包括C(7)-OH和C(13)-OH甲硅烷基化或仅C(7)-OH甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法

摘要

本发明公开了由10-脱乙酰巴卡亭(III)起始至卡巴他赛(I)的方法，包括7-OH单甲硅烷基化（经过式V）或者7,13-二甲硅烷基化（经过式XI、XII）的步骤。还描述了卡巴他赛的异丙醇溶剂化物及其制备方法。

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备具有更好收率和纯度的卡巴他赛（Cabazitaxel） 及其中间物(intermediate)的改进的方法，该方法避免了使用有害 (hazardous)试剂。

背景技术

卡巴他赛，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙 酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧紫 杉-11-烯-13α-基酯，用式(I)表示。

卡巴他赛是与强的松（prednisone）结合指示的微管抑制剂，用于治 疗患有激素难治性转移性前列腺癌且预先用含多西他赛（docetaxel）的治 疗方案治疗的病人，其商品名为

美国专利US5,847,170公开了通过使用10-脱乙酰巴卡亭 （10-deacetyl baccatin）III合成卡巴他赛。如美国专利US5,847,170中公 开的卡巴他赛的合成概括为图式-I

图式-I如美国专利US5,847,170中公开的卡巴他赛的合成

美国专利US5,847,170中公开的方法的主要缺点为，通过在吡啶中 使用三甲基氯硅烷（trimetheyl silyl chloride）使10-DAB甲硅烷基化的过 程中，形成了几种副产物，且甲硅烷基化产物仅以40-50%的收率获得。

本方法避免了使用有害试剂，如在甲硅烷基化步骤中的吡啶和在去 保护步骤中的三乙胺氟化氢络合物（3HF.Et₃N）。

本方法还使用了化学计算量的碘甲烷以用于甲基化，相比之下，在 专利US5,847,170描述的方法中所使用的碘甲烷的量要高得多，实施例1 中使用碘甲烷作为溶剂。

美国专利US5,962,705公开了具有式(II)的卡巴他赛的中间物的合 成。

多个专利公开了通过使用三乙基氯硅烷(triethylsilyl chloride)和咪唑 使10-DAB甲硅烷基化，例如US6,410,757、US6,500,858、US6,727,369 和US7,186,851中所描述的，这些内容在此仅作为参考引入。

Tetrahedron Letters,Vol.35,pp.5543-5546,1994公开了通过使用在二 甲基甲酰胺中的三乙基氯硅烷和咪唑在C-7位上进行甲硅烷基化。

美国专利US5,962,705公开了在无水介质中通过在阴离子化剂例如 一种或多种强碱的存在下使用碘甲烷或硫酸甲酯的甲基化作用。

发明概述

本发明的第一个方面提供了用于制备式(I)的卡巴他赛的第一种方 法，

包括：

a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的 10-脱乙酰巴卡亭1-10小时，

以获得式(IV)的化合物；

b)在碱和甲基化剂的存在下，甲基化式(IV)的化合物，以获得式(V) 的化合物；

c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式(V)的化合物的甲硅烷 基，以获得式(VI)的化合物；

d)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(VI)的化合物，以获 得式(II)的化合物；

e)用式(VII)的酸或盐酯化式(II)的化合物的C-13位，

其中，R₁表示苯甲酰基或R₂-O-CO-基，其中R₂表示支链的或无支链 的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基、叔丁基或含 氮杂环基，R₃和R₄相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的 芳基，且Ar表示芳基，优选苯基，从而获得通式(VIII)的产物；

f)去保护所述式(VIII)的产物的侧链，以获得式(IX)的化合物，其中 R₁和Ar如上定义；

g)任选地将式(IX)的化合物转化为卡巴他赛(I)。

在本发明的一个优选实施方案中，芳基（aryl rest）Ar为苯基（phenyl  rest）Ph，R₁为叔丁氧羰基（tert-Butyloxycarbonyl-rest）tBOC。在该实施 方案中，不需要进行步骤g)，因为在该情况下式IX表示卡巴他赛。

如果Ar-与Ph-不同和/或R₁与tBOC-不同，则进行方法1中可选的步 骤g)，以将式IX的化合物转化为卡巴他赛。

本发明的第二个方面提供了用于制备式(I)的卡巴他赛的第二种方 法，包括：

a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的 10-脱乙酰巴卡亭15-20小时，

以获得式(X)的化合物；

b)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(X)的化合物，以获得 式(XI)的化合物；

c)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式XI化合物的甲硅烷 基，以获得式(XII)的化合物；

d)在适合的有机溶剂和碱的存在下，甲基化式(XII)的化合物，以获 得式(XIII)的化合物；

e)在适合的有机溶剂和碱的存在下，去保护式XIII化合物的C-13 位上的甲硅烷基，以获得式(II)的化合物；

f)用式(VII)的酸或盐酯化式(II)的化合物的C-13位，

其中R₁表示苯甲酰基或R₂-O-CO-基，其中R₂表示支链的或无支链 的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基、叔丁基或含 氮杂环基，R₃和R₄相同或不同且表示氢、烷基、烷氧基或任选地取代的 芳基，且Ar表示芳基，优选苯基，从而获得通式(VIII)的产物；

g)去保护所述式(VIII)的产物的侧链，以获得式(IX)的化合物，其中 R₁和Ar如上定义；以及

h)任选地将式(IX)的化合物转化为卡巴他赛(I)。

优选，选择性地进行所述去保护步骤c)，使得大部分产物在C13-OH 上而非在C7-OH上包含一个保护性甲硅烷基。

在一个优选实施方案中，芳基取代基Ar-是苯基取代基Ph-，且R₁取代基是叔丁氧羰基取代基（tBOC-）。如此，在本发明一个优选实施方 案中，合成的最终产物是卡巴他赛，也被称为 (1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙酰氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧) 羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酰]氧基}-1-羟基-9,12-二甲氧基-10,14,17,17- 四甲基-11-氧-6-氧杂四环[11.3.1.03,10.04,7]十七碳-13-烯-2-基苯甲酸酯。 在该实施方案中，不需要进行步骤g)，因为在该情况下式IX表示卡巴他 赛。

如果Ar-与Ph-不同和/或R₁与tBOC-不同，则进行方法2中可选的步 骤h)，以将式IX的化合物转化为卡巴他赛。

本发明的第三个方面涉及新的式(XII)化合物的中间物。

式(XII)的化合物在化学上为4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 -1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯(taxene)。

本发明的第四个方面涉及新的式(XIII)化合物的中间物。

式(XIII)的化合物在化学上为4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。

本发明的第五个方面提供了卡巴他赛(I)的异丙醇溶剂化物。

附图说明

图1表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的X射线（粉末）衍 射图。

图2表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的差示扫描量热分析 （DSC）。

图3表示本发明的卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的TGA。

发明详述

式(III)的10-脱乙酰巴卡亭III可通过本领域中任何已知的方法获得， 例如US5,393,895、US5,736,366、US6,124,482和US5,453,521中所描 述的那些方法。

第一种和第二种方法的步骤a)中式III的甲硅烷基化可以通过使用甲 硅烷基化剂来进行。

所述甲硅烷基化剂可选自包括以下的组：三甲硅基卤化物、三乙硅 基卤化物、叔丁基二甲硅基卤化物、三异丙基硅氧基甲基卤化物和三异 丙基硅基卤化物。

第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在碱的存在下进行， 所述碱可选自于由有机碱或无机碱所组成的组。

所述有机碱可选自于由C₁-C₄烷基氨；单、二或三C₁-C₄烷基胺，如 三乙基胺、二异丙基乙基胺；单、二或三羟基C₁-C₄烷基胺；吗啉；硫代 吗啉；哌啶；N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）、肼、咪唑 和吡咯烷所组成的组。最优选的碱为咪唑。

所述无机碱可选自于由金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸钡、碳酸钙和碳酸镁；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳 酸氢钡、碳酸氢钙和碳酸氢镁；以及金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化钡、氢氧化钙和氢氧化镁所组成的组。

第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在适合的溶剂的存在 下进行。适合的溶剂可以选自于下组：醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇； 腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；偶极非质子溶剂， 如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类， 如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为亚甲基氯。

第一种和第二种方法中式III的甲硅烷基化可以在-15℃至60℃，且 更优选20℃至30℃的温度范围内进行，以获得甲硅烷基化产物。

所获得的甲硅烷基化产物可以通过使用适合的有机溶剂如甲基叔丁 基醚来进一步纯化。

第一种方法中式III的甲硅烷基化可以进行约1-10小时且更优选4-5 小时，由此产生仅带有一个甲硅烷基的产物。

第二方面中式III的甲硅烷基化可以进行约15-30小时且更优选18-20 小时，由此产生带有位于两个不同位置的两个甲硅烷基的产物。

第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基官能的甲基化可以在碘甲 烷、硫酸甲酯、重氮甲烷、碳酸二甲酯、硝酸甲酯等的存在下进行。最 优选的甲基源为碘甲烷。

第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基官能的甲基化可以在碱金 属氢化物如氢化钠；碱金属氨基化物如氨基化锂；或碱金属烷基化物如 丁基锂的存在下进行。

第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基的甲基化也可以在适合的 溶剂的存在下进行。适合的溶剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和 异丙醇；腈类，如乙腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如 二乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜、二甲 基甲酰胺和二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类， 如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选的溶剂为甲基异丁基醚和 四氢呋喃的混合物。

第一种和第二种方法的步骤b)和d)中羟基的甲基化可以在-5℃至50 ℃，且更优选-5℃至15℃的温度范围内进行。

第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在酸如氢氟 酸或三氟乙酸或氟化物如四丁基氟化铵（TBAF）的存在下进行。

第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在溶剂如四 氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺的存在下进行。

第一种和第二种方法的步骤c)中甲硅烷基的去保护可以在-5℃至50 ℃，且更优选-5℃至10℃的温度范围内进行。

进行第二种方法的步骤c)中的去保护，使得两个保护单元中连接到 C7-OH上的一个被去除，而另一个仍然保留并继续保护C13-OH。这通 过搅拌反应混合物约2-8小时来实现。更优选为约4-5小时。

式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以通过使用现有技术例如US 5,637,723和US5,847,170中所描述的方法来进行。

式(II)的化合物借助于通式(VII)的酸在C-13位上的酯化可以在缩合 剂/偶联剂反应物的存在下进行。缩合剂可以选自：碳化二亚胺，如二环 碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或乙基-(N-N’-二甲基氨基丙基碳化二 亚胺和反应性碳酸酯，如二-2-吡啶基碳酸酯，且最优选碳化二亚胺。

式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以在催化剂的存在下进行。催化 剂可以选自氨基吡啶类，如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

式(II)的化合物在C-13位上的酯化可以在适合的溶剂的存在下进行。 适合的溶剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙 腈；氯化烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如二乙醚、异丙醚、甲 基异丁基醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如 乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。 最优选的溶剂为乙酸乙酯。

式(II)的化合物借助于式(VII)的酸或盐在C-13位上的酯化可以在 10-50℃的温度范围内进行，以获得式(VIII)的化合物。

式(VIII)的侧链的去保护可以在无机酸，如盐酸、硫酸或硝酸，或有 机酸，如醋酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸或对甲苯磺酸的存在下进行。

式(VIII)的侧链的去保护可以在适合的溶剂的存在下进行。适合的溶 剂可以选自：水；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，如乙腈；氯化 烃类，如亚甲基氯、二氯乙烷；醚类，如二乙醚、异丙醚、甲基异丁基 醚；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯 和乙酸异丙酯；环醚类，如二氧六环和四氢呋喃；及其混合物。最优选 的溶剂为水和乙酸乙酯的混合物。

式(VIII)的侧链的去保护可以在-10℃至60℃，且优选0-5℃的温度范 围内进行，以获得式(IX)的化合物。

当式IX的化合物中R₁是叔丁氧羰基，且其中芳基是苯基时，其为 式(I)的卡巴他赛。

通过本发明获得的卡巴他赛可能为卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的形 式。

这里报道的XRPD数据通过使用Cu Kα射线获得，该射线具有1.541 的波长并使用Bruker AXS D8advance粉末X射线衍射仪获得。

卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可表征为：其XRPD在衍射角2-θ约 7.3678,7.8537,8.9596,10.2918,12.5727,12.8651,13.3343,13.5721, 14.4207,14.7600,15.1798,15.3152,15.6282,15.7413,16.5402,16.9857, 17.6849,17.9590,18.3018,18.6973,18.7727,19.4610,20.4624,20.6809, 21.1058,21.1565,21.4007,21.7609,21.9196,22.2176,23.1030,23.5156, 23.7025,24.2617,24.7859,25.1584,25.8322,26.3237,27.0935,27.4874, 27.7876,28.3142,28.9803,30.1735,30.6174,31.2054,31.5714,32.2104, 32.3404,32.9802±0.2处有峰。

卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可进一步表征为：其DSC曲线在约 156.98℃具有吸热峰。

卡巴他赛的异丙醇溶剂化物可进一步表征为：其TGA曲线对应于约 0.3494w/w%的重量损失。

式(XII)的化合物可表征为：其核磁共振谱带（NMR band）在约δ0.65 (m,9H),0.96(s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.4Hz,6H),1.48(s,3H),1.64 (m,1H),1.94(s,3H),2.17(m,2H),2.20(s,3H),2.27(m,1H),3.27(s,3H), 3.70(d,J=7.2Hz,1H),4.03(bs,2H),4.11(m,1H),4.52(s,1H,OH),4.86(s, 1H),4.91(m,2H),5.02(d,J=7.2Hz,1H,OH),5.40(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t, J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),8.0(d,J=7.2Hz,2H)，且通过质谱进 一步表征为：673(M+H)⁺。

式(XIII)的化合物可表征为：其核磁共振谱带在约δ0.65(m,6H),0.95 (s,3H),0.99(s,3H),0.99(t,J=8.0Hz,9H),1.48(m,1H),1.52(s,3H),1.97 (s,3H),2.10-2.22(m,2H),2.21(s,3H),2.66(m,1H),3.21(s,3H),3.30(s, 3H),3.70(d,J=6.8Hz,1H),3.80(dd,J=10.4Hz&6.4Hz,1H),4.03&4.06 (2×d,J=7.6Hz,2H),4.56(s,1H,OH),4.72(s,1H),4.87(m,1H),4.97(d, J=5.6Hz,1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2 Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,2H)，且通过质谱进一步表征为：687(M+H)⁺。

通过下列实施例提供适合于制备卡巴他赛的新方法的详细实验参 数，这些实施例意图说明而非限制本发明所有可能的实施方案。

实施例

实施例1

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅 氧基-11-紫杉烯的合成

在20-25℃下取100g的10-DAB并冷却至0-5℃。在0-5℃加入37.52g 的咪唑并搅拌。搅拌10-15分钟后，在0-5℃加入55.30g三乙基氯硅烷在 100ml亚甲基氯的溶液，并搅拌30-40分钟。将反应混合物置于室温下并 搅拌4-5小时。将反应混合物用500ml去离子水稀释并搅拌10-20分钟。 将有机相分离并用250ml DM水洗涤两次。再次用200ml10%的NaCl溶 液洗涤有机相，并再将有机相分离并在低于40℃下浓缩，直至有机层减 半。将正己烷加入残余物中并在20-25℃下搅拌30-40分钟。将浆液过滤 并用200ml正己烷洗涤两次。将产物在50-55℃干燥6-8小时，获得113g 4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅 氧基-11-紫杉烯。

收率：93.4%

实施例2

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9-氧-7β-三乙硅 氧基-11-紫杉烯的合成

取7.7升二氯甲烷和936.9g咪唑。将反应混合物加热至20-25℃并搅 拌15-30分钟。将50g10-DAB和2.5升10-DAB加入反应混合物中并在 20-30℃下搅拌1小时。在一个单独的容器中加入2.5L二氯甲烷和207.4g 三乙基氯硅烷。将该混合物在20-30℃下在1-2小时内缓慢加入到反应混 合物中。将反应混合物另行搅拌4-5小时。加入2.5L纯水并搅拌5-10分 钟。将有机层分离并用含水HCl（250ml HCl溶解于2.5L水中）进行处 理。搅拌5-10分钟后，将有机层分离。将2.5L水加入到有机层中并再次 搅拌5-10分钟。将所述有机层分离并通过微米过滤器进行过滤。将所述 层在低于40℃且减压下进行浓缩，以获得固体产物。向该固体中加入2.0L 甲基叔丁基醚并搅拌5-10分钟。将所述溶液冷却至0-5℃并在相同的温 度下搅拌1小时。将固体过滤并用甲基叔丁基醚进行洗涤（250×2）。将 湿饼吸干(suck dried)1小时，并将获得的固体材料在40-50℃下真空干燥 4-6小时，以获得556g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α- 三羟基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯。

收率：91.7%

色谱纯度：91.7%

实施例3

4α-乙酰氧-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β- 三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成

添加25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基-9- 氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯、125ml甲基叔丁基醚和50ml THF，并在 20-25℃下搅拌10分钟。将反应混合物置于-5℃至0℃的温度下，向反应 混合物中加入7.59g氢化钠并在-5℃至0℃下搅拌18-20小时。通过加入 150ml二氯甲烷稀释反应混合物并搅拌10-20分钟。将13.68ml醋酸在 10ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃下逐滴加入到反应混合物中并搅拌20-30 分钟，随后加入DM水并在10-20℃下搅拌10-15分钟。将有机相分离并 用100ml DM水洗涤两次和用50ml10%的NaCl溶液洗涤，并在低于40 ℃下浓缩以获得24.2g固体。

¹H NMR(400MHz;CDCl₃,ppm)δ:8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.59(t, J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),4.90-4.97(m, 3H),4.43(dd,J=7.2&10.8Hz,1H),4.30(d,J=8.4Hz,1H),4.15(d,J=8.4Hz, 1H),3.88(d,J=6.8Hz,1H),3.41(s,3H),2.42-2.52(m,1H),2.27-2.28(m, 4H),2.11(s,3H),2.03(d,J=5.6Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.68(s,3H),1.58 (brs,1H,OH),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.96(t,J=8.0Hz,9H),0.57(m,6H)

MS(ES⁺)m/z:673(M+H)⁺

收率：95%

实施例4

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧 -7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯的合成

添加556g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β,13α-三羟基 -9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯、1.39L二甲基乙酰胺并在-5℃至-15℃下 搅拌。在相同的温度下向反应混合物中加入359.4g碘甲烷和7.59g氢化 钠并搅拌1小时。将10.15g氢化钠再次加入反应混合物中并将反应混合 物在-5℃至-15℃下搅拌4-5小时。将67.6ml醋酸缓慢加入到反应物中使 得pH≤7。将2.78L纯水缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在20-30 ℃下搅拌1-2小时。将沉淀物过滤并用水（2.78×3）洗涤湿饼。将湿饼 干燥2小时。将固体材料在50-60℃下真空干燥4-6小时以获得560g4α- 乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三 乙硅氧基-11-紫杉烯。

实施例5

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基 -11-紫杉烯的合成

将125ml THF加入到25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 -1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯中。在20-25 ℃下搅拌5-10分钟之后，将反应混合物冷却至0-5℃。将55.8ml四丁基 氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在搅拌4-5小时之后，在20-25 ℃下加入溶于250ml DM水中的3.35ml醋酸的溶液并将反应混合物搅拌 10-20分钟。将反应混合物用250ml乙酸乙酯稀释，将水相分离，并用 250ml乙酸乙酯萃取。将有机相混合，用硫酸钠干燥并过滤。将有机相在 低于45℃下浓缩。将正己烷加入到浆液中并在室温下搅拌1-1.5小时。将 固体过滤并用正己烷洗涤两次。将产物在50-55℃下真空干燥20-24小时， 以获得17g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧 -1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯。

收率：81.9%

实施例6

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧-1β,13α,7β-三羟基 -11-紫杉烯的合成

将3.892升THF加入到25g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 -1β,13α-二羟基-10β-甲氧基-9-氧-7β-三乙硅氧基-11-紫杉烯中。在20-25 ℃下搅拌5-10分钟之后，将反应混合物冷却至0-5℃。将1.69ml四丁基 氟化铵（TBAF）加入到反应混合物中并在0-5℃下搅拌4-5小时之后， 加入溶于19.46L水中的106.2ml醋酸的溶液。将所得物在0-5℃下冷却并 搅拌1-2小时。将获得的固体过滤并用纯水洗涤。将材料在室温下吸燥 2-3小时，然后在50-60℃下真空干燥4-6小时。将固体材料用3.63L乙酸 乙酯进行处理。将所得物在40-50℃下加热并于真空中在50℃下浓缩，以 获得固体产物。将730ml甲基叔丁基醚加入固体中并在20-30℃下搅拌。 将固体过滤并用370ml甲基叔丁基醚洗涤。将材料首先在室温下干燥30 分钟，然后在40-50℃下真空干燥4-6小时。

收率：72.9%

色谱纯度：97.95%

实施例7

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9- 氧-11-紫杉烯的合成

将10g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧 -1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯在60ml二甲基乙酰胺中的溶液搅拌直到溶 液清澈，并冷却至-10℃至-15℃。将1.49g氢化钠加入到反应混合物中， 随后逐滴加入7.31g碘甲烷。将反应混合物在-10℃至-15℃下搅拌3.5-4 小时。将反应混合物在20-22℃倒入60ml20%的NH₄Cl水溶液中，并在 -10℃至-15℃下搅拌15-10分钟。将350ml水加入到反应混合物中。将获 得的固体过滤，用20ml的水洗涤并干燥20分钟。通过使用50ml乙酸乙 酯和15ml己烷纯化粗制材料，以获得5.35g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基 -5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。

收率：52%

实施例8

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9- 氧-11-紫杉烯的合成

将325g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-10β-甲氧基-9-氧 -1β,13α,7β-三羟基-11-紫杉烯在1.95L的二甲基乙酰胺（DMA）中的溶液 冷却至-10℃至-15℃。将734.5g碘甲烷和23.3g氢化钠加入反应混合物中。 将反应混合物在-5℃至-15℃下搅拌1小时。将17.17g氢化钠加载入反应 混合物中，并将反应混合物在相同的温度下搅拌4-5小时。向此溶液中缓 慢加入104.8ml醋酸并搅拌30分钟。向此反应混合物中加入3.25L纯水 并将反应混合物在20-30℃下搅拌4小时。将反应物料过滤，用纯水（1.625 ×2）和甲醇（325×2）洗涤湿饼。将湿饼用4.06L甲醇（325×2）处理， 将固体材料过滤并再次用甲醇洗涤。将获得的固体材料在40-50℃下真空 干燥4-6小时，以获得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟 基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。

收率=58.8%

色谱纯度：97.13%

实施例9

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-9-氧-7β,13β-二(三 乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成

在20-25℃下取30g10-DAB，并在氩气氛下冷却至0-5℃。在0-5℃ 下加入18.7g咪唑和6.7g DMAP并搅拌。在0-5℃下加入41.5g三乙基氯 硅烷在50ml DCM中的溶液。将反应混合物置于室温下并搅拌18-20小 时。用150ml DM水稀释反应物。将有机相分离并用100ml DM水洗涤两 次。分离有机相，然后浓缩至干燥。通过柱层析法使用5-15%的乙酸乙 酯和正己烷的溶液纯化产物。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分浓 缩至干燥，以获得25.5g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,10β-二 羟基-9-氧-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯。

收率：59.8%

实施例10

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β- 二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成

在20-25℃下将96ml碘甲烷加入到24g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基 -5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-9-氧-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯中并在 0-5℃下搅拌。加入24ml THF并在0-5℃下搅拌。将2.98g氢化钠加入到 反应混合物中并在-5℃至0℃下搅拌。通过加入7.45g醋酸在100ml二氯 甲烷中的溶液来稀释反应混合物并在0-5℃下搅拌10-20分钟，随后加入 50ml DM水。将有机相分离并用40ml DM水洗涤。将有机层分离并浓缩 直到出现固体。通过使用50ml乙酸乙酯和300ml正己烷使固体材料结晶。 将浆液于真空中在30-40℃下过滤并干燥，以获得19g的4α-乙酰氧基-2α- 苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β-二(三乙硅氧 基)-11-紫杉烯。

收率：77.7%

实施例11

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基 -13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成

将36ml的THF加入到12g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 -1β-羟基-9-氧-10β-甲氧基-7β,13β-二(三乙硅氧基)-11-紫杉烯中，在氮气中 0-5℃下搅拌后，将18.3ml的四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合物 中并在0-5℃下搅拌4-5小时。通过加入10ml二氯甲烷和30ml DM水稀 释反应混合物。分离有机层并用20ml DM水洗涤。浓缩有机层以获得固 体残余物。通过柱层析法使用20-40%的乙酸乙酯和正己烷的溶液纯化固 体残余物。在低于40℃下将仅含有期望产物的部分浓缩至干燥，以获得 8.3g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧 基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。

收率：86.5%

光谱数据：

¹H NMR(400MHz;DMSO-d₆,ppm)δ:0.65(m,9H),0.96(s,3H), 0.99(s,3H),0.99(t,J=8.4Hz,6H),1.48(s,3H),1.64(m,1H),1.94(s,3H), 2.17(m,2H),2.20(s,3H),2.27(m,1H),3.27(s,3H),3.70(d,J=7.2Hz, 1H),4.03(bs,2H),4.11(m,1H),4.52(s,1H,OH),4.86(s,1H),4.91(m,2H), 5.02(d,J=7.2Hz,1H,OH),5.40(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H), 7.66(t,J=7.2Hz,1H),8.0(d,J=7.2Hz,2H).

MS(ES⁺)m/z:673(M+H)⁺

实施例12

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧 -13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯的合成

在20-25℃下将55ml的碘甲烷加入到5.5g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸 基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-9-氧-10β-甲氧基-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉 烯。加入5.5ml THF并在0-5℃下搅拌。向反应混合物中加入0.65g的氢 化钠并在-5℃至0℃下搅拌。通过加入0.93g醋酸在6ml二氯甲烷中的溶 液来稀释反应混合物并在0-5℃下搅拌10-20分钟，随后加入38.5ml的 DM水。分离有机相并用30ml DM水洗涤。分离有机层并浓缩直至出现 固体。通过柱层析法使用5-25%的乙酸乙酯和己烷的溶液纯化固体材料， 以获得4.5g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲 氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯。

收率：76.6%

光谱数据：

¹H NMR(400MHz;DMSO-d₆,ppm)δ:0.65(m,6H),0.95(s,3H), 0.99(s,3H),0.99(t,J=8.0Hz,9H),1.48(m,1H),1.52(s,3H),1.97(s,3H), 2.10-2.22(m,2H),2.21(s,3H),2.66(m,1H),3.21(s,3H),3.30(s,3H),3.70 (d,J=6.8Hz,1H),3.80(dd,J=10.4Hz&6.4Hz,1H),4.03&4.06(2×d, J=7.6Hz,2H),4.56(s,1H,OH),4.72(s,1H),4.87(m,1H),4.97(d,J=5.6Hz, 1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H), 7.99(d,J=7.2Hz,2H).

MS(ES⁺)m/z:687(M+H)⁺

实施例13

4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9- 氧-11-紫杉烯的合成

将19.8ml的THF加入到4.3g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环 氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-13β-三乙硅氧基)-11-紫杉烯中，在氮气 中0-5℃下搅拌后，将9.4ml的四丁基氟化铵（TBAF）加入到反应混合 物中并在0-5℃下搅拌4-5小时。将反应混合物于真空中在低于25℃下浓 缩至接近一半的体积。通过加入0.1ml醋酸在50ml水中的溶液稀释反应 混合物。过滤浆液并将固体材料用30ml DM水洗涤。用50ml乙酸乙酯 萃取滤液。将有机层浓缩至干燥并用100ml乙酸乙酯回流。过滤浆液并 将固体材料于真空中在40-45℃下干燥，以获得1.05g的4α-乙酰氧基-2α- 苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯。

收率：29.3%

实施例14

(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α- 乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧 -11-紫杉烯-13α-基酯的合成

在20-25℃下将0.78g的二环己基碳二亚胺和0.085g的4-(N,N-二甲 氨基)吡啶相继加入到含有1.35g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧 -1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯和1.41g的(2R,4S,5S)-3- 叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸在12ml的乙酸乙 酯中的悬浮液中。将反应混合物在20-25℃下搅拌48小时。用50ml DM 水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机相并用20ml5%的NaHCO₃溶 液洗涤，随后过滤。减压下在40℃浓缩有机相。通过层析法在100g硅胶 上使用10%的乙酸乙酯和正己烷的溶液纯化获得的残余物。在低于40℃ 下将仅含有期望产物的部分浓缩至干燥，以获得1.2g的(2R,4S,5S)-3-叔丁 氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲 酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基 酯。

收率：75%

实施例15

(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸-4α- 乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧 -11-紫杉烯-13α-基酯的合成

将190g的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基 -7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯溶解在3.8L的四氢呋喃中并在20-30℃ 下搅拌30分钟。将20.24g的4-(N,N-二甲氨基)吡啶（DMAP）和198.8g 的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸 加至反应混合物中，并在20-30℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加 入83.7g的二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物搅拌4-5小时。过滤固 体并用四氢呋喃（425×2）洗涤。将滤液加入5.13L的水中并在20-30℃ 下搅拌反应物料3-4小时。将固体过滤并用水（425×2）洗涤。将固体用 570ml甲醇再次洗涤并吸干2小时。将固体用1.33升的甲醇通过加热回 流2小时来再次处理。将溶液冷却至室温并将固体过滤。将固体用570ml 甲醇洗涤并吸干1小时。在40-50℃下真空干燥材料4-6小时，以获得260g 的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸 -4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9- 氧-11-紫杉烯-13α-基酯。

收率：82.5%

色谱纯度：98.84%

实施例16

卡巴他赛的合成

将1.6g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑 烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二 甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯在15ml乙酸乙酯中的溶液和12ml0.25N 的乙酸乙酯和HCl的溶液在0℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用20ml 乙酸乙酯稀释并用15ml NaHCO₃溶液洗涤。于真空中在低于40℃下浓缩 有机相直至干燥。将产物通过柱层析法在100g硅胶上使用500ml的10% 的乙酸乙酯和正己烷的溶液进行纯化。在低于40℃下将仅含有期望产物 的部分进行浓缩至干燥，以获得1.0g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-2- 羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基 -7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯。

收率：71%

光谱数据：

¹H NMR(400MHz;CDCl₃,ppm)δ:1.20(s,3H,CH₃),1.21(s,3H, CH₃),1.35(s,9H,t-Bu),1.69(s,1H,OH在1位),1.68(s,3H,CH₃),1.76-1.79 (m,1H,CH_6aH_6b),1.87(s,3H,CH₃),2.24-2.29(m,2H,CH₂16),2.35(s,3H, COCH₃),2.67-2.70(m,1H,CH_6aH_6b),3.30(s,3H,OCH₃),3.45(s,3H, OCH₃),3.45(brs,1H,OH在2’位),3.80(d,J=6.8Hz,1H,H3),3.85(dd, J=10.0&6.0Hz,1H,H7),4.17&4.29(2d,J=8.4Hz,1H每个,CH_20aH_20b& CH_20aH_20b),4.62(brs,1H,H-2’),4.79(s,1H,H-10),4.96(d,J=8.8Hz,1H, H-5),5.26(d,J=7.6Hz,1H,H-3’),5.43(d,J=9.2Hz,1H,CONH),5.62(d, 6.8Hz,1H,H-2),6.20(t,1H,H-13),7.32-7.34(m,1H,芳族质子),7.38-7.42 (m,4H,芳族质子),7.48(t,2H,OCOC6H5H在间位),7.60(t,1H, OCOC₆H₅,H在对位)and8.09(d,J=7.2Hz,2H,OCOC₆H₅,H在邻位)

MS(ES⁺)m/z:836(M+H)⁺&853(M+NH4)⁺

实施例17

卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的合成

将220g的(2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶 唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β- 二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯溶解在3.3L的甲醇和2.4g的HCl中。 将溶液在20-30℃下搅拌6-7小时。搅拌后将1.76L的纯水缓慢加入上述 溶液中，将反应物料在20-30℃下搅拌1小时。再将2.64L的纯水缓慢加 入到反应混合物中并在20-30℃下搅拌1小时。将固体过滤并用高纯水 （HPW）（1.1L×3）洗涤。将湿饼吸干并用1.2L异丙醇处理。将反应物 料在20-30℃下搅拌1小时并冷却至0-10℃。过滤固体并用预冷的异丙醇 （35ml×2）洗涤。将材料吸干1小时。将固体材料溶解于308ml的二氯 甲烷中并在20-30℃下搅拌30分钟。将460ml异丙醇缓慢加入到反应混 合物中，并将反应物料在20-30℃下搅拌30分钟。将1.85L的IPA再次 缓慢加入并在20-30℃下搅拌2小时。将反应物料冷却至0至10℃并在0 至10℃下搅拌1小时。过滤固体，用预冷的异丙醇（154×2）洗涤并吸干 2小时。将材料在70-80℃下真空干燥6-8小时，以获得152g的 (2R,4S,5S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酸 基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-基酯 的IPA溶剂化物。

收率：69%

色谱纯度：99.79%

DSC：156.98℃

TGA：0.3494%w/w

PXRD角度2-θ（Cu Kα射线，λ=1.541）：7.3678,7.8537,8.9596, 10.2918,12.5727,12.8651,13.3343,13.5721,14.4207,14.7600,15.1798, 15.3152,15.6282,15.7413,16.5402,16.9857,17.6849,17.9590,18.3018, 18.6973,18.7727,19.4610,20.4624,20.6809,21.1058,21.1565,21.4007, 21.7609,21.9196,22.2176,23.1030,23.5156,23.7025,24.2617,24.7859, 25.1584,25.8322,26.3237,27.0935,27.4874,27.7876,28.3142,28.9803, 30.1735,30.6174,31.2054,31.5714,32.2104,32.3404,32.9802±0.2