用于治疗脑卒中以及脑卒中引起的抑郁症的药物制剂

摘要

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗脑卒中以及脑卒中引起的抑郁症的药物制剂。其由药物组合物及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物由氯西汀、曲克芦丁和车前子苷组成，三者之间的重量百分比为25%的氯西汀、45%的曲克芦丁和30%的车前子苷；也可以为20%的氯西汀、40%的曲克芦丁和40%的车前子苷。本发明的组合物不仅具有较好的治疗脑卒中的效果，而且在治疗由脑卒中导致的抑郁症方面具有更佳的协同作用。本发明还根据药物组合物的化学性质，挑选合适的相关辅料，制成的药物制剂稳定性极佳。

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗脑卒中以及脑卒中引起的抑郁症的药物制剂。

背景技术

缺血性脑卒中亦称脑梗塞，系由脑供血障碍使脑组织缺血、缺氧引起脑软化，为临床难治疾病。病因最主要的为高血压病、脑动脉硬化症、急性低血压、动脉炎以及血液病、外伤等，但以高血压病与动脉粥样硬化为最重要。脑卒中是人类死亡的三大原因之一，而缺血性脑卒中约占全部脑卒中43％-65％。其发病率与死亡率远较其他脑卒中高。

脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是一种器质性情感障碍,是脑卒中最常见的并发症之一，通常起病缓慢，病程迁延，危害严重，但发病机制尚不清楚。通常认为，脑内单胺能神经功能低下是构成脑出血后抑郁的病理生理基础。目前临床上使用较广的抗抑郁剂是挑选性5-羟色胺回汲取阻滞剂，包括氟西汀、色去林、帕罗西汀等，但由于众所周知的原因，其用药后胃肠道的一些不良反应，如恶心、呕吐、厌食、腹泻，以及其肝毒、肾毒副作用，从而限制了这些药物在临床上的应用。

氟西汀是一种选择性5羟色胺再摄取抑制剂，可选择性地抑制中枢神经系统突触前5羟色胺释放后的再摄取，从而提高突触间隙5羟色胺的浓度，产生明显的抗抑郁效应。因其对其他神经递质影响很小，故对动物和人脑没有镇静作用。在国外，该药已被广泛应用于抑郁症的临床治疗；氯西汀的具体结构式如下：

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于治疗脑卒中以及脑卒中引起的抑郁症的药物制剂，其由药物组合物及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物由氯西汀、曲克芦丁和车前子苷组成，所述氯西汀、曲克芦丁和车前子苷的重量百分比为1-98％的氯西汀、1-98％的曲克芦丁和1-98％的车前子苷。

更具体的讲，所述药物组合物中，氯西汀、曲克芦丁和车前子苷的重量百分比可以为5-90％的氯西汀、5-90％的曲克芦丁和5-90％的车前子苷；

或者10-80％的氯西汀、10-80％的曲克芦丁和10-80％的车前子苷；

或者15-70％的氯西汀、15-70％的曲克芦丁和15-70％的车前子苷；

或者20-60％的氯西汀、20-60％的曲克芦丁和20-60％的车前子苷。

在本发明进一步地实施方案中，所述药物组合物由氯西汀、曲克芦丁和车前子苷组成，三者之间的重量百分比为25％的氯西汀、45％的曲克芦丁和30％的车前子苷；也可以为20％的氯西汀、40％的曲克芦丁和40％的车前子苷。

在本发明中，药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

在本发明另一个实施方案中，所述药物制剂由重量百分比为10％的药物组合物和90％的药学上可接受的辅料组成。所述药学上可接受的辅料优选为淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钠和硬脂酸镁组成，重量百分比为40％的淀粉、45％微晶纤维素、13％的碳酸氢钠和2％的硬脂酸镁。

本发明的另一个目的是提供所述药物制剂的制备方法，具体步骤如下：

1)按重量比称取氯西汀、曲克芦丁和车前子苷，用40％的乙醇溶液溶解；

2)将淀粉、微晶纤维素和碳酸氢钠混匀，加入步骤1制备的溶液制粒，整粒，添加硬脂酸镁，压片，即得。

本发明的优势：

本发明通过大量活性及临床试验，以现有药物为基础，通过筛选及活性验证，得出一种具有较佳协同作用的药物组合物，该组合物不仅具有较好的治疗脑卒中的效果，而且在治疗由脑卒中导致的抑郁症方面具有更佳的协同作用。另外，本发明还需要指出在治疗PSD时，施用本发明药物组合物的同时辅以心理治疗，会对治疗PSD产生最佳的治疗效果。本发明根据药物组合物的化学性质，挑选合适的相关辅料，制成的药物制剂稳定性极佳。

具体实施方式

下面将进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1药物组合物对大鼠局灶性脑缺血的保护作用

取雄性SPragne-Dawley大鼠，体重300-350g；SD大鼠用水合氯醛(40mg/kg)腹腔麻醉后仰卧固定，经颈部暴露右侧颈总动脉(CCA，common carotid artery)、颈外动脉(ECA，extemal carotid artery)和颈内动脉(x以，internal carotid artery)。用丝线将远心端的CCA结扎，并在CCA近分叉处穿一丝线备用，用微型动脉夹先将CCA和ICA夹闭。在ECA近分叉部切一小口，将一段头端光滑圆球的单股尼龙线(直径0.34mm)自切口插入，轻柔推进拴线，打开ICA上的动脉夹，使栓线沿ICA进入到大脑中动脉(MCA)起始端，用备用丝线固定栓线。从CCA以分叉处到遇到阻力点(脑中动脉起始处)约19-20mm。整个缺血过程用照明灯控制大鼠直肠温度在37.0-37.5℃。缺血后90min轻拉栓线退回ECA开口处，并打开CCA以上的动脉夹行再灌注。假手术组大鼠除了栓线不插入ICA外，其余手术过程同上。再灌注22.5h后，断头取脑，以间隔2mm对鼠脑进行切片，采用TTC染色法测定各组脑梗死面积(梗死部分为白色，而正常部分为红色)。

分组及给药方式：共分为假手术组、模型组和给药组，给药组在术前一周开始灌胃给药，每天一次，各给药组剂量均为3mg/kg，假手术组和模型组给药方式与给药组相同，但不给予药物，仅是等量的生理盐水。各给药组的化合物重量百分组成如下：

％氯西汀曲克芦丁车前子苷给药组1100--给药组2-100-给药组3--100给药组43565-给药组5153055给药组6254530给药组7204040给药组8355510

各组经TTC染色后，脑梗死面积百分比如下：

梗死面积(％)假手术组0模型组39.7±5.8给药组137.8±4.9给药组231.4±6.2给药组338.5±5.1给药组425.4±5.7给药组521.9±4.6给药组614.6±4.3给药组717.5±4.4给药组823.1±5.3

实施例2药物组合物对局灶性脑缺血抑郁症模型大鼠的药效学试验

采用实施例1描述的方法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，造模成功后第2天开始，每天在10：00—16:00之间任取时间将大鼠限制在特制的观察笼中，予以2h行为限制，连续7天。假手术组不进行大鼠大脑中动脉阻塞但进行行为限制，行为限制的同时开始灌胃给药，各给药组给药剂量为1mg/kg，各给药组的化合物组成同实施例1，假手术组及模型组给予等量生理盐水。行为限制及给药7天后，对大鼠进行行为学测定，测定后取大鼠脑组织测定单胺类神经递质含量，具体结果如下：

1)行为学测定

水平运动得分垂直运动得分清洁动作次数假手术组96.3±8.236.9±4.33.9±0.8模型组23.6±6.712.1±3.20.7±0.6给药组148.9±7.419.8±3.72.1±0.9给药组232.9±6.511.6±3.90.7±0.5给药组329.8±5.413.7±3.40.9±0.6给药组461.3±6.925.1±4.42.6±0.7给药组573.7±7.827.2±3.32.9±0.8给药组688.1±8.235.4±4.84.1±1.1给药组782.6±7.531.3±4.13.7±0.9给药组871.6±7.125.3±3.92.8±0.7

2)单胺类神经递质含量

μg/g去甲肾上腺素多巴胺5羟色胺假手术组0.79±0.212.3±0.60.83±0.13模型组0.31±0.090.8±0.40.28±0.07给药组10.45±0.141.1±0.50.35±0.09给药组20.32±0.120.9±0.40.26±0.08给药组30.29±0.070.8±0.50.29±0.09给药组40.57±0.151.4±0.40.47±0.11给药组50.61±0.131.7±0.60.53±0.12

给药组60.69±0.172.1±0.50.69±0.16给药组70.66±0.131.9±0.60.63±0.13给药组80.59±0.161.6±0.40.55±0.09

在实施例1和2的各组结果数据中，经one-way ANOVA分析发现，给药组6和7相对于模型组及其他给药组的p值小于0.01，说明本发明药物组合物在给药组6和7的组成配比下具有最佳的协同作用效果。

实施例3片剂制备

处方

称取2.5g的氯西汀、4.5g的曲克芦丁和3g的车前子苷，用40％的乙醇溶液溶解；将淀粉、微晶纤维素和碳酸氢钠混匀，加入步骤1制备的溶液制粒，干法整粒，添加硬脂酸镁，压片(片重200mg)，即得。

实施例4稳定性试验

分别取本发明实施例3制备的片剂进行影响因素考察，并检测片剂的有关物质变化。放置条件:高温60℃、高湿(RH75％±5％)，采用HPLC测定片剂中的药物组分含量变化。

具体结果如下：

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。