉及以木香烃内酯为原料，经过如下反应步骤合成小白菊内酯：

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，以木香烃内酯为原料，制备小白菊 内酯的方法。

背景技术

倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合 物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内 酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神 经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的 皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活， 其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了 Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因， 抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最 近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能 够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白 血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作 用机制，已引起人们的广泛关注。

木香烃内酯也属于倍半萜内酯类化合物，目前未见以木香烃内酯为原料制 备小白菊内酯的文献报道。

发明内容

本发明提供了一种制备小白菊内酯的方法，具体涉及以木香烃内酯为原料， 经过如下反应步骤合成小白菊内酯：

如上所述的反应步骤，其中步骤a的反应条件为：二异丁基氢化铝在适当的 溶剂和反应温度下反应0.5小时～20小时。所述适当的溶剂可以为：苯、甲苯、 二氯甲烷、四氢呋喃中的任一种；反应温度为：-20℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤b的反应条件为：TBSCl，Et₃N，DMAP， 在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应1小时～10小时。所述溶剂为：二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、二甲胺基甲酰胺中的任一种；反应温度为：-20℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤c的反应条件为：乙酰丙酮氧钒，过氧叔丁 醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应10分钟～5小时，所述溶剂为：二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-20℃～60℃；四异丙氧基钛， D-酒石酸二异丙酯，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2 小时～50小时。所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种；反应温度为： -80℃～30℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤d的反应条件为：四丁基氟化铵，四氢呋喃， 一定反应温度下，反应0.5小时～5小时。所述应温度为：-20℃～60℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤e的反应条件为：四甲基哌啶，二乙酸碘苯， 在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2小时～30小时，所述溶剂为：二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-10℃～60℃；二氧化锰在适当的溶 剂，反应温度下反应0.5小时～24小时，其中所述的溶剂为：四氢呋喃、二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、氯仿中的任一种，反应温度为-10℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤f的反应条件为：乙酰丙酮氧钒，过氧叔丁 醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应10分钟～5小时，所述溶剂为：二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-20℃～60℃；四异丙氧基钛， D-酒石酸二异丙酯，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2 小时～50小时。所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种；反应温度为： -80℃～30℃。

具体实施方式

为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明 的保护范围。

实施例1：

化合物1的制备：

氮气保护下，将木香烃内酯(1.39g，6mmol)用干燥过的甲苯溶解，冷 却至零度，缓慢加入1M的二异丁基氢化铝二氯甲烷溶液(24mL，24 mmol)，加完后室温下继续搅拌四小时，TLC检测反应基本完成后，用 10％酒石酸钠钾溶液(10mL)淬灭，过滤一层硅藻土，水相用乙醚萃取三 次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩柱层 析纯化得到化合物1(1.11g，79％)。

分子式：C₁₅H₂₄O₂

分子量：236

性状：无色油状

谱图数据：

δ¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.16(s，1H)，5.01(s，1H)，4.79(brd，J＝10.4Hz，1H)， 4.68(d，J＝9.7Hz，1H)，4.24-4.09(m，3H)，2.52(brs，1H)，2.43-2.32(m，1H)， 2.29-2.19(m，3H)，2.15-2.06(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.67(s， 3H)，1.40(s，3H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ152.9，137.9，134.6，132.9，126.7， 111.9，71.5，64.8，55.0，41.6，39.5，32.1，25.8，17.0，16.3.

实施例2：

化合物2的制备：

氮气保护下，将化合物1(115mg，0.487mmol)，4-二甲氨基吡啶(6mg， 0.0487mmol)，三乙胺(0.12mL，0.818mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2.3 mL)中，冷却至零度，加入0.54M三甲基氯硅烷二氯甲烷溶液(1mL， 0.54mmol)，搅拌4小时，加入饱和食盐水(2.4mL)终止反应，水层用二 氯甲烷(5mL)萃取三次，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物 2(159mg，93％).

分子式：C₂₁H₃₈O₂Si

分子量：350

性状：无色油状

谱图数据：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.16(s，1H)，5.00(s，1H)，4.80(brd，J＝10.0Hz，1H)， 4.64(brd，J＝9.6Hz，1H)，4.21-4.06(m，3H)，2.66(s，1H)，2.40-2.30(m1H)， 2.29-2.16(m，2H)，2.16-2.01(m，3H)，2.01-1.92(m，1H)，1.71-1.62(m，5H)，1.41(s， 3H)，0.93(s，9H)，0.11(s，3H)，0.11(s，3H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ151.7， 137.3，133.8，132.9，126.7，112.1，70.3，65.1，55.6，41.5，39.3，31.7，25.7，25.6，18.1， 16.7，16.2，-5.6，-5.6.

实施例3：

化合物3的制备：

方法1：

氮气保护下，向反应瓶中加入723mg活化的分子筛和19mL干燥 过的二氯甲烷。冷却至-4度，加入左旋酒石酸二异丙酯(60μL，0.28 mmol)，搅拌十分钟，加入四异丙氧基钛(70μL，0.24mmol)，搅拌15 分钟后加入3.3mol/L的过氧化叔丁醇甲苯溶液(1.1mL，3.63mmol)，搅 拌三十分钟后，将化合物2((817mg，2.35mmol)溶于4mL干燥过的二 氯甲烷中加入，将反应温度升至-18度，搅拌12小时，加入含2％水的丙 酮(20mL)淬灭反应，升至室温搅拌3小时，过滤一层硅藻土，滤液用 无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩过柱得到化合物3(607mg，71％)

方法2：

将化合物2(220mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入乙酰丙 酮氧钒(33mg，0.13mmol)，冷却至零度，加入3.3mol/L的过氧化叔丁 醇甲苯溶液(0.22mL，0.75mmol)，搅拌半小时，加入饱和亚硫酸钠溶液 (20mL)，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无 水硫酸钠干燥，过滤后浓缩过柱得到化合物3(154mg，67％)

分子式：C₂₁H₃₈O₃Si

分子量：366

性状：无色油状

谱图数据：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.21(brd，J＝8.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.92(s，1H)， 4.20(d，J＝13.2Hz，1H)，4.15(d，J＝13.2Hz，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.69(d，J＝8 Hz，1H)，2.50(s，1H)，2.39-2.07(m，5H)，2.04-1.93(m，1H)，1.81(dd，J＝14.8，7.6Hz)， 1.69(s，3H)，1.64-1.52(m，1H)，1.29(s，3H)，1.27-1.18(m，1H)，0.92(s，9H)，0.09(s， 6H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ151.9，135.7，124.4，110.8，71.5，70.2，65.1，63.2， 52.8，40.5，37.4，33.2，25.9，23.6，18.3，17.8，17.4，-5.4.

HRMS(ESI，TOF)：calcdforC₂₁H₃₈O₃Si([M+H]⁺)：367.2663，found367.2668；[α]²⁵_D 4.4°(c1.0，CHCl₃).

实施例4：

化合物4的制备：

方法1：

化合物3(366mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，冷却至零度，加入 1M四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.9mL，1.9mmol)，搅拌1小时，TLC 检测完全，加入饱和氯化铵溶液(10mL)终止反应。水层用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物4 (227mg，90％)。

方法2：

氮气保护下，向反应瓶中加入700mg活化的分子筛和10mL干燥过 的二氯甲烷。冷却至-40度，加入左旋酒石酸二异丙酯(20μL，0.093 mmol)，搅拌十分钟，加入四异丙氧基钛(24μL，0.082mmol)，搅拌15 分钟后加入3.3mol/L的过氧化叔丁醇甲苯溶液(0.5mL，1.65mmol)，搅 拌三十分钟后，将化合物1(190mg，0.81mmol)溶于2mL干燥过的二 氯甲烷中加入，将反应温度升至-18度，搅拌12小时，加入含2％水的 丙酮(7mL)淬灭反应，升至室温搅拌3小时，过滤一层硅藻土，滤液 用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩过柱得到化合物4(158mg，78％)

方法3：

将化合物1(63mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入乙酰丙酮 氧钒(14mg，0.054mmol)，冷却至零度，加入3.3mol/L的过氧化叔丁醇 甲苯溶液(0.1mL，0.33mmol)，搅拌半小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(7 mL)，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫 酸钠干燥，过滤后浓缩过柱得到化合物4(52mg，77％)

分子式：C₁₅H₂₄O₃

分子量：252

性状：无色油状

谱图数据：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ5.19(brd，J＝8.8Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.95 (s，1H)，4.17(d，J＝12.4Hz，1H)，4.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.41(t，J＝8.8 Hz，1H)，2.92(s，1H)，2.79(d，J＝8.0Hz，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.37-2.25 (m，2H)，2.24-2.00(m，3H)，1.85-1.71(m，2H)，1.68(s，3H)，1.30(s，3H)， 1.28-1.20(m，1H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ152.2，135.6，124.7，112.6， 71.8，70.4，65.0，64.4，52.7，40.7，37.3，33.2，23.8，17.5，17.3.

HRMS(ESI，TOF)：calcd for C₁₅H₂₄O₃₍[M+Na]⁺)：275.1618，found275.1622； [α]²⁵_D-9.2°(c1.0，CHCl₃).

实施例5：

小白菊内酯的制备：

将化合物4(227mg，0.9mmol)溶于干燥二氯甲烷(4.5mL)，加入二醋酸 碘苯(942.5mg，2.9mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(45mg，0.3mmol)， 搅拌10小时，加入冷水(20mL)终止反应，用20mL0.5M亚硫酸钠水溶液洗 涤，乙醚萃取两次(20mL)，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到小 白菊内酯(198m g，89％)。

分子式：C₁₅H₂₀O₃

分子量：248

性状：白色固体

熔点：116-118度

谱图数据：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，5.62(d，J＝2.8Hz，1H)， 5.21(brd，J＝10Hz，1H)，3.86(t，J＝8.4Hz，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.46-2.33(m， 2H)，2.24-2.10(m，4H)，1.71(s，3H)，1.78-1.68(m，1H)，1.30(s，3H)，1.29-1.20(m， 1H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ169.4，139.2，134.7，125.1，121.3，82.5， 66.2，61.6，47.5，41.1，36.3，30.5，24.1，17.2，16.9。

本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域 技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的 其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于 本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。