一种治疗便秘藏药的制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗便秘藏药的制备方法，是由藏茜草、紫硇砂、碱花、腊肠果、棘豆、假耧斗菜、黑芝麻、亚麻、蓖麻子按一定重量配比采用混合粉碎法或水提醇沉法或醇提水沉法制成活性组分制备而成，可以制备成任何一种常用内服剂型。这种藏药具有清泻热结、破滞消痞的功效。用于胃肠积结痞块、大便秘结、嗳气腹痛、胃肠功能减弱等症。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗便秘藏药的制备方法，属于藏药领域。

背景技术

便秘是一组异质性疾病，主要表现为排干结便、排便费力及排便次数减少。便秘是由多种病因引起的常见病症，如胃肠道疾病、累计消化道的系统性疾病、不少药物也可引起便秘。

习惯性便秘是指长期的、慢性功能性便秘，多发于老年人。是临床常见的慢性消化道症状，主要表现为排便次数减少、排便困难或粪便过硬。常见于原发性肠蠕动功能异常，大便蠕动输送延缓或巨结肠等。多起因于紧张、压力大、肠胃蠕动失调，或者有便意忍便，形成恶性循环，导致习惯性便秘。

其本身虽不是一种疾病，但可见于多种疾病中，随着饮食结构的改变，精神心理和社会因素的影响，便秘的发病率逐渐上升，严重影响人们的生活质量，且在结肠癌、肝性脑病、乳腺疾病、早老性痴呆等病的发生中有重要作用，在急性心肌梗塞、脑血管意外等症时便秘可导致生命意外。因此早期预防和合理治疗便秘，将会大大减轻便秘带来的严重后果和社会负担。

尽管该病危害极大，但目前尚未有更好的解决方法，西药、中药、中西药结合治疗便秘的药也很多，并且已取得一定的疗效，但仍有一些病人对常用的便秘药疗效不佳，或因其副作用而不能应用；而藏药治疗便秘，则具有效果明显、副作用小等优点。

因此，人们对疗效更好的治疗便秘的藏药制剂存在强烈需求。至今为止，还未发现任何有关本发明藏药组合物及其制备方法的报道。本发明人经过反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效的治疗便秘的藏药口服药物及其制备方法，从而完成了本发明。

发明内容

本发明目的就是提供一种更为有效治疗便秘藏药的制备方法。

本发明藏药是由活性组分制成或者是由活性组分和药学上可接受的辅料制成，其中所述的活性组分是由下列原料药制成：藏茜草、紫硇砂、碱花、腊肠果、棘豆、假耧斗菜、黑芝麻、亚麻、蓖麻子。

它选择了藏茜草、紫硇砂、碱花、腊肠果、棘豆、假耧斗菜、黑芝麻、亚麻、蓖麻子进行组合作为原料药，其中（1）藏茜草为茜草科植物光茎茜草Rubia wallichiana Decne.和西藏茜草R.tibetica Hook.f.及同属数种植物的干燥根及根茎。具有清热凉血的功效。用于血病，扩散伤热，肺肾热邪，大小肠热。（2）紫硇砂为卤化物类石盐族石盐，主含氯化钠(NaCl)。具有温胃通便，消胀的功效。用于“培根”和“龙”的合并症，腹胀腹鸣，便秘，噎嗝反胃。（3）碱花为硫酸盐类苏打石水碱族矿物天然碱，主含碳酸钠（Na₂CO₃）。具有解毒排脓，消食化痰，驱虫通便的效。用于培根胃胀，消化不良，疮疡，虫病，中毒性肝炎，大便不利。（4）腊肠果为豆科植物腊肠树Cassia fistula L. 的干燥成熟果实。具有清肝热，解毒，消肿，攻下的功效.用于肝炎，肝中毒，便秘，四肢肿胀。（5）棘豆为豆科植物镰形棘豆Oxytropis falcata Bunge和轮叶棘豆O.chiliophylla Royle的干燥全草。具有清热解毒，生肌愈疮，涩脉止血、通便的功效。用于治疗疫疠,中毒病，黄水病，便秘，炭疽。（6）假耧斗菜为毛茛科植物拟耧斗菜Paraquilegia microphylla (Royle) Drumm.et Hutch.的干燥地上部分。具有去瘀，止血，镇痛，催产的功效。用于跌打损伤，胎衣不下，下死胎。（7）黑芝麻为脂麻科植物脂麻 Sesamum indicum L. 的干燥成熟种子。具有补肝肾，益精血，润肠燥的功效。用于头晕眼花，耳鸣耳聋，须发早白，病后脱发，肠燥便秘。（8）亚麻为亚麻科植物亚麻Linum  usitatissimum  L.的干燥成熟种子。具有润燥，祛风的功效。用于肠燥便秘，皮肤干燥瘙痒，毛发枯萎脱落。（9）蓖麻子为大戟科植物蓖麻Ricinus communis L.的种子。具有润肠通便，催吐，泻毒火的功效。用于消化不良，中毒症，龙、赤巴、培根失调引起的综合征。将这些原料药组合使用使得各原料药功效产生协同作用，从而能够有效治疗便秘。

本发明藏药活性组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各原料药用量为在下述具体重量配比范围内都具有较好疗效：

藏茜草20～60g、紫硇砂15～45g、碱花15～45g、腊肠果25～75g、棘豆15～45g、假耧斗菜12.5～37.5g、黑芝麻10～30g、亚麻7.5～22.5g、蓖麻子5～15g。

优选为：藏茜草32～48g、紫硇砂24～36g、碱花24～36g、腊肠果40～60g、棘豆24～36g、假耧斗菜20～30g、黑芝麻16～24g、亚麻12～18g、蓖麻子8～12g。

进一步优选为：藏茜草40g、紫硇砂30g、碱花30g、腊肠果50g、棘豆30g、假耧斗菜25g、黑芝麻20g、亚麻15g、蓖麻子10g。

本发明藏药活性组分的制备可以是将上述用量的原料药直接干燥粉碎制成；也可以将上述用量的原料药采用中药制剂的常规方法如水提醇沉法或醇提水沉法（参见曹春林主编的《中药制剂学》第73～74页，上海科技出版社1986年11月出版）制得。

本发明藏药的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法（参见曹春林主编的《中药制剂学》，上海科技出版社1986年11月出版）制备成任何一种常用口服剂型，如散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂等。

本发明藏药具有清泻热结、破滞消痞的功效。用于胃肠积结痞块、大便秘结、嗳气腹痛、胃肠功能减弱等症。

本发明藏药的用法用量为：口服；一次1～1.5g，一日1～3次。

【具体实施方式】

以下通过实施例来进一步阐述本发明藏药的制备方法。

【实施例1】本发明藏药散剂的制备：

称取藏茜草40g、紫硇砂30g、碱花30g、腊肠果50g、棘豆30g、假耧斗菜25g、黑芝麻20g、亚麻15g、蓖麻子10g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，分装，即得散剂。

【实施例2】本发明藏药丸剂的制备：

称取藏茜草20g、紫硇砂15g、碱花15g、腊肠果25g、棘豆15g、假耧斗菜12.5g、黑芝麻10g、亚麻7.5g、蓖麻子5g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，用水泛丸，在60℃以下干燥，打光，包装，即得丸剂。

【实施例3】本发明藏药颗粒剂的制备：

称取藏茜草60g、紫硇砂45g、碱花45g、腊肠果75g、棘豆45g、假耧斗菜37.5g、黑芝麻30g、亚麻22.5g、蓖麻子15g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。

【实施例4】本发明藏药胶囊剂的制备：

称取藏茜草32g、紫硇砂24g、碱花24g、腊肠果40g、棘豆24g、假耧斗菜20g、黑芝麻16g、亚麻12g、蓖麻子8g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，装入明胶胶囊，即得胶囊剂。

【实施例5】本发明藏药片剂的制备：

称取藏茜草48g、紫硇砂36g、碱花36g、腊肠果60g、棘豆36g、假耧斗菜30g、黑芝麻24g、亚麻18g、蓖麻子12g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，压片，即得片剂。

以下通过试验例来进一步阐述本发明藏药的有益效果，这些试验例包括了本发明藏药实施例1散剂的药效学试验和临床疗效观察试验。

【试验例1】本发明藏药实施例1散剂的排便、小肠推进运动、大肠推进运动、肠容积影响、润肠通便作用等试验：

    试验材料：选本发明藏药实施例1散剂为试验药物；大黄通便胶囊由成都市湔江制药厂生产，产品批号20110712；印度墨水由北京市西中化工厂生产，产品批号20110808；复方地芬诺酯由焦作市康力药业股份有限公司生产，产品批号20111002；戊巴比妥钠，SERVA进口分装，上海行知化工厂产品，产品批号20110314；昆明种小鼠、Wistar大鼠，由兰州市实验动物中心提供。

实验方法：1、本发明藏药实施例1散剂对燥结失水便秘模型小鼠的排便试验：取体重24～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成6组，设空白对照组、模型对照组、阳性对照组（大黄通便胶囊0.5g/Kg）和本发明藏药实施例1散剂（1.5g/kg，3g/kg，6g/kg）低、中、高剂量组。除空白对照组外，其他各组小鼠禁水不禁食72h，造成燥结失水便秘模型。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2%印度墨汁混悬液，给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水的2%印度墨汁混悬液，给药容积1mL/20g体重，给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色的干净滤纸，观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和4h内小鼠排出的黑粪总数。t检验各组间差异的显著性，结果见表1。

表1  本发明藏药实施例1散剂对燥结失水便秘模型小鼠排便的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 首次排黑粪时间(min) 4h内排黑粪点数

空白对照组  10      ?            194.6±67.5                 2.4±1.6

模型对照组  10      ?            358.8±15.4^#              0.3±1.8^#

阳性对照组  10     0.5          325.4±61.4               0.7±1.6

低剂量组     10     1.5           337.8±63.8               0.5±1.7

中剂量组     10      3            269.2±79.3^*               1.8±2.6^*

高剂量组     10      6             231.1±68.2^**              2.9±2.4^**      

说明：同空白对照组比较： ^#P<0.01；同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

2、本发明藏药实施例1散剂对复方地芬诺酯(DC)模型小鼠的排便试验：动物及分组同1，各组小鼠禁水不禁食12h，除空白对照组给等量蒸馏水外，其余各组灌胃给予复方地芬诺酯(DC)混悬液50mg/kg。30min后，各组动物灌胃给予受试药物，给药体积1mL/20g体重，空白对照组及模型对照组给等量蒸馏水。观察记录每组小鼠排出的干粪点数、稀粪点数及不排便的动物数，连续观察12h，比较各组指标，t检验各组间差异的显著性，结果见表2。

表2  本发明藏药实施例1散剂对DC便秘模型小鼠排便的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 干粪点数    稀粪点数  不排便动物数

空白对照组  10      ?         8.4±4.28        0                 0

模型对照组  10      ?         2.6±2.52^#       0                 0

阳性对照组  10     0.5       3.9±1.28        0                 0

低剂量组     10     1.5       4.1±3.63     0.3±0.27       0

中剂量组     10      3         4.7±2.58^*    0.5±0.23       0

高剂量组     10      6         9.4±3.34^**   1.9±1.45^**        0    

说明：同空白对照组比较： ^#P<0.01；同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

3、本发明藏药实施例1散剂对正常小鼠的排便试验：取体重24～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，设空白对照组、阳性对照组（大黄通便胶囊0.5g/Kg）和本发明藏药实施例1散剂（1.5g/kg，3g/kg，6g/kg）低、中、高剂量组。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2%印度墨汁混悬液，给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的2%印度墨汁混悬液，给药容积为1mL/20g体重。给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和4h内小鼠排出黑粪的总数。t检验各组间差异的显著性，结果见表3。

表3  本发明藏药实施例1散剂对正常小鼠排便的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 首次排黑粪时间(min) 4h内排黑粪点数

空白对照组  10      ?          151.3±73.4                  2.6±2.46

阳性对照组  10     0.5         119.7±43.6                 7.2±2.26^**

低剂量组     10     1.5         143.6±54.8                 4.5±1.43

中剂量组     10      3           116.4±47.5                    5.6±2.38^*

高剂量组     10      6           98.6±42.3^*                  8.7±2.87^**      

说明：同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

4、本发明藏药实施例1散剂对小鼠小肠推进运动试验：动物及分组同3，以炭墨为标志物，空白对照组灌胃给予用生理盐水配配置成的7%炭墨混悬液，给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的7%炭墨混悬液，给药容积为0.4mL/20g体重，灌胃后30min，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出胃肠，平铺于玻璃板上，测量炭墨头端在肠管内的移动距离和小肠全长（自幽门至回肠），计算推进百分率，炭墨推进率=炭墨前端与幽门的距离/小肠全长×100%。t检验各组间差异的显著性，结果见表4。

表4  本发明藏药实施例1散剂对正常小鼠小肠推进的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 小肠长度(cm) 炭墨推进距离（cm）推进百分率（%）

空白对照组  10      ?         53.8±2.34        42.5±3.32            78.17±6.38

阳性对照组  10     0.5       49.9±4.18        44.6±6.46             91.42±12.08^**

低剂量组     10     1.5       48.8±5.17        37.8±6.27             79.16±9.64

中剂量组     10      3         49.6±3.15        43.2±6.78             88.73±9.53^*

高剂量组     10      6         49.1±4.16        47.9±5.38^**                 96.65±6.72^**     

说明：同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

5、本发明藏药实施例1散剂对大鼠大肠推进运动试验：取体重250～350g健康成年大鼠，全部雄性，按体重随机分成5组，设空白对照组、阳性对照组（大黄通便胶囊0.5g/Kg）和本发明藏药实施例1散剂（1.5g/kg，3g/kg，6g/kg）低、中、高剂量组。实验时麻醉大鼠，然后腹部剪毛，沿正中线切口，打开腹腔找到盲肠与结肠连接处。空白对照组大鼠在该部向结肠腔内注入含10%印度墨汁的生理盐水，给药组则注入含10%印度墨汁的药液，给药容积2.5mL/kg体重。给药后5min，立即打开腹腔，分离并剪下大肠，取出，自然摆直，用米尺测量大肠长度及墨汁推进的距离，计算推进百分率，炭墨推进率=炭墨推进距离/大肠全长×100%。t检验各组间差异的显著性，结果见表5。

表5  本发明藏药实施例1散剂对正常大鼠大肠推进的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 大肠长度(cm) 炭墨推进距离（cm）推进百分率（%）

空白对照组  10      ?          16.3±1.4          6.2±2.1                38.8±15.2

阳性对照组  10     0.5        15.8±0.3          8.7±3.3                54.8±22.6^**

低剂量组     10     1.5        16.9±1.2          9.3±3.1^*               59.3±24.7^*

中剂量组     10      3          16.4±1.7          11.1±5.2^*              62.4±23.8^*

高剂量组     10      6          15.3±1.7          10.8±2.1^**                 74.6±23.3^**  

说明：同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

6、本发明藏药实施例1散剂对小鼠肠容积影响试验：动物及分组同3，禁食不禁水12h后，各组按剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1mL/20g体重。给药2.5h后将动物断颈椎处死，剪开腹腔，暴露肠管，在幽门下端和回盲部结扎，自幽门处剪下肠管，小心用小剪刀沿肠管向下剪下肠系膜，在回盲部剪断肠管，于电子天平上准确称量肠管重量。t检验各组间差异的显著性，结果见表6。

表6  本发明藏药实施例1散剂对小鼠肠容积的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 肠管重量（g）

空白对照组  10      ?         1.28±0.26

阳性对照组  10     0.5       1.54±0.47

低剂量组     10     1.5       1.48±0.15

中剂量组     10      3         1.45±0.27^*

高剂量组     10      6         1.56±0.23^* 

说明：同模型对照组比较：^*P<0.05。

7、本发明藏药实施例1散剂对小鼠润肠通便作用实验：动物及分组同3，各组按剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1mL/20g体重。给药后将小鼠放入小鼠盒中，每盒1只，下垫白色干净滤纸，记录4h内第1次出现软便、溏便、稀便的时间及性质，以软便代表润肠作用，以溏便代表通便作用，以稀便代表泻下作用。软便指粪成形，但松软膨大含水分较多，溏便略成形或不成形，稀糊状，稀便稀糊状或水液。t检验各组间差异的显著性，结果见表7。

表7  本发明藏药实施例1散剂对小鼠润肠通便的影响(x±s，n＝10)

组别      动物数 剂量(g/kg) 软便时间(min) 溏便时间（min）稀便时间（min）

空白对照组  10      ?          134.8±10.3      243.0                 243.0

阳性对照组  10     0.5        53.5±61.4        187.3±91.8        243.0

低剂量组     10     1.5        52.7±78.9        185.2±93.2        243.0

中剂量组     10      3          36.8±24.6^*        128.4±95.7^**     205.8±61.4

高剂量组     10      6          27.9±24.7^*       122.1±96.1^**          174.6±83.3

说明：同模型对照组比较：^*P<0.05；^**P<0.0l。

结果显示：本发明藏药实施例1散剂的中、高剂量可使燥结失水便秘模型小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠4h内排出黑粪色点总的干粪点数增多，不排便的动物数减少，高剂量可使DC便秘模型小鼠12h内排出的干粪点数增多，稀粪点数增多，不排便的动物数减少；与模型对照组比较，其差异均有统计学意义。本发明藏药实施例1散剂的中剂量可使正常小鼠4h内排出黑粪色点总数增多，高剂量可使正常小鼠首次排出黑粪的时间缩短，小鼠4h内排出黑粪色点总数增多，与空白对照组比较，其差异亦有统计学意义，提示本发明藏药实施例1对燥结失水便秘模型小鼠、DC便秘模型鼠及正常小鼠均有较显著的促进动物排泄的泻下作用。本发明藏药实施例1散剂的中、高剂量可促进小鼠小肠墨汁推进距离；本发明藏药实施例1散剂的低、中、高剂量可促进大鼠大肠墨汁推进距离，与空白对照组比较，其差异均有统计学意义，提示本发明藏药实施例1散剂有促进正常动物小肠、大肠的推进运动，增强肠蠕动的功能。本发明藏药实施例1散剂的中、高剂量能明显增加小鼠小肠水分含量，使小鼠肠管重量增大，肠道容积变大，使小鼠出现软便、溏便时间明显缩短，与空白对照组比较，其差异均有统计学意义，提示本发明藏药实施例1散剂有较明显的减少肠道对水分吸收、使大便软化的润肠通便作用。以上结果表明，本发明藏药实施例1散剂有较强的促进动物排便、增加肠蠕动和润肠通便作用，因此，在临床上对便秘有一定的价值。

【试验例2】1、本发明藏药实施例1散剂治疗便秘的临床疗效观察：

一般资料：便秘患者共100例，按数字法随机分为两组，治疗组50例，男33例，女17例，平均年龄53.5岁；对照组50例，男35例，女15例，平均年龄53岁。两组病例的年龄、性别及一般资料差异无统计学意义。

诊断标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，排便时间延长，二天以上一次，粪便干燥坚硬；重者大便艰难，干燥如栗，可伴少腹胀急，神倦乏力，胃纳减退等症。

排除标准：排除肠道器质性疾病。

治疗方法：治疗组：采用本发明藏药实施例1散剂，口服；一次1.5g，一日3次。对照组：大黄通便胶囊，0.9g/次，1天1次，晚睡前温开水送服。两组均以治疗15天为1个疗程，1个疗程结束统计治疗结果。

临床疗效评定标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，治愈：2天以内排便1次，便质转润，解时通畅，短期无复发；好转：3天以内排便，便质转润，排便欠畅；未愈：症状无改善。治愈加好转合计为总有效率。

临床观察结果  见表8。

表8  两组疗效比较（例，%）

组别    例数  治愈   好转  未愈  总有效率

治疗组   50    37       11      2      96.00^*

对照组   50    31       14      5      90.00

注：与对照组比较^*P<0.05。

不良反应：两组治疗过程中无不良反应；两组疗程结束后复查肝肾功能均正常。

临床观察结果表明：本发明藏药实施例1散剂治疗便秘疗效确切，值得临床推广使用，具有一定的应用前景。

2、本发明藏药实施例1散剂治疗慢性便秘的临床疗效观察：

一般资料：80例患者，均符合便秘的罗马Ⅱ诊断标准和中华医学会便秘诊治暂行标准中慢性便秘诊断标准。其中男33例，女47例，年龄33～71岁，平均50.5岁，病程2.1～11年，平均病程27.12个月。

治疗方法：采用本发明藏药实施例1散剂，口服；一次1.5g，一日3次。15天为1疗程。

临床疗效评定标准：根据卫生部新药临床研究指导原则进行评定。（1）显效：服药后3天内达到下述指标：①排便次数恢复正常；②粪便性状转为正常；③排便通畅而无困难，排便时无不适感。（2）有效：显效中所列的3项指标中达到1～2项者。（3）无效：服药3天后，上述指标与治疗前均无明显差异。

治疗结果：本组80例病人，疗程结束后，显效52例（65.00%）；有效24例（30.00%）；无效4例（5.00%）。总有效率95.00%。60天后电话回访显效52例仍显效46例（88.46%）；在有效24例中仍有效17例（70.83%）。即60天后总有效率78.75%。

治疗结果表明：本发明藏药实施例1散剂治疗便秘疗效确切，值得临床推广使用。

在常用口服固体制剂的制备中，散剂的制备是其他常用口服固体制剂制备过程中前面的部分工序，散剂的试验例证明了在治疗便秘方面具有很好的效果，也就说明了常用口服固体制剂中的丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂也具有同样的效果；即上述列举的实施例1—5具有同样的效果。说明本发明藏药在治疗便秘方面具有很好的效果。