乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法

摘要

本发明公开了一种乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法，首先准备含有溶剂的乙基纤维素溶胶，然后将水或含表面活性剂的水溶液乳化到乙基纤维素溶胶中，得到内相为水或水溶液的高分子乳液，然后将高分子乳液二次分散到含分散剂的水溶液中形成球形液滴，接着往体系中加入大量水或水溶液，球形液滴逐步转变为固体颗粒，将内含水或水溶液的固体颗粒分离出来，干燥后得到乙基纤维素多孔颗粒。分离出来的水溶液回收溶剂后循环利用。本方法具有工艺流程短、操作简便、动力消耗低、制备的多孔颗粒的粒径和孔结构均容易调节等特点，适用于乙基纤维素多孔颗粒的批量化制备。

说明书

技术领域

本发明涉及多孔高分子材料的制备方法，特别是一种乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法。

背景技术

乙基纤维素是纤维素分子链中乙氧基置换羟基所形成的衍生物，具有毒性小、稳定、无活性、粘度大、成膜性能良好，同时它具有被水分子渗透而不被溶解的特点，被广泛应用于多种形式的缓释药物制剂的载体。微孔型球形颗粒的表面积大，流动性、溶解性更好，这些物性的改善可以更加有效地控制药物的释放，提高疗效。张岩等(超临界CO2抗溶剂法制备乙基纤维素微球，化学工程，2005，33(3)：63-67)通过自行设计的超临界CO₂微球制备装置，利用乙基纤维素-丙酮混合溶液制备了表面光滑与球形度较好的乙基纤维素微球。可在较大范围内调控微球大小。

但是该种方法所用的设备结构复杂，工艺步骤较多，在高压下完成制备，制造成本很高，不适于批量化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多孔高分子材料的制备方法，特别是一种低成本的乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法。

实现本发明目的的技术解决方案为：一种乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法，包括以下步骤：

步骤1、将乙基纤维素溶解到溶剂中得到含溶剂的乙基纤维素溶胶；所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、丁醇、环己醇、丙酮、丁酮、环己酮中的一种或一种以上的混合物；溶剂用量为乙基纤维素质量的5-20倍。

步骤2、将水或含表面活性剂的水溶液采用通用的乳化方法乳化到步骤1所述的乙基纤维素溶胶中，得到内相为水或水溶液、外相为乙基纤维素溶胶的高分子乳液；

所述的含表面活性剂的水溶液为含有质量浓度范围为0.001％-0.2％通用表面活性剂的水溶液；所述的水或含表面活性剂的水溶液用量为步骤1所用溶剂体积的0.1～1.0倍。

步骤3、将步骤2得到的高分子乳液在搅拌状态下分散到水或含分散剂的水溶液中，高分子乳液被分散成球形液滴；

所述的含分散剂的水溶液为含有质量浓度范围为0.02％-0.5％的阿拉伯胶、骨胶、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶的水溶液；水或含分散剂的水溶液的用量为步骤1所用溶剂体积的1.0～2.0倍。

步骤4、将步骤3得到的物料与水或含分散剂的水溶液混合，分散在水溶液中的球形液滴逐步硬化而转变成固体球形颗粒；所用水或含分散剂的水溶液的种类和浓度与步骤3中的相同；所述水或含分散剂的水溶液的用量为步骤1所用溶剂体积的10～40倍。

步骤5、采用通用的方法进行固液分离，对分离出的固体颗粒进行烘干，得到乙基纤维素多孔颗粒，分离出来的水溶液进行溶剂回收。

上述步骤1到步骤4均是在常温下进行。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：1)本发明的方法工艺更简单，不需要在高压条件下制备，制备工艺更安全，大幅度提高了生产效率，可以工业化生产；2)本发明的方法不经过溶剂蒸馏，仅通过加入水溶液分散即可成型，溶剂可以循环利用，节约成本，操作简单；3)本发明的方法仅通过溶剂比例和乳化条件调节就可以很好地控制成品颗粒的粒径、孔隙率，比传统工艺更容易控制；4)利用本发明的方法制备出的乙基纤维素多孔颗粒球形度更高，内部的孔结构更均匀。

附图说明

图1为实施例1制备的乙基纤维素多孔颗粒由光学显微镜测得颗粒形貌图。

图2为实施例2所制备的乙基纤维素多孔颗粒由SEM测试得到的切片孔结构形貌图。

图3为实施例3所制备的乙基纤维素多孔颗粒由SEM测试得到的切片孔结构形貌图。

图4为实施例4所制备的乙基纤维素多孔颗粒由SEM测试得到的切片孔结构形貌图。

图5为实施例5所制备的乙基纤维素多孔颗粒由SEM测试得到的切片孔结构形貌图。

具体实施方式

本发明的一种乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法，包括以下步骤：

步骤1、将乙基纤维素溶解到溶剂中得到含溶剂的乙基纤维素溶胶；所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、丁醇、环己醇、丙酮、丁酮、环己酮中的一种或一种以上的混合物；溶剂用量为乙基纤维素质量的5-20倍。

步骤2、将水或含表面活性剂的水溶液采用通用的乳化方法乳化到步骤1所述的乙基纤维素溶胶中，得到内相为水或水溶液、外相为乙基纤维素溶胶的高分子乳液；所述的含表面活性剂的水溶液为含有质量浓度范围为0.001％-0.2％通用表面活性剂的水溶液；所述的水或含表面活性剂的水溶液用量为步骤1所用溶剂体积的0.1～1.0倍。

步骤3、将步骤2得到的高分子乳液在搅拌状态下分散到水或含分散剂的水溶液中，高分子乳液被分散成球形液滴；所述的含分散剂的水溶液为含有质量浓度范围为0.02％-0.5％的阿拉伯胶、骨胶、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶的水溶液；水或含分散剂的水溶液的用量为步骤1所用溶剂体积的1.0～2.0倍。

步骤4、将步骤3得到的物料与水或含分散剂的水溶液混合，分散在水溶液中的球形液滴逐步硬化而转变成固体球形颗粒；所用水或含分散剂的水溶液的种类和浓度与步骤3中的相同；水或含分散剂的水溶液的用量为步骤1所用溶剂体积的10～40倍。

步骤5、采用通用的方法进行固液分离，对分离出的固体颗粒进行烘干，得到乙基纤维素多孔颗粒，分离出来的水溶液进行溶剂回收。

上述步骤1到步骤4均是在常温下进行。

下面进行更详细的说明：

本发明的一种乙基纤维素多孔颗粒的常温制备方法，具体描述如下：

(1)步骤1为物料溶解过程，在搅拌状态下，将含有乙基纤维素溶解到溶剂中形成乙基纤维素溶胶。首先，将含有乙基纤维素加入到物料溶解槽或成球反应器中，加入乙基纤维素质量的5-20倍的溶剂进行物料溶解。在加入溶剂之前，可以先加少量的水或水溶液对乙基纤维素进行分散，以防止物料团聚并在器壁上粘结，所加水或水溶液的比例为乙基纤维素质量的0-2倍。物料溶解时间根据原料种类及颗粒大小来确定，在常温下溶解时间为10-180min，最好为20-90min。物料溶解过程乙基纤维素和溶剂的加入可以一次加入或也可分批多次加入。此外，还可以采用单独的溶解装置间歇处理或连续地制备乙基纤维素溶胶。所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、丁醇、环己醇、丙酮、丁酮、环己酮中的一种或一种以上的混合物。

(2)步骤2为高分子乳液制备过程，在搅拌状态下将水或含有表面活性剂的水溶液加入到乙基纤维素溶胶中进行乳化，形成内相为水或水溶液的高分子乳液。所述表面活性剂是指常用的表面活性剂。所述的表面活性剂可以是非离子型表面活性剂，如等OP或TX系列；还可以是阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或十二烷基苯磺酸钠等；还可以选用阳离子型表面活性剂，如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等。含表面活性剂的水溶液质量浓度为0.001-0.2％，水或水溶液用量为步骤1所述的溶剂体积的0.1-1.0倍。所述的水或水溶液的加入可以一次加入或多次加入，还可以连续地加入。乳化过程可以在成球设备中进行，还可以在其他乳化设备中完成，乳化完成后物料转入成球设备中。

(3)步骤3为分散成球过程，在搅拌条件下将上一步得到的高分子乳液分散到水或含分散剂的水溶液进行分散，含乙基纤维素的高分子乳液由于界面张力的作用形成球形液滴；所述分散剂可以选用阿拉伯胶、骨胶、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶中的一种。含分散剂的水溶液中分散剂的质量浓度为0.02％-0.5％。含分散剂的水溶液还可以是上次乙基纤维素微球成型制备过程中回收的脱除溶剂后的母液，水溶液中加入分散剂对球形液滴进行保护以防止相互聚集。分散乳液的水或含分散剂的水溶液用量为步骤1中溶剂体积的1.0-2.0倍，可以一次性加入，也可以分批加入。分散剂还可以在分散成球过程中直接加到体系中。分散成球过程所用的时间最好是在10min-90min；该过程体系温度保持常温即可。搅拌速度根据成球装置的体积、搅拌桨叶的形状以及需要的球形颗粒尺寸确定，需要小粒径的颗粒可以在较高的搅拌速度下进行，反之则在较低搅拌速度下进行。

(4)步骤4为溶剂浸析过程，完成分散成球后，将步骤3得到的物料与更多的水或含分散剂的水溶液混合，高分子乳液的液滴逐步硬化形成球形颗粒，所述的水溶液可以是上次乙基纤维素微球成型制备过程中回收并脱除溶剂后的母液。水或水溶液用量为的步骤1中所用溶剂体积的10-40倍，确保球形液滴中的溶剂充分地扩散到水相中。步骤1到步骤4都是在常温下进行。

(5)步骤5为物料分离和烘干过程，采用通常的离心分离或过滤的方式将水溶液和固体球形颗粒分离，分离出来的滤液经过溶剂脱除后称为母液，母液中含有少量的分散剂和表面活性剂，可以保存到固定的容器中在下次成球时作为分散介质循环利用，也可以集中经过处理合格后达标排放。滤液中的溶剂脱除方式可以采用常压蒸馏或者抽真空蒸馏的方式进行，回收的溶剂可以进行循环利用。

为了更好地说明本发明的实施条件，下面进行举例阐述，这些过程和工艺条件并不代表发明的全部，只要不违反本发明创新点的措施都可以被采用。

实施例1

采用2升的三口瓶作为成球反应器，选用相对粘度为40-70的粉末状乙基纤维素为原料，将4.0克乙基纤维素加入到反应器中，搅拌状态下加入20倍于乙基纤维素质量的乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂，即溶剂比为20，混合溶剂中乙酸乙酯质量百分比占75％，溶解30min后，得到含乙基纤维素的溶胶。然后，在搅拌条件下连续地往体系中加入20ml蒸馏水，即乳化进去的水体积约为溶剂体积的0.25倍，水溶液加完后继续搅拌30min，形成均匀的高分子乳液。接下来，将高分子乳液在搅拌条件下分散到含分散剂的水溶液中进行成球。采用阿拉伯胶作为分散剂，分散剂的水溶液浓度为0.5％，水溶液的用量为溶剂体积的1倍。在200rpm的搅拌转速下分散30分钟，含乙基纤维素的高分子乳液逐步分散成球状液滴。接着，再往体系中加入10倍于溶剂体积的水，使球形液滴逐渐硬化，继续在常温下搅拌30分钟，将固体颗粒和水溶液进行分离，分离出来的水溶液采用常压蒸馏方式回收溶剂，回收的母液保存起来在下一批制备过程中用来作为成球分散介质。分离出来的球形颗粒烘干后得到平均粒径为560μm的乙基纤维素多孔颗粒，孔隙率约80％，内部孔结构的孔径范围集中在5-10μm，颗粒形貌如图1所示。由图1可知，制备出的乙基纤维素多孔颗粒的大小较均匀，球形度较高。

实施例2

采用2升的三口瓶作为成球反应器，选用相对粘度为40-70的粉末状乙基纤维素为原料，将8.0克乙基纤维素加入到反应器中，搅拌状态下加入10倍于乙基纤维素质量的乙酸乙酯溶剂，即溶剂比为10，溶解30min后，得到含乙基纤维素的溶胶。然后，在搅拌条件下连续地乳化进去体积约为溶剂体积的0.4倍的蒸馏水，水溶液加完后继续搅拌30min，形成均匀的高分子乳液。接下来，将高分子乳液分散到含分散剂的水溶液中进行成球。采用阿拉伯胶作为分散剂，分散剂的水溶液浓度为0.2％，水溶液的用量为溶剂体积的2倍。在200rpm的搅拌转速下分散30分钟，含乙基纤维素的高分子乳液逐步分散成球状液滴。接着，再往体系中加入20倍于溶剂体积的水，使球形液滴逐渐硬化，继续在常温下搅拌30分钟，将固体颗粒和水溶液进行分离，分离出来的水溶液采用常压蒸馏方式回收溶剂，回收的母液保存起来在下一批制备过程中用来作为成球分散介质。分离出来的球形颗粒烘干后得到平均粒径为1200μm的乙基纤维素多孔颗粒，颗粒内部的孔隙率约70％，内部孔结构的孔径范围集中在1-10μm，由SEM测试得到的颗粒内部孔结构形态如图2所示。由图可知，制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

实施例3

采用与实施例2相同原料和工艺过程，仅将溶剂比提高为20倍，在乳化过程中在水的加入量为溶剂体积的0.25倍，浸析过程加入10倍于溶剂体系的含分散剂的水溶液，该水溶液是由实施例1回收的水溶液经溶剂蒸馏后得到的母液，其他条件与实施例2相同，制备乙基纤维素多孔颗粒的内部孔结构如图3所示，孔径主要集中在4-10μm。由图3可知，制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

实施例4

采用2升的三口瓶作为成球反应器，选用相对粘度为40-70的粉末状乙基纤维素为原料，将8.0克乙基纤维素加入到反应器中，搅拌状态下加入10倍于乙基纤维素质量的乙酸乙酯溶剂，即溶剂比为10，溶解30min后，得到含乙基纤维素的溶胶。然后，在搅拌条件下连续地乳化进去体积约为溶剂体积的0.4倍的浓度为0.2％OP-10型非离子表面活性剂水溶液，乳化过程持续30min，形成均匀的高分子乳液。接下来，将高分子乳液分散到含分散剂的水溶液中进行成球。采用阿拉伯胶作为分散剂，分散剂的水溶液浓度为0.3％，水溶液的用量为溶剂体积的1.5倍。在200rpm的搅拌转速下分散30分钟，含乙基纤维素的高分子乳液逐步分散成球状液滴。接着，再往体系中加入20倍于溶剂体积的水，使球形液滴逐渐硬化，继续在常温下搅拌30分钟，将固体颗粒和水溶液进行分离，分离出来的水溶液采用常压蒸馏方式回收溶剂。分离出来的球形颗粒烘干后得到平均粒径为300μm的乙基纤维素多孔颗粒，颗粒内部的孔隙率约75％，内部孔结构的孔径范围集中在0.5-5μm，由SEM测试得到的颗粒内部孔结构形态如图4所示，平均孔径1.86μm。

由图4可知，制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

实施例5

采用与实施例2相同原料和工艺过程，溶剂比仍然为10倍，仅是在乳化过程中在水中加入0.1％的阳离子表面活性剂十六烷基三甲基氯化铵作为乳化剂，其他工艺条件与实施例2相同，制备乙基纤维素多孔颗粒平均粒径约800μm，由SEM测试得到的内部孔结构如图5所示，平均孔径2.7μm。

由图5可知，制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

实施例6-16

采用与实施例4相同的工艺过程，选用乙酸乙酯作为溶解乙基纤维素的溶剂，分散成球过程含分散剂的水溶液用量为溶剂体积的1.8倍，分别改变溶剂比、表面活性剂水溶液的质量浓度、分散剂水溶液的质量浓度、浸析过程的用水量等参数，其他参数与实施例3相同，制得乙基纤维素多孔颗粒的平均粒径和孔径如下表所示。

实施例17-22

采用与实施例3相同的工艺过程，选用乙酸乙酯作为溶解乙基纤维素的溶剂，分散成球过程含分散剂的水溶液用量为溶剂体积的2倍，仅改变分散剂的种类，其他参数与实施例3相同，制得乙基纤维素多孔颗粒的平均粒径和孔径如下表所示。

由上对比效果可知，本发明的方法是在常温下操作，同时制备工艺更简单，成品性能稳定，可以大幅度提高生产效率，此外，工艺介质全部循环利用，不会造成环境污染。

实施例23

采用2升的三口瓶作为成球反应器，选用相对粘度为40-70的粉末状乙基纤维素为原料，将8.0克乙基纤维素加入到反应器中，搅拌状态下加入10倍于乙基纤维素质量的乙酸乙酯溶剂，即溶剂比为10，溶解30min后，得到含乙基纤维素的溶胶。然后，在搅拌条件下连续地乳化进去体积约为溶剂体积的0.1倍的浓度为0.2％OP-10型非离子表面活性剂水溶液，乳化过程持续30min，形成均匀的高分子乳液。接下来，将高分子乳液分散到含分散剂的水溶液中进行成球。采用阿拉伯胶作为分散剂，分散剂的水溶液浓度为0.3％，水溶液的用量为溶剂体积的1.5倍。在200rpm的搅拌转速下分散30分钟，含乙基纤维素的高分子乳液逐步分散成球状液滴。接着，再往体系中加入20倍于溶剂体积的水，使球形液滴逐渐硬化，继续在常温下搅拌30分钟，将固体颗粒和水溶液进行分离，分离出来的水溶液采用常压蒸馏方式回收溶剂。分离出来的球形颗粒烘干后得到平均粒径为300μm的乙基纤维素多孔颗粒，颗粒内部的孔隙率约15％，内部孔结构的孔径范围集中在0.5-5μm。制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

实施例24

采用2升的三口瓶作为成球反应器，选用相对粘度为40-70的粉末状乙基纤维素为原料，将8.0克乙基纤维素加入到反应器中，搅拌状态下加入10倍于乙基纤维素质量的乙酸乙酯溶剂，即溶剂比为10，溶解30min后，得到含乙基纤维素的溶胶。然后，在搅拌条件下连续地乳化进去体积约为溶剂体积的1.0倍的浓度为0.2％OP-10型非离子表面活性剂水溶液，乳化过程持续30min，形成均匀的高分子乳液。接下来，将高分子乳液分散到含分散剂的水溶液中进行成球。采用阿拉伯胶作为分散剂，分散剂的水溶液浓度为0.3％，水溶液的用量为溶剂体积的1.5倍。在200rpm的搅拌转速下分散30分钟，含乙基纤维素的高分子乳液逐步分散成球状液滴。接着，再往体系中加入20倍于溶剂体积的水，使球形液滴逐渐硬化，继续在常温下搅拌30分钟，将固体颗粒和水溶液进行分离，分离出来的水溶液采用常压蒸馏方式回收溶剂。分离出来的球形颗粒烘干后得到平均粒径为300μm的乙基纤维素多孔颗粒，颗粒内部的孔隙率约92％，内部孔结构的孔径范围集中在0.5-10μm。制备出的乙基纤维素多孔颗粒的孔隙率较高，孔径在微米级别，孔径较小。

由上可知，本发明的方法通过乳化条件、溶剂比例、表面活性剂用量和种类就可以很好地控制成品颗粒的粒径和孔径，比传统工艺更容易控制。