一种黄芩素注射用冻干粉针剂

摘要

本发明公开了一种黄芩素注射用冻干粉针剂，其制备的方法如下：将黄芩素原料药、卵磷脂和非离子表面活性剂溶解在有机溶剂中，再与水相混合后超声，经冷冻干燥后制成冻干制剂，使用前用注射用水复溶即可形成混合胶束体系，粒径为（110±8）nm。此法可克服黄芩素水溶性差，难以注射给药的问题，同时提高了药物的稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及一种黄芩素注射用冻干粉针剂，属医药技术领域。 

背景技术

黄芩素（Baicalein）化学名为5，6，7-三羟基黄酮，是唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）干燥根中主要有效成分之一，其化学结构式如图式。 

近年研究表明，黄芩素具有广泛的药理作用，包括抗菌、抗病毒、保肝利胆利尿、清除自由基及抗氧化、抗凝血和抗血栓形成、抑制胰酶活性和对生物膜的作用、抗癌、对平滑肌的双重调节作用、抑制粘附分子的表达等药理作用。在临床上主要用于抗病毒、抗菌消炎和抗感染（高燕，顾振纶，蒋小岗，郭次仪. 黄芩素药理学研究新进展[J]．时珍国医国药，2010，07:1765-1767．）。 

黄芩素难溶于水，在水中解度仅为17.5 μg/mL（董武军. 黄芩素磷脂复合物及其亚微乳剂的研究[D]．中国协和医科大学，2007．），为制备其注射剂，需要用适宜的方法来提高溶解度。常用增加药物溶解度的方法有控制溶液pH、潜溶、加表面活性剂形成胶束等。随溶液pH值上升，黄芩素溶解度有增加趋势，但当溶液pH>8.0时，药物化学纯度则随放置时间的延长而明显降低，原因可能是其黄酮母核在碱性条件下氧化生成查尔酮。 

单独采用聚乙二醇400、聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂或吐温80等为增溶剂，药物溶解度有明显提高，但有机溶剂含量过高，有较强的肾毒性。而单独加入卵磷脂，药物增溶的效果不明显。采用调节pH值或加入单一表面活性剂的增溶方法，进而制备冻干粉针的方法均不能满足黄芩素注射剂制备要求，且存在明显的安全性隐患因素，因此必须采取其它手段改善其溶解性。 

发明人经过多次实验，确定了卵磷脂和非离子表面活性剂在一定条件下复配，形成的混合胶束溶液可大大提高药物的增溶及稳定作用。通过两种表面活性剂的混合使用，降低了使用单一辅料时的量，改善了表面活性剂性能。 

冻干粉针剂是利用真空干燥技术制成的一种非最终灭菌的无菌制剂。水溶液中不稳定的药物，均需制成粉针。黄芩素对光和pH稳定性差，水溶液中易氧化，考虑将其制成冻干粉针剂，可提高药物的稳定性，利于长期存放，同时解决了口服生物利用度低的问题。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服黄芩素不溶于水，且对光和pH稳定性差的缺陷，提供一种黄芩素的新剂型，即注射用冻干粉针剂，其特征在于卵磷脂与非离子表面活性剂在一定条件下复配形成的混合胶束体系，可增大药物的分散程度，提高药物的稳定性。 

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。 

（1）有机相的制备：首先将卵磷脂与非离子表面活性剂按一定比例加入到有机溶剂中，再加入适量黄芩素令其溶解。 

（2）水相的制备：卵磷脂分散到一定量的蒸馏水中，配成卵磷脂水分散体。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，加入冻干保护剂，经微孔滤膜过滤处理，冷冻干燥后得到黄芩素冻干粉针剂。 

本发明所述的制备方法，其特征在于，所述的卵磷脂选自卵磷脂S100、卵磷脂S75、卵磷脂E80。非离子表面活性剂选自聚氧乙烯醚-35蓖麻油、聚氧乙烯醚-40蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、吐温80。有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙二醇。冻干保护剂可选自甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖。 

优选的，步骤（1）所用的非离子表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，有机溶剂为甲醇、乙醇。步骤（3）所用的冻干保护剂为甘露醇、海藻糖。 

其中，步骤（1）中，所述的卵磷脂与非离子表面活性剂的重量比为1:1~5:1，优选1:1~3:1，有机溶剂的用量为每500 mg黄芩素使用5~20 mL有机溶剂，优选8~15 mL，黄芩素与卵磷脂的重量比为1:10~1:25，优选1:13~1:20。 

步骤（2）中，所述的卵磷脂水分散体的浓度为1%~5%，优选1%~3%。 

步骤（2）中所述的卵磷脂水分散体与步骤（1）中所述的黄芩素的重量比为400:1~600:1，优选420:1~520:1。 

步骤（3）中，细胞粉碎机的超声功率为200 W~400 W，超声时间为1~5 min。 

步骤（3）中，所述的冻干保护剂的浓度为3%~10%，按冻干前溶液重量算。 

本发明所述的原辅料中，可以为了更好的符合药用要求，上述溶剂及辅料均应选择符合注射用要求的，并且以适宜冻干为佳。 

本发明经过筛选发现，将卵磷脂与非离子表面活性剂复配后的使用效果比其中任意一种增加用量要好得多。优选的非离子表面活性剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂是一种现代高效能、极低毒性的增溶剂，在美国和加拿大已通过用于人体注射的审定。制备成的冻干药物制剂，注射用水复溶后即可得到粒径为（110±8） nm的混合胶束体系。 

附图说明

图1是本发明制备的冻干粉复溶后粒径分布图 

图2是本发明制备的冻干粉透射电镜图

具体实施方式

本发明所述的黄芩素注射用冻干粉针剂制备过程中，所用的非离子表面活性剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，有机溶剂为甲醇、乙醇。冻干保护剂为甘露醇、海藻糖，乳糖。

卵磷脂与非离子表面活性剂的重量比为1:1~3:1，有机溶剂的用量为每500 mg黄芩素使用8~15 mL有机溶剂，黄芩素与卵磷脂的重量比为1:10~1:25，优选1:13~1:20。 

卵磷脂水分散体的浓度为1%~3%，卵磷脂水分散体与步骤（1）中所述的黄芩素的重量比为420:1~520:1。 

细胞粉碎机的超声功率为200 W~400 W，超声时间为1~5 min。 

冻干保护剂的浓度为3%~10%，按冻干前溶液重量算。 

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。 

实施例1 

（1）有机相的制备：取5000 mg卵磷脂S100和5000 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于8 mL甲醇中，加入黄芩素500 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将7500 mg卵磷脂S100分散于250 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，200 W，5 min，加入8%的乳糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例2 

（1）有机相的制备：取9000 mg卵磷脂S100和4500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于15 mL无水乙醇中，加入黄芩素600 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将5000 mg卵磷脂S100分散于265 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，300 W，3 min，加入3%的海藻糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例3 

（1）有机相的制备：取16500 mg卵磷脂S100和5500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于20 mL无水乙醇中，加入黄芩素660 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将3000 mg卵磷脂S100分散于274 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，400 W，1 min，加入10%的甘露醇，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例4 

（1）有机相的制备：取5000 mg卵磷脂E80和5000 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于8 mL甲醇中，加入黄芩素500 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将7500 mg卵磷脂E80分散于250 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，200 W，5 min，加入5%的甘露醇，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例5 

（1）有机相的制备：取9000 mg卵磷脂E80和4500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于15 mL无水乙醇中，加入黄芩素600 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将5000 mg卵磷脂E80分散于265 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，300 W，3 min，加入10%的乳糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例6 

（1）有机相的制备：取16500 mg卵磷脂E80和5500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于20 mL无水乙醇中，加入黄芩素660 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将3000 mg卵磷脂E80分散于274 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，400 W，1 min，加入8%的海藻糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例7 

（1）有机相的制备：取5000 mg卵磷脂S75和5000 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于8 mL甲醇中，加入黄芩素500 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将7500 mg卵磷脂S75分散于250 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，200 W，5 min，加入5%的乳糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例8 

（1）有机相的制备：取9000 mg卵磷脂S75和4500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于15 mL无水乙醇中，加入黄芩素600 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将5000 mg卵磷脂S75分散于265 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，300 W，3 min，加入10%的甘露醇，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

实施例9 

（1）有机相的制备：取16500 mg卵磷脂S75和5500 mg的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂溶于20 mL无水乙醇中，加入黄芩素660 mg，药物全溶后备用。

（2）水相的制备：将3000 mg卵磷脂S75分散于274 g水中，备用。 

（3）冻干粉针剂的制备：将有机相缓缓倒入水相中，细胞粉碎机超声，400 W，1 min，加入5%的海藻糖，过0.22 μm的微孔滤膜，冷冻干燥。 

采用实施例8中制备的黄芩素冻干粉，复溶后对其粒径、形态、稳定性，在水中的分散情况等进行考察，结果如下所示。其粒径为（110±8） nm，透射电镜下胶束呈球形。按本专利提供的方法制成冻干粉后，可长期贮存。用注射用水复溶后形成的混合胶束体系使药物在水中分散度增加至（4±0.5） mg/mL，大大提高了药物在水中的分散度。