一种心血管疾病药物微粒丸的制备方法

摘要

本发明提供一种心血管疾病药物微粒丸的制备方法，包括取苏合香6-13重量份，加入乙醇水溶液中，混匀；将麝香1-5重量份、人参提取物1-5重量份、牛黄1-5重量份、肉桂3-11重量份、蟾酥1-6重量份和冰片6-14重量份粉碎成80-100目细粉，与所述苏合香的乙醇水溶液混匀，加水制备软材；将制得的软材挤出得丸粒；将麝香1-5重量份、人参提取物10-20重量份、牛黄1-5重量份、肉桂7-15重量份、蟾酥1-6重量份粉碎成80-100目细粉；滚动制备的丸粒，喷入40％～60％乙醇水溶液，并加入之后制备的细粉，使细粉被浆液粘结到丸粒上。该制备方法将塑制法和泛制法联用，可以提高麝香保心丸的生产效率，提升产量，减少生产过程中人为因素对产品的影响，降低劳动强度，使药物粉末的配比恒定，产品质量更加稳定。

说明书

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种心血管疾病药物微粒丸的制备 方法，特别是涉及一种麝香保心丸的制备方法。

背景技术

麝香保心丸是由麝香、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片 等7味中药制成的复方制剂，其化学成分复杂且成分间的理化性质差异巨大。 其中主药为麝香和蟾酥，功能为辛开散结、芳香通窍；人参提取物补气治标 顾本，以补为通，使气行血行顺畅；肉桂温通血脉，助阳止痛；冰片辛凉通 窍，以利行血；牛黄苦寒，化痰开窍。纵览全方，通补兼施，温凉并用，各 药既各有其功效，又相互牵制，如冰片、牛黄之性凉可兼制肉桂、麝香之温 燥太过。总之，全方君臣佐使丝丝相扣，从总体上表现出芳香温通、理气止 痛、益气强心和开窍通脉之功效，充分体现出中药多靶点、协同作用的特色。

麝香保心丸具有芳香温通、益气强心等功效，主要用于气滞血瘀所致的 胸痹、心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死等症，是临床最常用的心血管疾病 治疗和预防中成药之一。近年来，对麝香保心丸的研究不断深入，通过化学 与药理相结合的研究方法，逐步揭示了其药效作用的物质基础和配伍组方的 科学合理性，越来越多的临床应用证明了其确切的疗效。其不仅可以用作心 肌梗塞等疾病的急救药，而且可广泛地用于各种心血管疾病的日常治疗和预 防，市场巨大。

麝香保心丸属于微丸，目前对于麝香保心丸这样的微丸的制备方法包括 以下几种：

一、层积式制丸

层积式制丸是药物以溶液、混悬液或干燥的粉末的形式沉积在预制成型 的丸核表面的过程，是中药传统丸剂的主要制备方式。中药微粒丸层积式制 丸的主要制备方法由传统手工泛制到包衣锅制备。层积式制丸分为液相层积 法和粉末层积法。

1、液相层积法：液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中，连续层积 在空白丸芯或含药丸核上，直至得到合适的微粒丸。由于中药的特殊物理性 质，该法在中药微粒丸的制备中应用较少。

2、粉末层积法：粉末层积法是中药微粒丸应用最广泛的制备方法之一， 目前应用的粉末层积法是传统泛丸的改进和提高，该法是用黏合剂将干燥药 物粉末，或药物与辅料的混合粉末在滚动的条件下黏附在母核上，得到大小 适宜的微丸。该法常见的制备方式有包衣锅制备及流化床制丸。包衣锅制备 是较常用的方式，具有设备简单，成本低，易于推广等优点。但其工艺过程 需有相当熟练的技巧才能制备出符合质量标准的产品；并且存在劳动强度 大，占地面积大；粉层污染大，崩解难控制，卫生标准难控制等不足。流化 床制丸的研究与应用可以有效的改善包衣锅制丸的不足。但同样存在批间重 现性差，干燥效率低，成品收率低等不足。

二、压缩式制丸

压缩式制丸是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一 定大小微粒丸的过程，分为直接挤压法、挤压滚圆法、挤出搓圆法。

1、直接挤压法：直接挤压法制备微粒丸与普通压片工艺相似。将药物 粉末、药物与辅料混合的粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸 的方法。该法制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双 电层的作用。

2、挤压滚圆法：挤压滚圆法是目前微丸应用最广泛的方法。该法工艺 流程主要分为：干粉混和、制软材、软材挤出、挤出物滚圆、小丸干燥。由 于中药浸膏或提取物具有一定的黏性，且易吸湿，尤其在添加黏合剂或润湿 剂后，其软材具有极强的黏性，挤出的条状物极易相互黏连而不能滚圆，或 在滚圆中黏结而聚成大小不一的大圆球。常规的挤压滚圆制备方法一般用于 化学药物微丸的研制，而不适于处方量大的中药制剂。

3、挤出搓圆法：挤出搓圆法制备中药丸剂，是将药物与适宜的辅料及 黏合剂混合、搅拌均匀，由挤出机挤出一定直径的丸条，再经制丸辊轮切断、 撮制成大小均匀的圆形或类圆形颗粒的塑制法制丸工艺，目前广泛用于中药 丸剂机械化大生产。该法较传统泛制法制丸具有生产效率高、产量大、丸剂 质量稳定性好等优势，但存在工艺参数选择随意性较大，丸剂质量稳定性不 佳等缺点。

三、旋转式制丸

旋转式制丸常用设备为离心流化造粒包衣机，可在一密闭系统内完成混 合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，又可直接投入空白母核进行粉末上药 和包衣。该制备方法周期较短；成丸强度较高；成丸真球度高，表面致密； 润湿剂雾粒到达颗粒表面的距离短，附着力较强。由于通过窄缝的热空气干 燥，风量较小，干燥强度较低，不致使雾粒过早干燥；用粉末制丸时有粉尘 扬。其缺点是使所得微丸粒径大小分布区域较宽，易形成不规则形状的微粒 丸。

为提高麝香保心丸的生产效率和成品率，需通过科学、系统的实验研究， 采用现代化的制药机械设备和科学合理的工艺流程来取代手工泛制法。然 而，由于麝香保心丸的特殊性，并非是任意一种机械制丸都可以成功制备麝 香保心微粒丸的，这需要选择合适的方法和具体的制备条件。

发明内容

为了达到上述目的，本发明提供了一种心血管疾病药物微粒丸，例如麝 香保心丸的制备方法，来取代传统的手工制丸方法。采用本发明的制备方法 可以提高麝香保心丸的生产效率，提升产量，减少生产过程中人为因素对产 品的影响，使药物粉末的配比恒定，产品质量更加稳定，降低劳动强度。

本发明的上述目的是采用如下技术方案来实现的。

一种心血管疾病药物微粒丸的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)取苏合香6-13重量份，加入乙醇水溶液中，混匀；将麝香1-5重 量份、人参提取物1-5重量份、牛黄1-5重量份、肉桂3-11重量份、蟾酥1-6 重量份和冰片6-14重量份粉碎成80-100目细粉，与所述苏合香的乙醇水溶 液混匀，加水制备软材；

(2)将步骤(1)制得的软材挤出得丸粒；

(3)将麝香1-5重量份、人参提取物10-20重量份、牛黄1-5重量份、 肉桂7-15重量份、蟾酥1-6重量份粉碎成80-100目细粉；

(4)滚动步骤(2)制备的丸粒，喷入40％～60％乙醇水溶液，并加入 步骤(3)制备的细粉，使细粉被浆液粘结到丸粒上。

在上述制备方法中，优选地，所述麝香为人工麝香；优选地，所述人参 提取物的制备方法包括用75％乙醇水溶液回流提取人参三次，每次1小时， 合并回流提取液，浓缩、干燥和粉碎即得；优选地，所述牛黄为人工牛黄、 培植牛黄和／或体外培育牛黄；优选地，所述冰片为梅花冰片。

在上述制备方法的步骤(1)中，优选地，所述乙醇水溶液的体积浓度 为85％-100％，优选为95％；优选地，所述乙醇水溶液用量为5-15重量份； 优选地，所述水的用量为10～25重量份。

在上述制备方法的步骤(2)中，优选地，将步骤(1)制得的软材置于 制丸机的挤出料仓内，将输条速度控制在20-50Hz之间，调整制条速度使之 与输条速度相匹配，选择长度在1.5cm以上的出条咀制备丸粒；

在上述制备方法的步骤(4)中，优选地，在荸荠式糖衣锅中滚动步骤 (2)制备的丸粒，喷入40％～60％乙醇水溶液，并加入步骤(3)制备的细 粉，使细粉被浆液粘结到丸粒上。

苏合香为金缕梅科植物苏合香树的树干渗出的香树脂经加工精制而成， 其味辛性温，归心、脾经。能开窍，辟秽，止痛，用于中风痰厥，猝然昏倒， 胸痹心痛，惊痫，是该药物中重要的组成部分之一。

苏合香为半流动性的浓稠液体，在乙醇、二氧化碳、三氯甲烷或冰醋酸 中溶解，在乙醚中微溶，不溶于水。由于本品为半流质的粘稠液体，黏度较 大，不易分散，难与其他药物成分混匀。为了方便将苏合香油与其他药物组 分混匀，需降低其黏度。在可以溶解苏合香的液体中，仅有乙醇作为药用辅 料较合适，故可采用乙醇提前将苏合香稀释分散。

为简化操作，进一步加强苏合香的分散程度，方便于将苏合香与其他药 物组分混匀，本发明将苏合香乙醇水溶液作为黏合剂制备软材，以便各组分 更加均匀混合。但经研究发现，由于药物性质的影响，仅采用苏合香乙醇水 溶液无法制得合适的软材。为调节软材性质，在制备软材的过程中需添加其 他粘合剂。本发明的实验表明在制备软材的过程中加入水即可以达到调节软 材性质的目的。

随着制剂设备、工艺及辅料的发展，中药微粒丸的制备工艺有了很大改 善，但是微粒丸的成型技术仍是中药制剂研究的难点。中药微粒丸的制备多 以中药提取物浸膏粉为原料，其提取物多为膏状物或无定形粉末，理化性质 也比较复杂，含多糖和黏性物质较多，浸膏粉体具有很强的黏性，流动性差， 引湿性强，极易黏结成块。中药浸膏粉的黏性和引湿性对微粒丸的制备影响 很大，严重限制了微粒丸的成型性。还有部分中药微粒丸的制备工艺稳定性 差，难以工业化生产。采用完全机械化制备工艺进行中药微粒丸的产业化生 产，尤其是针对麝香保心丸此类质量要求苛刻、产量需求大、制备成型难度 大的中药微粒丸，在国内尚属首次。

本发明的制备方法将塑制法和泛制法联用制备麝香保心丸，是由于在实 验过程中发现其他方法无法完成麝香保心丸的机械化制备。

泛制法制备大尺寸丸剂的缺点就是工作量大，劳动强度高；泛制法的工 艺难点主要集中在“起母”阶段，本发明通过塑制法制备内丸，规避了这一 技术难点，并且可以将挥发性成分包裹于内丸中，以减缓其挥发。

本发明方法的优点是通过塑制法将挥发性成分包裹于塑制成的内丸中， 以减少其挥发；并可降低劳动难度和劳动强度，规避泛制法的作业难点“起 母”。采用泛制法则可以有效减少对丸径大小的限制，可以制备出大小不一 的丸剂，以实现不同用量丸剂的生产。

附图说明

图1为不同线性关系值下相对含量计算值与理论值的误差图；

图2为麝香保心丸的溶出特征谱；

图3为塑制法和泛制法所制丸药溶出结果比较图。

具体实施方式

下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本 发明，而不以任何方式限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。

实施例1

制备方法的选择：

针对麝香保心丸机械化制备方法进行了系统性研究，包括挤出滚圆法、 离心造粒法、流化床侧喷法，结果发现这三种方法均无法实现机械化制备麝 香保心丸。相关实验研究如下：

1、挤出滚圆法制备麝香保心丸丸芯的工艺研究

药物成分组成：人工麝香5份、人参提取物5份、人工牛黄3份、肉桂 11份、蟾酥1份、冰片8份、苏合香7份。

选择不同比例的乙醇水溶液做粘合剂，进行挤出滚圆法制备丸芯的工艺 研究，结果见下表1。

表1：挤出滚圆法制备丸芯的工艺研究结果

结果：与含有乙醇的粘合剂混合制软材时，粘性过大，导致丸条之间粘 连，无法滚圆，纯水能降低软材粘性，但成品中含有大量短棒状和哑铃状不 合格品，无法达到生产要求。

2、离心造粒法制备麝香保心丸工艺研究

取空白丸芯400g，分别设置包衣造粒机主机转速150-200r/min，喷浆速 度10-20r／min，供粉速度5-20r／min，喷气压力0.05MPa，鼓风流量(小)， 以药物成分组成：人工麝香5份、人参提取物5份、人工牛黄3份、肉桂11 份、蟾酥1份、冰片8份、苏合香7份。作为粉末层积长大的原料，进行离 心造粒法制备麝香保心丸工艺筛选实验，结果见下表2。

表2：离心造粒法制备麝香保心丸的工艺筛选结果

结果：通过以上5种粘合剂的筛选，发现由于药粉润湿性差，无法采用 离心造粒法制备麝香保心丸。

3、流化床侧喷法制备麝香保心丸的工艺研究

流化床侧喷的工艺参数有：风机频率(Hz)，底盘转速(rpm)，进风温 度(℃)，供液转速(rpm)和喷气压力(Mpa)。使用1000g空白丸芯(2.5mm)， 将药物成分组成：人工麝香5份、人参提取物5份、人工牛黄3份、肉桂11 份、蟾酥1份、冰片8份、苏合香7份。与50％乙醇按1：2进行混悬后作 为喷浆液进行工艺参数单因素试验，工艺参数见表3。

表3：流化床侧喷试验工艺参数表

试验结果：

(1)风机频率(Hz)影响：风机频率为15Hz-35Hz成的负压风力不能 对丸粒产生足够的浮力，丸粒无法形成悬浮的流状态，当风机频率高于35Hz 时，丸粒呈紊流状。

(2)进风温度(℃)影响：温度由30℃升高至60℃，温度升高干燥效 率增大，对混悬液的喷雾干燥效果增强，细粉明显增多，上粉率低。

(3)底盘转速(rpm)影响：底盘转速越大，离心力越大，但在风机速 率一定时，丸粒与底盘的摩擦力为一固定值，丸粒的转速不会随转盘转速无 限制增大，因此只需使丸粒形成流化状态即可。

(4)供液转速(rpm)和喷气压力(Mpa)影响：调整适合的喷气压力， 使浆液的雾化效果好，又不至于将流化的丸粒吹散。

结论：流化床侧喷时，丸粒在床体内旋转运动剧烈，麝香保心丸中含有 挥发性物质，在此环境中可能会损失，且可能会因剧烈碰撞而破损。试验结 果表明温度和鼓风会使浆液喷雾干燥，上粉率低，因此不采用此工艺进行麝 香保心丸的制备。

通过上述研究发现，由于麝香保心丸的特殊性，以上几种常用的机械制 丸方法均无法成功。

实施例2

麝香保心丸的微粒丸机械制九工艺及参数优化：

本发明的制备方法采用塑制法和泛制法联用制备麝香保心丸。以下将结 合实施例进行具体说明。

实施例中所用的仪器与药品如下：

仪器：

FA2104N电子天平(上海精密科学仪器)；

YUJ-16B台式制丸机(天水华圆制药设备科技有限公司)；

药物成分及其重量含量：

麝香保心丸由A粉和B粉组成。

A粉：苏合香7份，人工麝香3份、人参提取物3份、人工牛黄2份、 肉桂8份、蟾酥1份、冰片8份；

B粉：人工麝香2份、人参提取物12份、人工牛黄2份、肉桂11份、蟾 酥1份。

苏合香油(批号：100999，上海华宇药业有限公司请提供厂家)；乙醇 (AR，国药集团化学试剂有限公司)。

一、制丸工艺参数的选择

1.出条咀长度选择

使用内径为2.9mm，长度分别为0.5cm、1.0cm、1.5cm、3cm的出条咀 进行丸条制备，随着出条咀长度增加，制条时阻力增大，丸条密度增大，出 条速度降低，但丸条表面光滑度提高，为提高丸条表面光滑度和丸条密度， 应选择长度在1.5cm以上(含1.5cm)的出条咀进行实验。

2.输条速度的选择

挤出搓丸法制丸过程中，制条速度和输条速度需匹配，分别以10、20、 30、40、50Hz为输条速度制丸，结果见下表4。

表4：制条速度的选择结果

结果表明：输条速度20～50Hz之间，能够较好制得丸粒。

二、制丸处方参数选择

1.乙醇浓度选择

取苏合香油1重量份，分别加入10倍重量的100％、95％、90％、85％、 80％乙醇混匀，考察混合均匀度，结果见下表5。

表5：乙醇浓度考察结果

结果显示：乙醇浓度在85％～100％之间均可使苏合香油均匀分散。

2.乙醇用量的选择

取苏合香油10重量份，加入85％～100％的乙醇混匀作为润湿剂，再加 入原料药物100份混合，考察乙醇用量，结果见下表6。

表6：乙醇用量选择的筛选结果

结果：乙醇用量应在5～15份之间。

3.水用量的选择

取苏合香油10重量份，加入95％乙醇混匀作为润湿剂，再加入原料药 物100份混合后，加水制备软材，考察水用量，结果见下表7。

表7：水用量选择的筛选结果

结果：水用量在10～25份之间均可制丸。

三、制备工艺

麝香保心丸采用塑制法和泛制法联用进行制备，具体包括如下步骤：

(1)取苏合香油7份，加入95％乙醇水溶液5份，混匀，将余下药物 活性成分与上述苏合香油乙醇水溶液混匀，加水10份制备软材；所述余下 药物活性成分为麝香3份、人参提取物3份、牛黄2份、肉桂8份、蟾酥1 份和冰片8份；

(2)将步骤(1)制得的软材置于挤出料仓内，开动电机，将输条速度 控制在20-50Hz之间，调整制条速度，使之与输条速度相匹配，制备丸粒；

(3)采用荸荠式糖衣锅将步骤(2)制备的丸粒泛制成成品丸；其中， 外层粉的活性成分由下述重量份的组分组成：人工麝香2份、人参提取物12 份、人工牛黄2份、肉桂11份、蟾酥1份。

四、麝香保心丸微粒丸的质量检查

依据2010年版中国药典及丸剂制剂通则项下相关规定，对制备的麝香 保心丸进行质量检查。

仪器与试药：

FA2104N电子天平(上海精密科学仪器)；

XP205电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；

7890A气相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；

1200液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；

Limonat5薄层色谱自动点样成像仪(瑞典CAMAG公司)；

乙醇、甲醇、石油醚、三氯甲烷、环己烷、丙酮、硫酸、正丁醇、氢氧 化钠、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、丙酮、磷酸二氢钾、分析纯(国药集团化学 试剂有限公司)。

五、水分测试

按照2010年版《中国药典》一部(附录IXH)水分测定第三法减压干燥 法进行测定。

将微粒丸研细，取过65目筛粉末适量，置已在供试品同样条件下干燥 并称重的称量瓶中，精密称定，打开瓶盖，放入五氧化二磷减压干燥器中， 减压至2.67KPa(20mmHg)以下并持续半小时，室温放置24小时。在减压 干燥器出口连接无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞， 打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量，计算供试品中的含 水量(％)，结果见下表8。

表8：麝香保心丸微粒丸水分测试结果

结果分析：麝香保心丸微粒丸含水量小于水丸限度的9％，符合规定。 (此水分为麝香保心丸微粒丸制备好后于室温中自然晾干一天后测得)。

六、重量差异

取制得的麝香保心丸微粒丸，以一丸为一份，共十份，分别称定重量， 再与每丸标示重量(22.5mg)相比较，超出重量差异(15％)限度的不得多 于2份，并不得有1份超出限度1倍，结果见下表9。

表9：重量差异结果

结果分析：丸重差异符合要求。

注：粒径符合要求的丸粒重量低于22.5mg标示量，究其原因，可能是 丸粒表面不够光滑，造成过筛时合格，而丸重略轻，若提高丸粒的圆整度和 表面光滑度，可以降低丸重差异。

七、崩解时限检查

按照2010年版《中国药典》一部中崩解时限检查法进行检查，测定本 实施例制备的麝香保心丸微粒丸与上海和黄药业有限公司提供麝香保心丸 的溶散时限，结果见下表10。

表10：崩解时限检查结果

结果分析：本实施例机械化制备的麝香保心丸微粒丸与和黄生产的麝香 保心丸崩解时间基本一致，符合15min内崩解的标准。

实施例3

麝香保心丸微粒丸的多组分溶出行为对比研究：

采用多组分定量方法考察塑制法和泛制法两步工艺制得的麝香保心丸 与原工艺制得的麝香保心丸溶出行为是否存在显著性差异。

仪器与试药

FA2104N电子天平(上海精密科学仪器)；

XP205电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；

1200液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；

资生堂CAPCELLPAKC18柱(4.6mmI.D.×250mm)；

D-800智能溶出仪(天津大学无线电厂)；

麝香保心丸I(和黄提供样品，以下简称HH)，麝香保心丸II即微粒丸 (通过实施例2的塑制法和泛制法联用工艺制备，以下简称TY)；吐温80 (批号：20110505、上海凌峰化学试剂有限公司)，盐酸(批号：T20100426、 国药集团化学试剂有限公司)，甲酸98％(批号：T20090821、国药集团化学 试剂有限公司)，去离子水。

1.溶出特征谱的建立

①色谱条件的选择

样品溶液的制备：取麝香保心丸细粉(过100目筛)约1.0g，精密称定 为1.0017g，加入蒸馏水10mL，超声提取20min，离心后滤过即得。

流动相的选择：分别以乙腈-水、乙腈-0.5％甲酸为流动相，依照梯度 洗脱程序一、二、三和四进行洗脱，采用全波长扫描记录色谱图，梯度洗脱 程序见表11、表12、表13、表14。

表11：梯度洗脱程序一

表12：梯度洗脱程序二

表13：梯度洗脱程序三

表14：梯度洗脱程序四

通过比较，在洗脱梯度四下各色谱峰分离程度和峰形较好，因此确定该 洗脱程序为麝香保心丸微粒丸的洗脱条件，比较254nm和280nm检测波长 的色谱图可知，检测波长为280nm时，各色谱峰的响应比较均一，分离程度 较好，因此确立检测波长为280nm。

高效液相色谱条件为：洗脱条件：以乙腈-0.5％甲酸水溶液为流动相； 梯度洗脱：0-60min，乙腈由5％线性增至30％；60-70min，乙腈线性增至70％， 维持2min，72-92min，乙腈线性增至100％，维持3min；柱温：30℃；检测 波长：280nm；流速：1.0mL／min。

同时实验发现以水为提取溶剂，各特征峰响应值较低，因此，需考察提 取介质，满足溶出检测要求。

②溶出介质考察

分别考察麝香保心丸微粒丸在pH=1.0盐酸水溶液和0.1、0.5、1.0％吐温 80水溶液中的溶解程度。

溶出介质的配制：取盐酸0.45mL，置于50mL量瓶中，加水稀释至刻度， 即得pH=1.0的盐酸水溶液；取0.05g、0.25g和0.5g吐温80，精密称定为 0.0706g，0.2609g和0.5081g，分别溶解于50mL水中，即得0.14％、0.5％和 1.0％吐温80水溶液。

样品溶液的制备：取麝香保心丸细粉4份、每份1.0g，精密称定，分别 加入pH=1.0盐酸水溶液、0.1％、0.5％和1.0％吐温80水溶液10mL，超声提 取20min，离心取上清液滤过，即得样品溶液。

HPLC检测：色谱条件与溶出特征谱的建立项下的条件相同。

结果显示以pH=1.0盐酸水溶液为提取溶剂，各色谱峰响应值较低，以 吐温80水溶液为提取溶剂，各色谱峰响应值较高，且吐温80浓度为1.0％ 时，响应值最大。由于一般在溶出中推荐加入表面活性剂的浓度不超过3％， 且浓度越小越好，因此，最终确定1％吐温水溶液为溶出介质。

③溶出特征峰考察

样品溶液的制备：取麝香保心丸微粒丸3g，采用小杯浆法，以1％吐温 80水溶液为溶出介质，转速75rpm，溶出体积100mL，溶出180min，取样， 滤过即得样品溶液。

线性：取上述样品溶液，依照梯度洗脱程序四，分别进样20μl、16μl、 12μl、8μl、4μl、2μl，记录280nm下的色谱图，以峰出现率100％计，初步 得到麝香保心丸微粒丸特征峰，以进样体积为x轴，各特征峰峰面积为y轴， 计算各特征峰的线性关系系数r，结果见下表。

表15：峰出现率100％计特征峰结果以及相关系数结果

特征峰的筛选：在中药指纹图谱试验中，获得对照指纹向量 和样品指纹向量其中y_i和x_i分别为指纹图谱特 征峰的面积，并且将样品指纹向量和对照指纹向量分别除上对照指纹向 量作和依照下列公式计算各特征谱相对对照谱 的相对含量，取C、R和Q的平均值记为相对含量的计算值。

$C\%=\frac{X_L}{\left|\overrightarrow{Y}\right|}\times 100\%=\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{x}_i{y}_i}{\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{y}_i^2}\times 100\%=\mathrm{sf}\times W\%---\left(1\right)$

$R\%=\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{x}_i}{\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{y}_i}\times 100\%---\left(2\right)$$Q\%=\frac{\left|\overrightarrow{r_i}\right|}{\left|\overrightarrow{r_0}\right|}\times 100\%=\sqrt{\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{r}_i^2}\times 100\%---\left(3\right)$

以进样体积20μL为对照谱，采用多组分定量方法，分别筛选r≥0.99、 r≥0.98、r≥0.97、r≥0.96和r≥0.95时，各特征谱相对于对照谱的相对含量 计算值，并与理论值进行比较，依照公式误差％=(理论值-计算值)/理论值×100％计算 误差，误差越小，理论值与计算值越接近，多组分定量越准确，相对含量结 果见表16，误差结果见表17、图1。

表16：特征峰筛选相对含量计算值结果

表17：相对含量计算值与理论值误差结果

结果表明，以线性关系r值大于等于0.99的特征峰进行多组分定量计算， 其误差值较小，且小于5％，定量较为准确。

通过上述研究，最终确定7个特征峰组成麝香保心丸的溶出特征谱，见 图2。

⑤多组分溶出方法学考察

精密度考察：取上述溶出特征峰考察项下制备的样品溶液，重复进样6 次，计算各特征峰保留时间以及峰面积的RSD值，结果见表18、表19。

表18：七个特征峰保留时间精密度结果

表19：七个特征峰峰面积精密度结果

结果分析：RSD值小于3％，精密度良好。

重复性考察：取麝香保心丸6份，每份3.0g，精密称定，如上制备样品 溶液，进样，记录色谱图，计算各特征峰保留时间以及峰面积RSD值，结 果见表20、表21。

表20：七个特征峰保留时间重复性测定结果

表21：七个特征峰峰面积重复性测定结果

结果分析：RSD值小于3％，重现性良好。

2.本发明工艺与现行工艺制备麝香保心丸多组分溶出行为比较

溶出样品的制备：分别取实施例2制备的麝香保心丸微粒丸和现行工艺 制备的麝香保心丸(来自上海和黄药业有限公司市售品)各3份，每份3g， 精密称定，采用浆法，以1％吐温80水溶液为溶出介质，转速75rpm，溶出 体积100mL，于15、30、60、90、120、180min取样1mL，补同温溶剂1mL， 滤过即得。

多组分相对含量计算：以相对最大溶出，即取样点为180min时的色谱 图作为对照图谱，依照2.1.3项方法计算，现行工艺制备的麝香保心丸和本 发明工艺制备的麝香保心丸微粒丸多组分溶出相对含量见表22、23和图3。

表22：现行工艺制备麝香保心丸多组分溶出相对含量结果

表23：本发明工艺制备麝香保心丸多组分溶出相对含量结果

体外溶出度统计分析：采用重复测量方差分析，对现有工艺和新工艺制 得麝香保心丸的溶出数据进行方差分析，结果见下表24。

表24：方差分析结果

统计结果表明：p值为0.108>0.05，表明本发明工艺制备的麝香保心丸 微粒丸和现行工艺制备的麝香保心丸的溶出行为无显著性差异。采用挤出搓 圆法结合糖衣锅工艺制备的麝香保心丸与现行的手工制备工艺制备的麝香 保心丸多组分体外溶出度无显著性差异。

总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术 人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应 属于本发明所附权利要求的范围。