用于除去吸附剂透析中的毒素的材料及使用其的方法和体系

摘要

提供用于从透析液除去尿毒症毒素的吸附剂透析盒，其中吸附剂盒可使用非酶脲结合性材料代替脲酶。盒可具有负载有聚合性脲络合剂的第一吸附剂层和负载有交联剂的第二吸附剂层。当交联剂可与聚合性脲络合剂与流经第一吸附剂层时的脲的可溶性脲络合反应物交联，从而形成附着到第二吸附剂层的交联的聚合脲络合物。在另外的选项中，可使用与其附着的具有不溶性的交联的聚合脲结合性络合物的吸附剂层，其中交联的聚合脲结合性络合物可为交联剂和聚合性脲络合剂的反应物。提供使用盒的方法和吸附剂透析体系以及制备吸附材料的方法。

说明书

根据U.S.C.§119(e)本申请要求2011年12月29日提交的在先美国临时专 利申请61/581,153的权益，通过参考以其整体并入本文。

技术领域

本发明通常涉及吸附剂透析(sorbent dialysis)领域，更具体地涉及具有非 酶脲结合剂的吸附剂盒，和在吸附剂透析中使用所述盒的方法和体系。

背景技术

肾衰竭可引起毒素及由患者摄取的有机药物的衍生物和代谢物在体液， 例如血液中的累积。吸附剂透析体系提供对于患有急性或慢性肾病的患者的 治疗。以规定量将透析液递送至透析器从而使血液杂质清洁，校正患者的人 体化学(body chemistry)，并除去多余流体。在吸附剂透析时，吸附剂盒借助 处理而可纯化初始透析液并连续地再生消耗的透析液(spent dialysate)。这可 显著地降低透析所需的渗析液的体积。基于闭环多通道吸附剂(Closed loop  multi-pass sorbent)的透析体系，例如通过使消耗的透析液流经包含至少一种 吸附剂盒和适当的添加剂的再生段来再利用而再生透析液。从透析器中的不 纯血液中扩散的包含脲的消耗的透析液流经常规吸附剂盒。吸附剂盒结合尿 毒症废物，并且还可用作其它用途，例如平衡透析液pH。典型的吸附剂盒体 系可包括，例如活性炭层(纯化层)、脲酶酶层(转化层)、阳离子交换层和阴 离子交换层。REDY^TM(Regenerative DialYsis)体系为掺合有过滤和吸附剂材 料这样的设置的商购可得的吸附剂盒体系的实例。在再生透析期间，使用或 消耗的透析液通过盒的层可向上移动并且高纯度再生的透析液可从盒出口 排出以再循环到透析器。可将活性炭或碳层用于吸收患者的有机代谢物例如 肌酸酐、尿酸和含氮代谢废物以及来自水的氯和氨胺。在脲酶层中使用的脲 酶可为催化脲水解为二氧化碳和氨的酶。在常规吸附剂盒中通过脲酶层释放 碳酸铵。在脲酶层中产生的铵可在阳离子交换层例如交换以释放Na⁺和H⁺离 子的吸附剂磷酸锆中除去。来自脲水解的碳酸根然后可与H⁺结合以形成碳酸 氢根(HCO₃^-)和碳酸(H₂CO₃)。碳酸是不稳定的有机酸；其多数迅速裂解为水 和二氧化碳分子(CO₂)。阴离子交换层，例如含乙酸根作为反离子的HZO可 除去HCO₃^-、P^-及其它离子(例如，水中的F-)，并释放乙酸根。CO₂气泡从盒 排出。

本研究人员已认识到使用在吸附剂盒中固定化的脲酶层的常规吸附剂 透析可具有缺点，例如，在透析液中需要大体积的水，氨泄漏和需要监控， 透析液中的Na和碳酸氢根变化，透析液中PCO₂高，乙酸根和可溶性Al和Zr 泄漏，需要来自刀豆(Jack Bean)食物的伴刀豆球蛋白、细菌和内毒素，压力 高的问题，再生的透析液质量不足，需要固定化脲酶层本身。本研究人员已 具体地认识到使用固定化的脲酶层的常规吸附剂透析需要在透析液中提高 到约6升水以用锆吸附剂(例如，ZrP)在透析液中最小化由脲的酶水解物(例 如，作为铵(NH₄⁺)和碳酸根(CO₃^-2)的碳酸氨)的相互作用引起的钠(Na⁺)和碳酸 氢根离子(HCO₃^-)的变化。所述锆吸附剂(例如，ZrP)在交换以从吸附剂材料 释放钠和氢离子时吸附氨。本研究人员进一步认识到期望通过用非酶脲结合 剂从其除去尿毒症毒素来消除上述缺点，而同时提供吸附剂透析，其对于再 生消耗的透析液或纯化透析液或水以组成透析液是有效的。

发明内容

本发明的特征是提供具有非酶脲结合剂的吸附剂盒，其对于含尿毒症毒 素的消耗的透析液的解毒是有用的。

本发明另外的特征是提供用不需要含脲酶层的吸附剂盒使消耗的透析 液解毒以提供纯化的或再生的透析液的方法。

本发明进一步的特征是提供用于进行透析的透析体系，其包括与含非酶 脲结合剂的吸附剂盒流体联通的透析器，其中消耗的透析液中的尿毒症毒素 在再循环所得再生透析液回到透析器之前可转化为更高吸附性络合形式从 而在不产生氨且要求降低的水体积的情况下除去。

本发明的另外的特征和优点将部分地阐述于下述说明书中，并且部分将 由说明书显而易见，或可通过本发明的实践学到。借助于在说明书和所附权 利要求中特别指出的要素和组合将认识和获得本发明的对象及其它优点。

为了实现这些及其它优点，且根据本发明的目的，如本文实施和宽泛描 述的，本发明部分地涉及包含吸附剂(a)和和/或(b)的吸附剂盒。吸附剂(a)具 有负载有聚合性脲络合剂的第一吸附剂层和负载有交联剂的第二吸附剂层。 交联剂可与聚合性脲络合剂和当流经第一吸附剂层时的脲的可溶性脲络合 反应物交联，从而形成可附着至第二吸附剂层(或第二吸附剂层的一个或多 个成分)的交联的聚合脲络合物。吸附剂(b)具有包含与其附着的不溶化交联 的聚合脲结合性络合物的吸附剂层。交联的聚合脲结合性络合物包含交联剂 和聚合性脲络合剂的反应物。

本发明进一步指向再生或纯化消耗的透析液的方法，其包括使消耗的透 析液流经所述吸附剂盒。

本发明进一步指向制备透析用纯化的新透析液的方法，其包括使新透析 液流经所述吸附剂盒。

本发明进一步指向通过具有选项(a)和/或(b)的工序来再生或纯化消耗的 透析液的方法。工序(a)包括(i)使含脲透析液流经负载有聚合性脲络合剂的第 一吸附剂层以在例如约2以下的pH下形成可溶性脲络合物；和(ii)使可溶性脲 络合物流经负载有与可溶性脲络合物交联的交联剂的第二吸附剂层以形成 附着到第二吸附剂层(或第二吸附剂层的一种或多种成分)的交联的聚合脲络 合物。工序(b)包括(i)使在吸附剂层上负载的交联剂与聚合性脲络合剂反应以 形成附着于吸附剂层的不溶性的交联的聚合脲结合性络合物，和(ii)使含脲的 透析液流经具有附着到其以与其络合脲的不溶性的交联的聚合脲结合性络 合物的吸附剂层。

本发明进一步指向包括所述吸附剂盒以及与吸附剂盒流体联通的透析 器的用于进行透析的设备，其中在再生透析液回到透析器以再使用的再循环 之前，消耗的透析液从透析器流出并流经吸附剂盒。

本发明进一步指向包括所述吸附剂盒和消耗的透析液源，例如透析器的 透析体系，其中消耗的透析液源与吸附剂盒流体联通并且在用于再使用的再 生透析液的再循环之前消耗的透析液流至并流经吸附剂盒。

本发明进一步指向制造用于吸附剂设备的脲结合性碳的方法，包括a)组 合乙二醛和锆离子源溶液以提供乙二醛/锆溶液；b)将活性炭浸渍于包含添加 的酸的乙二醛/锆溶液中以提供处理的活性炭；c)从处理的活性炭中分离溶 液；d)酸洗涤处理的活性炭以提供酸洗涤的处理的活性炭；和e)干燥酸洗涤 的处理的活性炭以提供脲结合性碳产物。本发明还涉及所述工艺的脲结合性 碳产物。

将理解上述一般说明和以下详细说明均仅为示例性和解释性并且如所 要求的那样，仅意于提供本发明的进一步解释。

并入并构成本申请一部分的附图说明了本发明的某些特征，并且与说明 书一起用来解释本发明的一种或多种原则。附图并不必然按比例绘制。图中 相同的数字指各种图中相同的要素。

附图说明

图1示出根据本发明实例的方案A和B的吸附剂透析方法的工艺流程图。

图2为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图3为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图4为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图5为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图6示出根据本发明实例的用于形成不溶性的交联的聚合脲结合性络合 物的反应(I)和(II)，和与脲络合的结合反应(III)。

图7为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图8A为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图8B为根据本发明的实例的吸附剂盒的示意图。

图9A示出根据本发明实例的吸附剂透析体系的示意图。

图9B示出根据本发明实例的吸附剂透析体系的示意图。

具体实施方式

本发明涉及用于除去透析液流体中累积的废物和过量流体的材料。这些 材料可存在于能够容纳用于除去工艺的材料的容器(例如，一种或多种吸附 剂盒)中。以下详细描述的材料或材料的调配可用于例如，由于进行血液透 析或腹膜透析而对除去在透析液流体中累积的废物和/或过量流体有用的透 析体系或其它相似类型的体系。如以下更详细地描述的那样，本发明在纯化 或再生用于血液透析和用于腹膜透析的透析液中是有用的。可以使用用于腹 膜透析或血液透析的常规透析溶液并通过本发明来再生，并且该常规透析溶 液对于本领域技术人员是已知的。

本发明部分地涉及提供通过用非酶脲结合性吸附剂材料的吸附剂透析 从患者除去尿毒症毒素。本发明中，非酶吸附剂材料可转化为直接的脲结合 剂，在吸附剂透析中其可被用于透析液再生或纯化的吸附剂盒中。吸附剂盒 可被用于治疗尿毒症和/或其它病况。由于缺少与脲酶的常规使用相关的脲的 酶水解反应，本发明的吸附剂盒可降低或避免在脲除去期间产生氨。本发明 的吸附剂盒的环境因此可被稳定化并且更均一，例如关于在脲除去反应期间 本发明吸附剂盒的非酶脲结合性吸附剂材料上提供的碳酸氢钠离子浓度和 pH。该效果可允许，例如，降低在透析体系中再循环透析液所需的水体积。 相对于常规吸附剂盒，除了除去脲之外，本发明的吸附剂盒设计通过借助于 除去细菌、内毒素和/或借助于改善有机溶解物的吸附(例如，药物除去例如 酚、巴比妥酸盐类)、有毒的阴离子(例如，羧酸盐类诸如柠檬酸盐、草酸盐、 磷酸盐、硫酸盐)和/或蛋白结合的毒素用超纯水质量来生产再生透析液可改 善吸附剂透析质量。本发明的这些增强可有助于有效地利用吸附剂透析治 疗。

本发明中，通过交联剂在吸附剂上的非酶络合剂例如聚醛类的固定化可 使吸附剂活性趋于吸附脲以提供充分地脲结合能力，这可消除吸附剂盒中对 于固定化的脲酶层或类似功能酶的需求。出于此处所述目的，盒"没有固定 化的脲酶层"指在任何稳态连续层的盒或柱中没有作为流体流动可得的横跨 穿过其内部截面的脲酶。此外，本发明的盒或柱可在盒的流体流动间隔中基 本上没有或完全没有任何活性脲酶。例如，在盒的流体流动间隔中活性脲酶 的总含量可小于约5重量％，或小于约3重量％，或小于约2重量％，或小于约 1重量％，或小于约0.5重量％，或小于约0.1重量％，或0至约5重量％，或这 些范围内的其它值，基于盒内含物的总的固定化的重量份。非酶脲结合性吸 附剂中提供的活度可依赖于脲络合剂的类型和pH。

本发明的吸附剂盒中使用的脲络合剂可用于从透析液中，例如以两阶段 脲结合形式或单阶段脲结合形式除去尿毒症毒素。在两阶段脲结合形式中， 第一吸附剂层可负载有至少一种聚合性脲络合剂，并且第二吸附剂层可负载 有至少一种交联剂。第一和/或第二吸附剂层可为一层以上。如果大于一层， 在组成、量和/或其它参数上多层可以彼此相同或不同。负载的脲络合剂可与 流经第一吸附剂层的透析液中的脲反应以形成可溶性脲络合反应物，之后随 透析液移出第一吸附剂层并进入第二吸附剂层。第二吸附剂层中的交联剂可 与透析液中的可溶性脲络合反应物交联以形成附着到第二吸附剂层的交联 的聚合脲络合物。在所述单阶段脲结合形式中，不溶性的交联的聚合脲结合 性络合物可附着到消耗的透析液流经的吸附剂层。络合物可例如通过使负载 于吸附剂层上的交联剂与聚合性脲络合剂反应来形成，从而形成附着于吸附 剂层的不溶性的交联的聚合脲结合性络合物。可例如通过用有效的脲络合剂 诸如乙二醛处理将活性炭转化为吸附剂，通过锆离子交联，从而可将锆乙二 醛络合物捕集于碳孔内或者固定化到碳的方法来获得直接的脲吸附剂。含脲 透析液可流经具有附着到其以与其络合脲的不溶性的交联的聚合脲结合性 络合物的吸附剂层。

关于这些脲结合性吸附剂反应的pH情况，对于透析液中的脲与本发明的 吸附剂盒中使用的非酶脲络合剂的络合化低pH会是有用的。虽然不期望束缚 于理论，但是与非脲酶脲络合剂形成的脲络合物的稳定性可受益于氢键的形 成，而氢键的形成受益于低pH。这方面中提供的低pH可为约2以下，或约0.1 至约2，或约0.1至约1.8，或约0.5至约1.5，或这些范围值内的其它低pH值。 在本发明的吸附剂盒中使用的没有脲酶的吸附剂可为酸化的，例如酸化的 ZP(AZP)、酸化的碳和/或其它酸化的非酶吸附剂。流经这些酸化的吸附剂材 料的再生透析液可表现为酸性pH。酸化的磷酸锆或AZP，例如指磷酸锆的 H⁺形式。AZP可具有例如美国专利申请公布2010/0078387A1中所述的组成、 结构和性质，通过参考以其整体并入本文。AZP可例如通过按照美国专利 6,818,196和美国专利申请公布2006/0140840A1中所述的方法来制备，通过参 考以其整体并入本文。例如，AZP可通过锆盐水溶液和磷酸水溶液之间的反 应来制备。反应可形成可被过滤的凝胶状沉淀并洗涤直至除去多余的磷酸， 然后在炉中干燥，以致约12至18重量百分数干燥损失(LOD)的水分水平。可 选地，AZP可通过加热氧氯化锆(ZOC)与碱灰(soda ash)以形成碳酸钠锆，并 用苛性钠处理碳酸钠锆以形成碱性水合氧化锆来制备。然后在添加磷酸和回 收的酸性磷酸锆的同时可加热碱性水合氧化锆的水性浆料。AZP的水性浆料 还可用碱试剂，例如苛性钠滴定直至达到所需的酸性pH。可选地，AZP可通 过制备氧氯化锆(ZOC)和有机化学添加剂在水中的溶液，然后用浓盐酸(HCl) 滴定至充分溶解沉淀物来制备。然后该ZOC溶液可添加到磷酸溶液以产生 AZP沉淀物的浆料。

对于柱应用和设计，在将透析液再使用于透析器中之前除去典型地从脲 结合剂柱脱离的再生透析液的酸性。如同络合脲并例如通过使用在相同盒中 的至少一种碱性吸附剂作为脲络合物的支持层(back-up layer)并除去一层或 多层来除去脲的情况那样，可在相同或不同盒中除去透析液的酸性。用于该 目的的碱性吸附剂可为例如，碱性HZO、碱性ZP和/或其它碱性吸附剂层。 在盒中可使用这些碱性吸附剂层的一种或多种相同或不同类型。碱性吸附 剂，例如碱性HZO和/或碱性ZP，其可例如通过按照诸如美国专利申请公布 US2010/0078387A1和US2006/0140840A1公开的方法来制备，通过参考以 其整体并入本文。碱性水合氧化锆可例如通过锆盐例如BZS或其水溶液与碱 金属(或碱金属复合物)在室温下反应，以形成NaHZO沉淀物来制备。可过滤 NaHZO颗粒并洗涤直至锆盐的阴离子完全除去，然后优选风干，或在温和温 度(例如，60°F至小于90°F)的炉中干燥至例如，约25-30重量百分数LOD以下 的水分水平，从而形成自由流动粉末。NaHZO可例如通过将用浓HCl滴定的 ZOC水溶液添加至苛性钠水溶液来制备。HCl添加可防止在沉淀过程中过度 凝胶化以及促进颗粒生长。

如指出的，在为了脲络合物形成的稳定性而进行设计时极低pH(例如， pH约2以下)可为有用的因素。因此，在本发明的柱设计中可在下游使用碱性 吸附剂来中和透析液的pH。此外，用于中和透析液pH的碱性吸附剂可防止 透析液中碳酸氢盐的分解以及Zr-离子和磷酸根从柱泄漏。

本发明的柱设计通常可提供有用的脲吸附容量和/或透析液再生的性能 而不需要除去脲的任何脲酶或其它酶材料。换言之，本发明部分地包括无酶 吸附剂盒和/或纯化透析液的方法。

本发明的吸附剂设计可降低常规吸附剂透析设计(盒和体系两者)的复杂 性(complexity)。复杂性的这些降低可包括，例如降低氨产生，降低在用脲酶 常规处理透析液时通过脲的酶水解物(例如，铵(NH₄⁺)和碳酸根(CO₃⁺²))与锆 吸附剂的相互作用发生的透析液中的钠(Na⁺)和/或碳酸氢根(HCO₃^-)离子水平 的变化，和/或校正透析液中的高pCO₂水平(二氧化碳分压)。具体地，可将吸 附剂盒用于本发明的吸附剂盒以通过用于吸附剂透析的锆类或碳类吸附剂 除去脲，从而产生再生透析液的均匀组成(例如，Na⁺和HCO₃^-水平)，和/或改 善吸附剂盒诸如尿毒症毒素结合量方面的性能。此外，如指出的，在透析液 中需要显著更小体积的水(例如，在含脲酶吸附剂柱的情况下使用约2L代替 约6L)。更小体积的水可与本发明的吸附剂盒一起使用，因为例如，与常规 含脲酶的吸附剂盒设计相比，在用本发明的吸附剂盒设计处理的透析液中发 生更均匀(变化较小)水平的钠(Na⁺)和/或碳酸氢根(HCO₃^-)离子。本发明可避 免在交换以释放钠和氢离子时酶水解脲为碳酸氨和/或氨被锆吸附剂(例如， 磷酸钠锆(NaZrP))吸附的缺点。本发明可降低透析液中钠和碳酸氢根离子水 平的变化。本发明吸附剂盒的其它优点可包括避免氨从盒漏出的泄漏危险或 对于用氨传感器监控该泄漏的需求。

本发明的吸附剂盒通过所述的锆类吸附剂或碳类吸附剂转化为直接的 脲结合剂材料而不需要用于脲除去的脲酶或其它酶的存在来消除所述缺点。 通过从水中除去有毒离子(阳离子和/或阴离子)和有机物，本发明的吸附剂盒 可消除并同时用于纯化透析液或组成透析液的水。此外，通过改善除了脲之 外的尿毒症毒素，例如肌酸酐、磷酸盐、尿酸、有毒阴离子(例如，草酸盐、 硫酸盐)、β-2-微球蛋白、蛋白结合毒素(protein-bound uremic toxins)或其任意 组合的除去效率，所述方法可增强吸附剂透析的治疗价值。不是来源于通过 如此处所述的脲络合物形成的锆吸附剂或碳的其它潜在的直接脲结合剂，例 如具有官能团的高分子聚合物诸如氧化淀粉(oxystarch)或壳聚糖可具有充足 的脲结合能力，从而用于治疗价值的吸附剂透析。

锆或碳本身对于吸附脲通常为非活性。本发明部分地涉及使锆吸附剂或 碳对脲吸附具有活性。这可如下来完成，例如在所述两阶段脲结合形式中诸 如通过首先使脲(其存在于消耗的透析液中)与预负载于吸附剂柱(例如， HZO、碳、ZP)上的络合剂反应以诸如通过氢键的形成或与二醛(例如，乙二 醛)偶联形成可溶性脲络合物。由此形成的脲络合物然后可通过负载于随后 的锆吸附剂层上的锆离子交联以形成大分子量脲结合的锆聚合络合物。例 如，所述机理可允许锆离子交联与脲结合的络合剂，而不是通过自身直接交 联脲分子(脲分子然后被锆吸附剂截留)。

例如，如图1中的方案A所示，包括脲除去的透析液再生工艺100可包括 使消耗(含脲)的透析液111流动经过盒或柱110。消耗的透析液111流经层113 之前的负载有脲络合剂(例如，二醛、二羧酸、羧酸、淀粉、磷酸(starch  phosphate)、正磷酸)的吸附剂层112(例如，碳、水合氧化锆、ZrP)。由此在 该层112中形成的可溶性脲络合物然后可被负载于随后的层113(相对于流体 向前流动方向)中的锆吸附剂的锆离子交联以形成被层113所保持的聚合锆络 合物。通过该方法实现的脲-N能力可例如大于约18g脲-N/Kg ZrP，或大于约 20g脲-N/Kg ZrP，或大于约22g脲-N/Kg ZrP，或大于约25g脲-N/Kg ZrP，或 约18-25g脲-N/Kg ZrP，或其它值。可改善这些脲-N能力值以进一步降低成本 并增加效率。在层112、113和/或114前后和/或之间可任选将附加层包含于盒 中。

关于在例如层113中的负载于锆吸附剂上的锆离子，层可通过锆吸附剂 的处理而负载有锆阳离子。可例如通过浸泡锆吸附剂于氧氯化锆(ZOC)溶液 中，随后过滤并干燥至例如在约20％-30％LOD的水分水平的潮湿粉末，来制 备锆离子源。用于该处理的锆吸附剂可为例如，HZO.EDTA、NaHZO、HZO. 乙酸盐、NaZP、AZP或其任意组合。作为实例，Zr离子负载的磷酸锆(ZP) 可通过溶解约25-35gm ZOC固体于约175-225ml去离子水中来制备。在搅动下 可添加约80-120gm NaZP粉末到所述ZOC溶液，继续搅拌约20-40分钟。氯化 物可用过滤和洗涤来除去，并且可将滤饼干燥至约20％-30％LOD，以获得Zr 离子负载的ZP。

例如，如图1中方案B所示，也包含脲除去的透析液再生工艺101可包括 使消耗的(含脲)透析液121流动经过盒或柱120。盒120可包括所述单阶段脲结 合形式，其中聚醛(例如乙二醛)可通过使聚醛与锆离子交联以形成锆聚合的 聚醛络合物(例如，二醛络合物)来固定化，所述锆聚合的聚醛络合物然后可 通过吸附剂层122中的碳或锆吸附剂(例如，活性炭、ZrP、HZO)结合。然后 消耗的透析液121可流经负载有不溶性锆聚合的聚醛络合物的层122。不溶性 锆聚醛聚合的络合物可作为脲结合剂本身来使用，而不需要另外的脲结合 剂。在层122和123前后和/或中间任选地可包含附加层。

脲络合剂可例如，为例如通过用被锆交联的乙二醛负载酸化碳转化为活 性脲吸附剂的颗粒碳。处理的脲用碳的吸附能力可以是高的。在相同或随后 的吸附剂盒的单独层中处理的碳可与适当的锆离子和乙二醛结合剂组合，从 而稳定化锆乙二醛聚合的络合物并防止锆和乙二醛从处理的碳泄漏。

关于图1的方案B中的脲吸附剂，例如，可通过将作为脲络合剂的乙二醛 固定化到碳而将活性炭转化为直接脲结合活性材料。为将活性炭转化为脲结 合剂，可用含Zr乙二醛络合物的溶液在低pH(例如，酸性pH，诸如pH<3)下 处理碳。通过添加浓酸，诸如浓HCl或其它无机或有机酸来酸化溶液。可用 锆(Zr)离子交联乙二醛以形成大的锆交联的聚合络合物，其可被捕集于碳孔 隙内或固定化到碳。在处理的碳干燥时可在碳孔隙内形成并捕集大分子量交 联的Zr乙二醛络合物。Zr乙二醛络合物的特征在于不同于具有乙二醛的其它 络合试剂，例如明胶、聚乙烯醇和淀粉，Zr离子不占据作为具有脲的偶联剂 的乙二醛的活性位点。没有锆离子的情况下，活性炭具有非常低的对乙二醛 和脲的吸附能力。虽然不期望束缚于理论，在碳孔隙内捕集的交联的不溶性 Zr乙二醛络合物可与消耗的透析液中的脲通过氢键的形成而偶联，由此使得 处理的碳为脲结合活性。可酸洗涤处理的碳以除去多余未结合的锆离子和乙 二醛，并且温热以提供干燥形式，这可负载于盒或其它吸附剂保持装置中。 酸洗涤可为例如，稀酸诸如稀HCl或其它无机或有机酸。多数脲络合剂诸如 乙二醛本身可溶于水中，并且不被碳所吸附。如所述的那样，锆交联的乙二 醛络合物可固定化到活性炭。脲结合性碳吸附剂产物可为不溶性颗粒材料的 形式。当处理的碳与消耗的透析液溶液中的脲接触时，处理的碳的交联的锆 乙二醛聚合络合物可与脲结合，然后被处理的碳所捕获。其它含氮尿毒症毒 素被碳的吸附不受所述的用锆交联的聚合络合物处理的影响。未处理的活性 炭(即，没有所述的用锆交联的聚合络合物的处理)通常为用于代谢含氮尿毒 症毒素但是具有非常差的脲吸附能力的适当吸附剂。所述的脲结合性碳提供 用于吸附剂透析的优点，这是因为活性炭可为各种分子大小范围的蛋白质代 谢的尿毒症毒素(其也不会包括没有所述处理的脲)的吸附剂。

当如所述的那样处理时，干燥的处理的碳变为脲结合性活性并且可获得 脲吸附能力，例如达到约50g脲每kg处理的碳，例如，约1至约50g脲/kg处理 的碳，或约5至约50g脲/kg处理的碳，或约10至约50g脲/kg处理的碳，或约25 至约50g脲/kg处理的碳，或约10至约40g脲/kg处理的碳，或约15至约35g脲/kg 处理的碳或其它能力值，基于使含脲的透析液流经柱的柱实验测量。脲结合 性碳以安全且尽可能降低费用的方式，可避免或降低与使用酶脲酶来将脲转 化为碳酸铵的吸附剂透析相关的所述潜在问题。以吸附剂透析盒的形式可将 所得脲结合性碳与锆吸附剂诸如磷酸锆、水合氧化锆、碳酸钠锆组合，用来 在吸附剂再生透析中纯化自来水并制成透析液溶液，从而从患者除去各种尿 毒症毒素(脲、肌酸酐、尿酸、磷酸盐、钾、钙等)。由于在使用脲酶用于脲 转化的常规吸附剂透析盒中不产生碳酸铵，再生透析液非常纯并且组成均 匀，使得透析体系更简单化。

在图1的方案A和B中，如果适用，可包含pH中和层114或123来中和分别 从脲络合物吸附剂层113或122形成的透析液的酸性。pH中和层可为例如碱性 HZO或其它碱性吸附剂材料。

图2、3和4示出例如在本发明的图1的所述方案A中可以使用的脲-络合物 -结合性柱。图2中，底部或第一层为碳(例如，活性炭或木碳)，下一层可为 负载有脲络合剂(例如，二醛、二羧酸、羧酸、淀粉、磷酸淀粉)的HZO，然 后负载有阳离子的ZrP，并然后碱性HZO。图3中，在盒中使用的层的设计类 似于图1，其中碳负载有脲络合剂，代替HZO。图4中，在盒中使用的层的设 计类似于图1，不同在于负载的脲络合剂不同(例如，磷酸)。图5示出例如在 本发明图1的所述方案B中可使用的脲络合物-结合性柱。图5中，底部或第一 层为碳(例如，活性炭或木碳)，下一层可为负载有不溶性锆聚醛聚合络合物 (脲络合剂)的碳、ZrP或HZO，然后碱性HZO。

如这些图中所示，例如，本发明部分地涉及可通过借助于使用锆离子使 交联的乙二醛固定化到活性炭上，将活性炭转化为直接脲结合剂来进行的尿 毒症处理中的吸附剂透析。用于该吸附剂透析的盒设计类似于图1的方案B 和图5中所示的盒设计。这方面的直接脲吸附剂可通过借助于用可通过锆离 子交联从而将锆乙二醛络合物固定化于碳上的有效的脲络合剂，诸如乙二醛 或其它聚醛处理活性炭或其它颗粒碳材料而将活性炭转换为直接吸附剂材 料来提供。多数脲络合剂，诸如乙二醛可溶于水并且不被碳吸附。诸如通过 水合乙二醛和锆离子的反应的锆乙二醛络合物的形成提供可固定化到碳上 的络合物。然后酸洗涤处理的碳以除去多余未结合的锆离子和乙二醛，随后 诸如在炉中温热至干燥形式。然后干燥的处理的碳变为脲结合活性。锆乙二 醛络合物的形成和络合物与脲的结合可例如由图6所示的反应(I)、(II)和(III) 表示。脲结合性活性炭可获得至少约10g脲每kg处理的碳，或至少约20g脲每 kg处理的碳，或至少约30g脲每kg处理的碳，或至少约40g脲每kg处理的碳， 或达到约50g脲每kg处理的碳，或约10-50g脲每kg处理的碳，或其它值的脲 吸附能力，基于使含脲透析液流经柱的柱实验测量。

典型地不使用脲结合性碳作为用于治疗的吸附剂盒的唯一层。如关于图 1的方案B所示，例如，单阶段脲结合形式的吸附剂材料，诸如所述脲结合性 碳提供为酸性吸附剂，并且酸性在脲结合机制中是有用的。因此，在脲结合 性碳层的盒内沿流体流动方向的随后层中可包含pH中和层，从而在脱离盒之 前中和透析液pH。碱性含水锆吸附剂(例如，碱性HZO)，例如可因此而用于 支持脲结合性碳层。另外，在本发明的吸附剂盒中可防止未反应的锆离子、 未被碳结合的乙二醛或来自脲结合性碳的两者的组合的泄漏。可期望从透析 期间可再循环的柱流出液去除乙二醛。例如通过在相同的盒中包含多胺插层 的(polyamine intercalated)磷酸锆的随后层(作为脲结合层)来充当乙二醛吸 附剂以防止乙二醛从盒泄漏，来提供来自从脲结合性碳层排出的透析液的少 量乙二醛的完全或基本上完全除去。通过在吸附剂盒设计(在透析液中进一 步采用用于pH中和的碱性锆吸附剂以及作为乙二醛吸附剂以防止乙二醛从 盒泄漏的多胺插层的磷酸锆的层)中引入脲结合性碳可同时解决这些缺陷。 除了除去酸性和来自脲结合性碳的锆和乙二醛的泄漏之外，这些锆吸附剂还 可充当吸附剂以纯化在制备透析液中使用的自来水和/或从患者除去其它尿 毒症毒素，诸如磷酸盐。

多胺插层的磷酸锆可例如通过在适度搅拌下添加磷酸锆至水以形成浆 料(向其可缓慢添加聚亚烷基多胺，例如三亚乙基四胺)来制备。在完成聚亚 烷基多胺的添加后，然后可例如通过缓慢添加酸至浆料来将浆料从碱性pH 滴定至约中性7。酸滴定的浆料可加热到约60℃至约85℃，并在该温度下保 持几小时(例如，约3-5小时)。加热后，可过滤浆料并可清洗所得多胺插层的 磷酸锆并风干以形成自由流动粉末。多胺插层的碳，例如多胺插层的活性炭， 可以类似方式，例如，不需要酸滴定步骤来制备。

图7示出包含具有高达50g脲吸附能力每千克碳的脲结合性碳层的吸附 剂盒的设计。图8示出包含脲结合性碳层的该吸附剂盒的非限定性实例。锆 乙二醛处理的碳可免于铵泄漏以及乙酸盐、可溶性Al和Zr的渗漏，并且还可 没有来自刀豆食物的伴刀豆球蛋白。在整个处理提供透析液中均匀的Na⁺和 HCO₃^-。用于透析液的ANSI AAMI水质的改善可通过从自来水中完全除去有 毒阴离子(硫酸盐和NO₃^-)、有毒金属和有机物来提供。可具有达到50g脲/kg 碳的结合能力的锆乙二醛处理的碳还可充当氯、肌酸酐、尿酸、中等分子诸 如β-2微球蛋白、细菌、尿毒症毒素诸如有毒阴离子(例如草酸盐、柠檬酸盐) 的一种以上的吸附剂。使用锆乙二醛处理的碳的吸附剂透析体系可通过降低 再循环透析液的体积至2L或其它体积来简化。由于具有化学处理的碳的锆吸 附剂的代替和脲酶的消除可获得潜在的成本节省。细小的未结合的锆离子可 在脲结合性碳中存在，这可用于形成与硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机溶解 物(例如，含氧有机物)以及随后被碱性HZO吸附的生物毒素的聚合络合物。 在脲结合性碳中存在的乙二醛可充当消毒剂以除去细菌和内毒素，使水超 纯。具有插层的三亚乙基四胺(多胺)的磷酸锆(ZrP)层可用于有效地捕获乙二 醛，具有例如在低pH下44mg/g的能力以防止任何潜在的乙二醛泄漏，并且还 可用来与可存在于透析液中的许多金属离子形成络合物(该络合物然后被 ZrP(例如，铬离子、铜离子)吸附)。碱性ZrP可用于中和来自处理的碳的酸性， 并且还可用于吸附注入液阳离子K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺以及Zr离子和有毒的痕量金 属和乙二醛。碱性HZO可用于中和来自所述处理的碳的酸性，并且还可用于 吸附有毒的阴离子诸如硫酸盐、磷酸盐、脂肪酸类及其它有机物诸如蛋白结 合毒素以及乙二醛。透析液组成调节层可包括，例如pH4下小层碳酸钠锆和 ZP的小层以调节透析液Na⁺、HCO₃^-和pH。

图8B示出吸附剂盒另外的非限定性实例，其中通过随碱性锆吸附剂将材 料掺合到盒设计可将脲结合性碳用于吸附剂透析。盒800中，通过前述碱性 锆吸附剂NaHZO(层802)和ZP(层803)的影响，层801的功能可为重调节再生透 析液的pH和碳酸氢根水平至生理水平。碱性锆吸附剂NaHZO(层802)的功能 可为从尿毒症患者和用于制备透析液的自来水(硫酸盐、硝酸盐)中除去有毒 阴离子(磷酸盐)和有机物。层802还可除去和防止乙二醛泄漏和来自脲结合性 碳(层804)的酸性。碱性ZP(层803)的功能可为经由透析液从患者中除去K⁺、 Ca²⁺和Mg²⁺阳离子以及来自如果用于制备透析液的自来水的有毒金属。层 803还可除去和防止Zr和乙二醛泄漏以及来自脲结合性碳(层804)的酸性。层 804中脲结合性碳的功能可为经由透析液从患者除去脲、肌酸酐、尿酸及其 它含氮尿毒症毒素以及来自制备透析液时使用的水的潜在有毒有机物。层 804还可用于消毒水，例如乙二醛为消毒剂，并且可除去来自水的细菌和内 毒素以及除去氯和氯胺。发现层804中Zr乙二醛络合物的脲结合能力以及络 合物的稳定性可随着处理的碳的酸性和/或随着负载于碳上的乙二醛的量和/ 或Zr和乙二醛之间更高的交联摩尔比而增加。还发现碱性锆吸附剂可具有对 乙二醛的高吸附能力从而防止从碳泄漏，条件是层的碱度不受酸处理的碳的 影响，这意味着在实施例中使用充足的碱性Zr吸附剂。通过使用乙二醛吸附 剂作为支持承载可进行盒降低碱性锆吸附剂的量的可选的设计，从而防止渗 漏，诸如用明胶溶液、淀粉溶液或聚乙烯醇溶液处理的碳。另外，OH^-中的 阴离子交换树脂可掺合到盒设计中以除去允许增强乙二醛被Zr吸附剂吸附 的碳的酸性。Zr乙二醛络合物还可代替碳固定化到其它无机吸附剂上，从而 增加脲结合剂，例如多孔锆吸附剂和硅酸酯类的结合能力和紧凑结构 (compact form)。盒800的各层801-805的量的实例如图8B所示。可使用任意这 些层的其它量。可任选地包含于盒800中的另外的纤维素垫和纸也示于图8B 中。

诸如图7、8A和8B所示，例如，通过在盒中包含对乙二醛和Zr均具有高 吸附能力的碱性磷酸锆和碱性氧化锆，可降低或防止Zr和乙二醛从使用脲结 合性碳的吸附剂盒的泄漏。碱性吸附剂还可中和酸化的脲结合性碳的酸性并 除去尿毒症毒素以及来自用于制成透析液的自来水的有毒金属、有毒阴离子 和有机物。用聚乙烯醇溶液、明胶溶液或淀粉溶液处理的碳还可通过交联反 应机制吸附乙二醛，并且防止其从盒泄漏。用聚乙烯醇处理的碳还可为优异 的Zr吸附剂。OH^-形式的阴离子交换树脂的使用也可中和脲结合性碳的酸性， 因此降低碱性锆吸附剂的使用量。另外，在盒上部使用的包含ZrP(例如， pH5.5)/SZC的共混物的锆吸附剂的层可用于透析液组成重调节并使透析液 的HCO₃^-和pH在整个处理中均匀。

诸如本文实施例中所述的掺合无脲酶脲结合性碳的吸附剂盒的评价已 显示出除去或避免使用用于脲结合的脲酶的吸附剂透析的吸附剂盒的不足 的优点。可消除由于降低或消除盒的漏出或泄漏引起的铵离子毒性的顾虑及 对于铵离子传感器的需求。此外，由于在设计中不使用酶，没有通过脲的水 解物(通过脲酶的酶促反应转化的NH₄⁺和碳酸根)和磷酸锆的相互作用引起在 整个处理中透析液中Na⁺和HCO₃^-离子的不利变化。此外，这可消除调节透析 液组成的附件(例如，K-SORB模块，DI柱等)的必要性。此外，在透析液中 没有高pCO₂，因为再生透析液的pH在整个处理中始终较高。再生透析液可 达到超纯质量，因为固定化的乙二醛为消毒剂从而除去细菌和内毒素。由于 在这些聚合络合物例如被HZO吸附后锆离子络合物形成，可从用于制备透析 液的水中除去有机物以及来自患者流体的有机毒素(例如，酚、脂肪酸等)。 因此，脲结合性吸附剂可增强通过常规盒不能处理的各种有毒化学品的吸 附。由于在这些聚合络合物诸如被HZO吸附后锆离子络合物形成，可从用于 制备透析液的水中除去硫酸根(盐)、硝酸根(盐)及其他阴离子。因此，具有 本发明的无脲酶的脲结合性吸附剂的吸附剂盒可增强吸附剂盒的能力以纯 化水，以便满足医疗器械促进协会标准(Association for the Advancement of  Medical Instrumentation standards，AAMI标准)。由于碱性锆(例如，ZrP)对阳 离子的高能力以及多胺，例如与金属离子结合以形成被锆吸附剂(例如,ZrP) 结合的螯合物，从水中除去有毒金属的能力可用用于水净化的本发明的吸附 剂盒来满足AAMI标准来增强。本发明的吸附剂盒中处理的再生透析液由于 缺乏在常规盒中使用的HZO.乙酸盐和氧化铝，而可以没有乙酸根和没有铝。

本发明所述的两阶段或单阶段形式的脲结合材料、pH中和以及乙二醛吸 附材料可作为吸附剂盒中的一层(或多层)存在。对于两阶段形式的脲结合材 料，并例如，取决于应用，包含负载于碳上的聚合性脲络合剂的第一吸附剂 层可以约400至约1000g每透析盒，诸如约600至约1000g每用于血透析的盒， 或约400至约600g每用于腹膜透析的盒的量使用。包含负载有Zr离子的交联 剂如AZP的第二吸附剂层可以约200至约800g每透析盒，诸如约400至约800g 每用于血液透析的盒，或约200至约400g每用于腹膜透析的盒的量使用。pH 中和(单或多)层如碱性ZP/碱性HZO或SZC可以约200至约1800g每盒，诸如约 500至约1500g每用于血液透析的盒(或者超过或低于这些范围的其它量)，或 约400至约800g每用于腹膜透析的盒(或者超过或低于这些范围的其它量)的 量使用。对于单阶段形式的脲结合材料，并取决于应用，包含与其附着的不 溶性的交联的聚合脲结合性络合物的吸附剂层可以例如，约500至约2000g每 透析盒，诸如约1000至约2000g处理的碳每用于血液透析的盒(或者超过或低 于这些范围的其它量)，或约750至约1250g每用于腹膜透析的盒(或者超过或 低于这些范围的其它量)的量使用。pH中和层可以与具有两阶段形式的脲结 合材料的盒所述的类似量使用。如果使用，乙二醛吸附材料层可以例如，约 100至约500g每透析盒，诸如约150至约400g每用于血液透析的盒，或约100 至约200g每用于腹膜透析的盒的量，或者超过或低于这些范围的其它量使 用。

如两阶段或单阶段形式的脲结合材料层、pH中和材料层和/或乙二醛吸 附材料层(如果使用)中所述，在相同盒中任选地可包含另外的无脲酶的材料 和层。任选另外的单层或多层，如果使用，优选不防碍所述两阶段或单阶段 形式的脲结合剂、pH中和和乙二醛吸附材料(如果使用)的所述功能。另外任 选的无脲酶材料可包括，例如，美国专利7,033,498B2、美国专利7,101,519B2 和美国专利6,878,283B2中所述的那些，通过参考以其整体全部并入本文。例 如，在本发明所述的两阶段或单阶段形式的脲结合材料层、pH中和材料层和 乙二醛吸附材料层(如果使用)可使用管状外壳或盒内的各种无脲酶过滤介质 部分。对于透析，例如，优选适于从自来水除去氯的过滤介质除非使用纯水 作为透析液的基质。过滤介质可为活性炭。活性炭还可用作结合重金属、氧 化剂和氯胺的过滤介质。氧化铝(Al₂O₃)、活性炭、阴离子-交换树脂和硅藻 土可用作吸附剂。用于除去氯的活性炭的使用，如果使用，可在单阶段或两 阶段脲结合材料层之前。附加的阳离子交换材料可用于结合自来水中的铵、 钙、镁、钾及其他阳离子以及有毒的痕量金属。这样的阳离子交换材料可包 括AZP和/或ZrP。阴离子交换材料可结合磷酸盐、氟化物和/或其它重金属。 这样的阴离子交换材料可包括NaHZO。纤维素过滤垫、滤纸等也可包含于盒 中并且可以常规方式使用。如所述的，任选的另外层优选即不包括，也不要 盒包括(对于充分的脲结合能力)用于脲水解的固定化酶层诸如固定化脲酶 层。

可利用包括如上所述两阶段或单阶段形式的脲结合材料层和中和材料 层的组合的吸附剂盒来制备透析用纯化透析液。透析液可包括自来水。吸附 剂盒可充当透析液纯化体系。细菌和内毒素的透析液水平可保持于例如 <1CFU/ml细菌和<0.3EU/ml内毒素。

用于进行透析的设备可包括吸附剂盒(该吸附剂盒包含如上所述的两阶 段或单阶段形式的脲结合材料(单或多)层和中和材料(单或多)层的组合)和与 吸附剂盒流体联通的透析器，其中消耗的透析液从透析器流出和流经吸附剂 盒。消耗的透析液可为消耗的血液透析液、消耗的腹膜透析液或其组合。透 析器可与患者的血液流体联通。

透析体系可包括吸附剂盒(该吸附剂盒包含如上所述的两阶段或单阶段 形式的脲结合材料(单或多)层和中和材料(单或多)层的组合)和消耗的透析液 源，其中消耗的透析液源与吸附剂盒流体联通并且消耗的透析液流至并流经 吸附剂盒。消耗的透析液可以例如约10ml/min至约1000ml/min，约100ml/min 至约550ml/min，或约150ml/min至约400ml/min的速率，或其它速率流经吸附 剂盒。透析体系可再生消耗的透析液，并且可再生消耗的透析液至近似等于 新透析液的pH水平。体系还可在不形成氨的情况下再生消耗的透析液。此外 当消耗的透析液再生时体系可保持Na⁺、HCO₃^-和pH的均匀水平。

图9A示出用于进行根据本发明的实例的透析的吸附剂透析体系900的示 意图，其中从透析器908排出的包含至少脲或其它可络合有毒阴离子或有机 溶质的消耗的透析液911流经一个以上的吸附剂层913和914。如图1的方案A 和B讨论中所述，例如，可采用脲络合剂来从两阶段脲结合形式或单阶段脲 结合形式中的透析液除去尿毒症毒素。对于两阶段脲结合形式，第一吸附剂 层913可负载有聚合性脲络合剂和第二吸附剂层914可负载有交联剂。负载的 脲络合剂可与流经吸附剂层913的透析液中的脲反应以形成可溶性脲络合反 应物，之后随透析液移动出吸附剂层913至包含可与透析液中的可溶性脲络 合反应物交联的交联剂的吸附剂层914，从而形成附着到吸附剂层914的交联 的聚合脲络合物。对于单阶段脲结合形式，可将替代的不溶性的交联的聚合 脲结合性络合物附着到吸附剂层913，并且不需要吸附剂层914。消耗的透析 液911中的毒素在吸附剂层913或如果采用的层913和914中除去，从而提供没 有或至少比原消耗的透析液911量降低的有毒物种。pH中和层915可包括碱性 吸附剂(对于中和透析液的酸性有效)，消耗的透析液可流经其并从一个或多 个吸附剂柱排出以产生具有比消耗透析液911降低含量的毒素物种的再生透 析液910。如果存在层913、914以及pH中和层915可以单个吸附剂盒或柱918， 或者独立的吸附剂盒排列，它们与用于再循环到其的再生的透析液的至少一 部分的透析器908流体联通。泵907可用于从血库905，例如患者泵送血液906， 并用于从中泵送消耗的透析液911至层913和层915。过滤的血液904从透析器 908循环回到库905。图9A的体系可用于应用例如图1的方案A或方案B的方 法。

图9B示出用于进行根据本发明的实例的透析的吸附剂透析体系901的示 意图，其包括从患者925抽取的血液929在透析器膜(未示出)的一侧上流过并 且透析液930流过另一侧的透析器926。从透析液库927供给透析液930。脲结 合性碳盒928接收来自透析器926的消耗的透析液931，其中从透析器926排出 的包含至少脲或其它络合性有毒阴离子或有机溶质的消耗的透析液931流经 柱中的脲结合性碳层932。如图1的方案B讨论的所示，例如，图9B所示，脲 络合剂可被用于在单阶段脲结合形式中从透析液除去尿毒症毒素。在活性炭 上的不溶性的交联的聚合脲结合性络合物，例如可被用作吸附剂层932。作 为实例，柱928可具有图8B的设计。消耗的透析液931中的毒素在柱928的吸 附剂层932中除去，从而提供没有或至少比原消耗的透析液931降低量的有毒 物种的再生的透析液933。为简化图，没有示出可与体系使用的泵、阀及其 它工艺流程装置。

本发明可用于提供固定式吸附剂透析体系或便携式吸附剂透析体系。吸 附剂透析体系可包括吸附剂血液透析、可佩带式人工肾、吸附剂腹膜透析及 其他吸附剂透析体系。

本发明包括任何次序和/或任何组合的以下方面/实施方案/特征。

⒈本发明涉及一种吸附剂盒，其包括选自以下的至少一种吸附剂：

(a)负载有至少一种聚合性脲络合剂的第一吸附剂(单或多)层和负载有至少 一种交联剂的第二吸附剂(单或多)层，其中所述交联剂可与聚合性脲络合剂 和流经所述第一吸附剂层时的脲的可溶性脲络合反应物交联，从而形成附着 到所述第二吸附剂层的交联的聚合脲络合物；和/或

(b)包含与其附着的不溶性的交联的聚合脲结合性络合物的吸附剂(单或多) 层，其中所述交联的聚合脲结合性络合物包含交联剂和聚合性脲络合剂的反 应物。

2.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述盒没有固定化 的脲酶层(比如，与所述第一和第二吸附剂层流体联通的脲酶层)或吸附剂层。 3.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述盒中活性脲酶 的总含量小于约5重量％，基于盒内含物的总固定化的重量份。

4.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其进一步包括pH为约2 以下的透析液流体，其与吸附剂(a)或吸附剂(b)联通。

5.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述吸附剂盒包括 吸附剂(a)，其中所述聚合性脲络合剂为或包括二醛、二羧酸、一元羧酸、淀 粉、磷酸淀粉、正磷酸或它们的组合，并且所述交联剂为锆离子。

6.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述吸附剂盒包括 吸附剂(a)，其中所述第一吸附剂层为或包括水合氧化锆(HZO)层、活性炭层、 磷酸锆(ZrP)层或它们的任何组合。

7.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述第二吸附剂层 为或包括磷酸锆(ZrP)层和所述交联剂为或包括锆离子。

8.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述第二吸附剂层 为或包括酸性磷酸锆(AZrP)层，并且在所述AZrP层与所述第一吸附剂层相对 的一侧上，将作为或包括碱性水合氧化锆层的层进一步包含于所述吸附剂盒 中。

9.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述吸附剂盒具有 大于约18g脲-N/Kg ZrP的脲-N能力。

10.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述吸附剂盒包 括吸附剂(b)，其中所述吸附剂层为或包括水合氧化锆(HZO)层、活性炭层、 磷酸锆(ZrP)层或它们的任何组合。

11.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述络合剂为或包 括二醛、二羧酸、一元羧酸、淀粉、磷酸淀粉、正磷酸或它们的任何组合， 并且所述交联剂为或包括锆离子。

12.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其进一步包括碱性水 合氧化锆层。

13.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其中所述络合剂为或 包括乙二醛，所述交联剂为或包括锆离子，并且不溶性的交联的聚合脲结合 性络合剂为或包括锆交联的乙二醛络合物。

14.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其进一步包括聚亚烷 基多胺插层的ZrP层、聚亚烷基亚胺插层的ZrP层、聚亚烷基多胺处理的活性 炭层、聚亚烷基亚胺处理的活性炭层或它们的组合。

15.任何前述或后述实施方案/特征/方面的吸附剂盒，其进一步包括碱性水 合氧化锆层。

16.本发明还指向再生或纯化消耗的透析液的方法，其包括使所述消耗的透 析液流经任何前述或后述实施方案/特征/方面所述的吸附剂盒。

17.本发明进一步指向制备透析用纯化的新透析液的方法，其包括使所述透 析液流经任何前述或后述实施方案/特征/方面所述的吸附剂盒。

18.任何前述或后述实施方案/特征/方面的方法，其中所述透析液包含自来 水。

19.本发明进一步指向通过选自以下的工序来再生或纯化消耗的透析液的方 法：

(a)(i)使含脲的透析液流经负载有聚合性脲络合剂的第一吸附剂层从而 形成pH为约2以下的可溶性脲络合物，

(ii)使所述可溶性脲络合物流经负载有与所述可溶性脲络合物交联的 交联剂的第二吸附剂层，从而形成附着到所述第二吸附剂层的交联的聚合脲 络合物；或

(b)(i)使负载于吸附剂层上的交联剂与聚合性脲络合剂反应从而形成附 着到所述吸附剂层的不溶性的交联的聚合脲结合性络合物，

(ii)使含脲的透析液流经具有与其附着的不溶性的交联的聚合脲结合 性络合物的所述吸附剂层，从而用其络合脲(例如，在pH约2以下)。

20.任何前述或后述实施方案/特征/方面的方法，其中所述盒没有所述含脲 的透析液或可溶性脲络合物所流过的脲酶层。

21.任何前述或后述实施方案/特征/方面的方法，其进一步包括在流经所述 第二吸附剂层或所述吸附剂层后中和所述透析液的pH。

22.本发明进一步指向用于进行透析的设备，其包括任何前述或后述实施方 案/特征/方面的吸附剂盒和与所述吸附剂盒液体联通的透析器，其中消耗的 透析液从所述透析器流出并流经所述吸附剂盒。

23.任何前述或后述实施方案/特征/方面的设备，其中所述消耗的透析液为 消耗的血透析液、消耗的腹膜透析液或它们的组合。

24.任何前述或后述实施方案/特征/方面的设备，其中所述透析器与患者血 液流体联通。

25.本发明进一步指向透析体系，其包括任何前述或后述实施方案/特征/方 面所述的吸附剂盒，和消耗的透析液源，其中所述消耗的透析液源与所述吸 附剂盒液体联通，并且所述消耗的透析液流至并流经所述吸附剂盒。

26.本发明进一步指向制备用于吸附剂设备的脲结合性碳的方法，其包括：

a)组合乙二醛和锆离子源溶液以提供乙二醛/锆溶液；

b)在包含添加的酸的所述乙二醛/锆溶液中浸渍活性炭从而提供处理的活性 炭；

c)从所述处理的活性炭分离溶液；

d)酸洗涤所述处理的活性炭从而提供酸洗涤的处理的活性炭；和

e)干燥所述酸洗涤的处理的活性炭从而提供脲结合性碳制品。

27.本发明进一步指向任何前述或所述实施方案/特征/方面的工艺的脲结合 性碳制品。

本发明可包括在句子和/或段落中所述的上述和/或下述这些各种特征或 实施方案的任何组合。本文所公开的特征的任何组合被认为是本发明的一部 分并且对可组合的特征并不意于限制。

通过以下实施例将进一步阐明本发明，它们意于仅为本发明的示例。除 非另有规定，否则本文使用的量、百分数、和比率等全部以重量计。

实施例

实施例1:

以下述方式制备用作直接脲结合剂的锆乙二醛处理的活性炭。

通过将100g固体溶解于150ml去离子水来制备氧氯化锆溶液。通过搅拌 将70g40％乙二醛溶液添加到溶液以形成均质锆乙二醛络合溶液。将100ml 浓盐酸添加到溶液，之后连续搅拌直至所得溶液清晰。然后将溶液转移至 800ml烧杯并添加100g活性炭至烧杯，并且在室温下浸渍溶液4小时。然后通 过或者倾滤或者过滤除去剩余溶液，并用250ml酸强度为大约3.5N的稀盐酸 酸洗涤处理的碳两次，随后在各步骤中倾滤或过滤。然后在温和温度(大约 100°F)的炉中干燥烧杯中吸收溶液的碳过夜至完全干燥形式。

在没有其它锆吸附剂下在两英寸直径的柱中，通过使含120mg％脲-N的 2L透析液溶液以30ml/min的流速流经柱来单独试验(柱中)100g处理的碳样 品。通过添加NaOH调节流出液的pH至中性。发现柱流出液中的脲被完全除 去，并且100g处理的碳柱吸附大于5g来自透析液的脲或者大于50g脲/kg处理 的碳。

实施例2:

进行掺合脲结合性碳的吸附剂柱的活体外实验。以与实施例1类似的方 式制备脲结合性碳。在实验的第一部分(a)中，使用用于柱流出液分析的单次 通过实验。制备图8A所示构造的两(2)英寸直径柱。使用由2.5L透析液溶液组 成的试验批次，其具有表1所示的组成和尿毒症毒素水平。

表1

Na⁺135mEq/L HCO₃^-24mEq/L pH 7.0 磷酸盐–P 16.3mg/dL BUN 101mg/dL 肌酸酐 11.18mg/dL K⁺3.48mEq/L Ca²⁺3.99mEq/L Mg²⁺1.59mEq/L

以10ml/min的流速将试验溶液泵送经过所述柱，在15分钟、30分钟、60 分钟、120分钟、180分钟和240分钟收集柱流出液样品用于分析电解质组成。 测量尿毒症毒素浓度，并且监测柱的可能的乙二醛和锆离子泄漏。柱单次通 过流出液组成相对于本实验时间而变化，如表2所示。

表2

诸如表2所示，结果表明柱流出液中的Na⁺、HCO₃^-和pH在整个处理中十 分均匀(即，不受柱影响)，同时在柱流出液中完全除去K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺以及 尿毒症毒素BUN、肌酸酐和磷酸盐。此外，在整个试验中没有可检测的乙二 醛和锆离子泄漏。

表2中的检出限界DL汇总于下表3中。

表3

BUN的DL2mg/dL Ca的DL0mEq/L 肌酸酐的DL0.2mg/dL Mg的DL0.2mEq/L PO₄-P的DL0.5mg/dL 乙二醛的DL2.5PPM K的DL0.3mEq/L Zr的DL1PPM

在这些实验的第二部分(b)中，用柱流出液再循环至浴来重复(a)中的柱 试验。本实验的浴组成变化模拟吸附剂透析处理中的患者。表4示出相对于 本实验的时间的再循环浴组成变化。

表4

实施例3:

制备多胺插层的磷酸锆，然后研究以评述其作为乙二醛吸附剂和作为防 止具有脲结合性碳的柱中乙二醛泄漏的能力的指标的效力。

在中度搅动下将30g酸性磷酸锆添加到120ml去离子水。然后将60g三亚 乙基四胺缓慢添加到浆料。在完成添加后，然后通过添加70ml浓HCl缓慢的 至浆料来将浆料从pH12滴定至约pH7。然后加热浆料至80℃并在该温度下 保持4小时。加热后，然后真空过滤浆料并然后用去离子水清洗TETA插层的 ZrP滤饼直至检测不到多余或未结合的多胺。然后风干滤饼从而形成自由流 动的粉末。通过使2L含1500ppm乙二醛的水溶液以20ml/min的流速在pH3下 流经柱并测定柱流出液的乙二醛浓度来在2英寸柱中测定所得粉末(TETA插 层的ZrP)的乙二醛吸附能力。为了比较，在类似的试验条件下，测定两种碱 性锆吸附剂(为碱性ZrP柱和碱性HZO柱)的乙二醛吸附能力。重复对于碱性吸 附剂的pH降低至3的实验。表5示出这些实验的乙二醛吸附试验结果。TETA 插层的ZrP提供在低pH值下稳固的乙二醛吸附。碱性锆吸附剂具有依赖于pH 的不稳定结果，对于碱性ZrP，吸附能力在pH3下降低至0，并且对于全部实 验的pH值乙二醛吸附较低。

表5

实施例4:

在本实验中研究硫酸根阴离子和铜金属离子的除去用于水纯化从而制 备透析液。将2.5L含50PPM硫酸盐和20PPM Cu²⁺(1000PPM AA原液)的自来水 泵送经过实施例1所述的含脲结合性碳的2英寸柱(图8A柱)，并对处理的水 (即，柱流出液)中残余的硫酸盐和Cu²⁺进行试验。在柱流出液中未检测到硫 酸盐(SO4⁺²)和铜(Cu⁺²)。

在进行从水除去硫酸盐用于水纯化来制备透析液的另外实验中，通过使 用借助于柱处理的污染水中的250ppm硫酸盐重复实验。发现柱能够完全除去 硫酸盐，从而柱流出液中的硫酸盐水平低于检出限界。

实施例5:

在脲结合性碳(图8A柱)的治疗值的进一步评价中研究除了脲之外的尿 毒症毒素和有机物的除去。用于本实验的尿毒症毒素和有机物为酚、中间分 子诸如β2-微球蛋白和蛋白质结合尿毒症毒素诸如硫酸吲哚酚。除了在本实 验中使用尿毒症毒素外，试验条件与实施例2中所述的类似。

实施例6:

作为使用如实施例3所示的多胺插层的磷酸锆除去乙二醛的替换方法， 研究了通过负载有多胺的活性炭的乙二醛吸附。

通过搅动将25g三亚乙基四胺TETA作为多胺与200ml去离子或反渗透水 混合。在低速连续搅动下，将50g活性炭添加到溶液。在室温下溶液中浸渍1 小时后，通过真空过滤来过滤处理的碳，并用200ml去离子或反渗透水清洗， 从而除去未吸附的多余胺。之后通过在炉中温热(110°F)干燥处理的碳至干燥 形式。然后通过在1g乙二醛每L水的溶液浓度下使2L乙二醛溶液流经柱处理 的碳样品来在2英寸直径柱中试验处理的碳样品。通过分析吸附后柱流出液 中的多余乙二醛来计算柱的乙二醛吸附量，并发现为2.72g乙二醛，基于25g TETA/50g用于柱的碳。

通过使用在200ml水中的25g聚乙烯亚胺PEI作为另外的多胺溶液来处理 100g碳进行重复试验。发现干燥后处理的碳具有2.654g乙二醛的吸附能力， 基于25g PEI/100g碳，其与所述TETA/碳大致相同。乙二醛在负载有多胺TETA 或PEI的处理的碳上吸附后，发现碳柱还变为脲结合活性。通过使2L以100mg 脲-N水平而含脲的透析液溶液流经乙二醛吸附后的柱，发现脲-N吸附能力在 对于25g TETA/50g碳柱为0.32g脲-N至对于25gm PEI/100g碳柱(其中PEI为聚 乙烯亚胺)为1.8g脲-N范围内。因此，这些结果表明多胺处理的碳可充当结合 到实施例1和2中所示的Zr-乙二醛固定化的碳柱的另外的脲结合材料。

实施例7:

以下述方式制备用作直接脲结合剂的锆乙二醛处理的活性炭。

通过将150g固体溶解于300ml去离子水或反渗透纯水中来制备氧氯化锆 (ZOC)溶液的溶液。将250g40％乙二醛溶液添加到溶液并在室温下混合。将 250ml浓盐酸添加到溶液并在室温下混合从而提供pH降低的Zr/乙二醛溶液。 在托盘中称取500g活性炭并将Zr/乙二醛溶液完全倒入托盘。将碳浸渍于溶液 中2小时。通过使用过滤漏斗或塑料筛从溶液中除去处理的碳。用2L稀盐酸 在过滤漏斗或塑料筛中酸洗涤处理的碳。在装有酸性蒸汽除去体系或洗涤器 (scrubber)的耐腐蚀干燥器中在稍升温(100°F)下干燥处理的碳，从而产生850g 脲结合性碳(UBC)。

实施例8:

用设置为具有10L含表6所示组成和尿毒症毒素水平的消耗的透析液的 浴的再循环回路进行掺合脲结合性碳的吸附剂柱的试验。实验期间将柱流出 液再循环到浴。以与实施例7类似方式制备脲结合性碳。制备图8B所示构造 的五(5)英寸直径脲结合性碳盒，并用于再生透析液。脲结合性碳盒使用500g 脲结合性碳。

表6

BUN 118.9mg/dL 肌酸酐 10.9mg/dL 磷酸盐–P 12.31mg/dL Na⁺130mEq/L HCO₃^-18.9mEq/L pH 6.65 Cl^-110.9mEq/L K⁺3.16mEq/L Mg²⁺1.2mEq/L Ca²⁺3.76mEq/L

通过试验回路中的所述脲结合性碳盒以250ml/分钟的流速再循环试验 溶液。表7示出本实验相对于不同时间增量(即，0分钟(T0)至360分钟)的时间 的再循环浴组成变化。本试验的浴组成变化模拟吸附剂透析处理中的患者。 注意，估算的脲除去量为13.5g每500g使用的脲结合性碳。盒除去后通过输注 体系可补给再生的透析液中的K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺。

表7

表7中的数据显示通过盒除去BUN、肌酸酐、磷酸盐以及K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺。 肌酸酐、磷酸盐、K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺通过盒完全除去，并且在盒流出液中接近 0。流出液中Na⁺、碳酸氢根和氯化物保持与浴中的几乎相同的浓度。在盒流 出液和浴中未检测到Zr和乙二醛。再生透析液中Na⁺、HCO₃^-水平和pH在处 理期间接近于均匀。注意由于ZP中Na⁺与K⁺、Ca²⁺和Mg²⁺的离子交换期望Na⁺有小的上升。如实验中的其它观察，盒流出液中BUN水平为约30Mg/dL，并 且通过在盒中使用更多的脲结合性碳可降低至0。

实施例9:

对使用各种吸附剂来防止乙二醛泄漏进行试验。通过测定透析液中乙二 醛的平衡吸附获得数据。使用Purpald试剂和400nm波长用0.2ppm至10ppm范 围内的乙二醛标准物通过分光光度分析测量乙二醛浓度。通过绘制乙二醛标 准物的吸光度相对于ppm乙二醛的校正曲线进行测量。将相同组成的透析液 用于各测量。各种试验的吸附剂的吸附能力示于表8中。

表8

碳为未处理的附加碳(即，非UBC)，这可用于盒中作为乙二醛吸附剂来 防止由盒的泄漏。试验结果表明虽然活性炭和粘土具有对乙二醛差的吸附， 但是锆吸附剂和用多胺处理的吸附剂(碳、ZP、HZO等)具有对乙二醛的高吸 附能力，这可使得它们用于防止乙二醛从盒漏出。结果进一步表明虽然脲结 合性碳的脲结合能力有利于将碳中捕集的锆乙二醛络合物稳定化的UBC的 酸性，但是从UBC渗出的乙二醛的吸附有利于吸附剂的碱性。设计的特征可 为高度酸性UBC(由浸渍碳中的Zr乙二醛期间添加浓HCL随后酸洗涤得出)， 随后碱性Zr吸附剂的支持层从而防止乙二醛泄漏。

实施例10:

通过使用Zr和乙二醛络合物形成剂可进一步处理脲结合性碳从而提供 改性的UBC，以消除酸洗涤后Zr和乙二醛从UBC泄漏。这些试剂可通过交联 反应消耗多余的Zr和乙二醛，并在牺牲一定损失的脲结合能力下防止它们漏 出产物。例如，在实施例7中酸洗涤后获得的UBC可进一步通过浸渍UBC于 酸化的聚乙烯醇PVA、明胶、淀粉或多胺的稀水溶液中，随后另外的酸洗涤 并炉中干燥炉来处理。已发现用PVA处理的UBC可降低乙二醛泄漏至 65mg/Kg UBC和Zr泄漏至0.46g/Kg UBC，同时保持脲吸附能力在19.5mg/g  UBC。此外，用淀粉处理的UBC可降低乙二醛泄漏至67.5mg/Kg UBC，同时 保持脲吸附于17mg/g，和用明胶处理的UBC可降低Zr泄漏至0.5g/Kg，脲吸 附于12.4mg/g。此外，降低的Zr和乙二醛泄漏可通过使用少量碱性锆吸附剂 支持来完全消除。

实施例11:

针对pH控制对脲结合性碳盒的效果进行实验性试验。发现当来源于 UBC的透析液的酸性(氢离子)通过使用OH^-形式的离子交换树脂层除去时， 盒的性能可被大大改善并且锆吸附剂的量可大大降低。改善包括再生透析液 中钠和碳酸氢根的控制，和通过锆吸附剂除去从UBC的Zr和乙二醛泄漏的降 低。

申请人特别地并入本公开中的全部引用文献的整个内容。此外，在量、 浓度或其它值或参数作为或者范围，优选的范围、或向上的优选值和向下的 优选值的列表给出时，应理解为具体地公开了由任何一对任何上限或优选 值、和任何下限或优选值组成的全部范围，而不论是否单独公开了范围。在 本文列举数值范围的情况下，除非另有说明，否则范围包括其终点、和范围 内的全部整数和分数。并非指当定义范围时，本发明的范围局限于列举的特 定值。

对本领域技术人员显而易见的是在不背离本发明精神和范围的情况下 对本发明的实施方案可进行各种改良和改造。因此，意于本申请覆盖本发明 的其它改良和变化，使它们在所附权利要求及其等同形式的范围内。