口腔粘接剂甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的合成方法

摘要

本发明提供了甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的合成方法，包括中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备，甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备，最后得到目标物。在单酯合成过程中，首次采用无溶剂减压蒸馏的方法，避免了使用有机溶剂带来的环境污染问题，同时降低了成本，未反应原料可回收利用；在磷酰化方法上，首次采用亚磷酸三甲酯作为酰化试剂，室温反应，条件温和，降低能耗，避免了三氯氧磷等酰化剂引起的环境污染，未反应原料甲基丙烯酸10-羟癸酯可回收利用；水解后处理采用冻干的方法，避免了柱层析的繁复操作和有机溶剂的大量使用，成本更低，环境更为友好，反应条件更为温和，产品收率高达87.0%，并且纯度较高，更宜工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及口腔粘接剂甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯（MDP）的合成方法，特别是以亚磷酸三甲酯为磷酰化试剂的合成方法。

背景技术

甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯(10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate， MDP)是目前广泛应用的自酸蚀口腔粘接剂中的粘合单体，对金属有良好的粘接性能，可以与镍、铬、钴等金属氧化层产生化学键，其分子中的磷酸单酯基团可与牙齿中的钙离子形成稳定的络合物，也可与胶原蛋白形成氢键，即与牙釉质，牙本质，各种牙科合金及牙科陶瓷都具有良好的粘接性能。

国内外对甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯及其同系物的研究大多集中在其粘接性能上，如在国内，刘小青，陈治清等人^[1]研究了有机磷酸双酯（DPR）口腔粘接剂。在专利CN1683376A中，发明的是一种含有甲基丙烯酸酯结构的磷酸单酯，该磷酸单酯是用甲基丙烯酸与1,10-癸二醇制备单酯，单酯和用五氧化二磷和85%的磷酸制得的多聚磷酸反应制备磷酸单酯，将磷酸单酯皂化生成盐型磷酸单酯等。在专利CN 1146332A中，发明的是由糊剂和液剂两组份构成的非调和型口腔粘接剂。糊剂中含双甲基丙烯酸酯单体、填料及还原剂；液剂中含双甲基丙烯酸酯单体、丙烯酸酯预聚物单体、粘接性单体、氧化剂及阻聚剂。2008年，刘炼等人^[2]对甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的合成方法做了具体研究，成果发表在《生物医学工程学》杂志上：以α-甲基丙烯酸、1,10-癸二醇为原料，对甲苯磺酸为催化剂，合成前体甲基丙烯酸10-羟癸酯；以三氯氧磷为磷酰化试剂，环己烷、四氢呋喃为溶剂磷酰化甲基丙烯酸10-羟癸酯，但各步产率均未见报道。

在国外，Yoshida等人^[3]研究了甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯及另一种口腔粘接剂4-甲基丙烯酰氧基偏苯三酸（4-MET）与脱矿后残余的羟基磷灰石的粘接性能，证实甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯有更高的剪切力。Adebayo等人^[4]通过电子扫描电镜观察粘接界面形态的方法，验证了甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的粘接机理，并客观证实了其作为口腔粘接剂的有效性。2008年，Koji^[5]将甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯作为主要成分申报了一种新的口腔粘接剂，同为Kuraray公司旗下产品。（参考文献：[1] 刘小青， 陈治清，管利民， 李建，DPR口腔粘接剂粘接性能的研究[J]. 华西口腔医学杂志，1997，2:86。

[2] 刘炼，刘慧，李鑫，张春庆，口腔粘接新型材料——磷酸二氢(甲基丙烯酰氧癸)酯的合成与应用［J］，生物医学工程学杂志，2008，25(2):454. [3] Yoshida， Y.  Nagakane，K.  Fukuda， R.  Nakayama， Y.  Okazaki， M. Shintani， H. Inoue， S. Tagawa， Y. Suzuki， K.  De Munck， J. Van Meerbeek B. Comparative Study on Adhesive Performance of Functional Monomers[J]. J Dent Res  2004,83(6):454. [4] Adebayo, O.A. Burrow , Tyas, M.F. M.J. Resin–dentine interfacial morphology following CPP–ACP treatment J Dent 2010(38): 96. [5] Koji Sode，JP2008001624.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种口腔粘接剂甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯（MDP）的合成方法。

本发明磷酸二氢酯的制备方法包括以下步骤和条件：

所述的甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯（MDP）的分子结构式如下：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备： 在反应器中，加入原料甲基丙烯酸与1，10-癸二醇，两者的摩尔比为1：1.1；催化剂对甲苯磺酸，阻聚剂对苯二酚；催化剂占原料总质量的1.0%～5.0%，阻聚剂占原料总质量的0.9%，反应温度为80℃～85℃，反应时间为6～10h，通过减压蒸馏装置进行无溶剂直接减压蒸馏，反应结束后，按甲基丙烯酸与CH₂Cl₂的摩尔比为1:50加入CH₂Cl₂稀释所得产物，再用质量浓度为5%的NaHCO₃水溶液洗至中性，再用蒸馏水洗涤3次，无水MgSO₄干燥，经硅胶柱纯化，得到甲基丙烯酸10-羟癸酯；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：按甲基丙烯酸10-羟癸酯与催化剂CBr₄的摩尔比1:1.1，把两者加入三口反应器中，冰水浴，N₂保护，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与吡啶的摩尔比1:11加入吡啶后，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与亚磷酸三甲酯（(MeO)₃P）的摩尔比1: 1.2，将亚磷酸三甲酯（(MeO)₃P）滴加到三口反应器中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，撤掉冰水浴，室温下反应5～8h，反应结束后，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与乙酸乙酯的摩尔比为1:62加入乙酸乙酯稀释所得产物，再用体积浓度为5%的HCl溶液洗涤，合并有机相后，分别经饱和NaHCO₃、NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，经硅胶柱纯化，得到甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯；

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：在三口反应器中加入步骤（2）所得到的产物甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与无水CH₂Cl₂，

两者的摩尔比为1:70，N₂保护，室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：1.5～3.3，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口反应器中，滴加速率为0.1 mL/min，

按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：0.6～1.5，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口反应器中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应24～30h，用旋转蒸发仪除去溶剂，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与蒸馏水的摩尔比为1：8.4，在蒸馏水中，室温下搅拌10～30min，用NH₄HCO₃中和后，再用CHCl₃萃取，水相合并后用冻干机冻干，得到白色粉末甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯。

有益效果：本发明甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的合成方法，与已有的方法相比，反应条件更为温和，产品收率高达87.0%，并且纯度较高。在单酯合成过程中，首次采用无溶剂减压蒸馏的方法，避免了使用有机溶剂带来的环境污染问题，同时降低了成本，未反应原料可回收利用；在磷酰化方法上，首次采用亚磷酸三甲酯作为酰化试剂，室温反应，条件温和，降低能耗，避免了三氯氧磷等酰化剂引起的环境污染，未反应原料甲基丙烯酸10-羟癸酯可回收利用；水解后处理采用冻干的方法，避免了柱层析的繁复操作和有机溶剂的大量使用，成本更低，环境更为友好，更宜工业生产。

附图说明

图1为本发明得到的化合物甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯（MDP）¹H谱。

图2为本发明得到的化合物甲基丙烯酸10-羟癸酯¹H谱。

图3为本发明得到的化合物甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯¹H谱。

图4为本发明得到的化合物甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯¹³C谱。

图5为本发明得到的化合物甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯³¹P谱。

具体实施方式

实施例1：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备： 在单口烧瓶中，加入原料甲基丙烯酸与1，10-癸二醇，两者的摩尔比为1.0：1.1；催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的1.4%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为80℃，反应时间为6h，通过减压蒸馏装置进行无溶剂直接减压蒸馏，反应结束后，按甲基丙烯酸与CH₂Cl₂的摩尔比为1:50加入CH₂Cl₂稀释所得产物，再用质量浓度为5%的NaHCO₃水溶液洗至中性，再用蒸馏水洗涤3次，无水MgSO₄干燥，经硅胶柱纯化，得到甲基丙烯酸10-羟癸酯，收率51.3%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：按甲基丙烯酸10-羟癸酯与催化剂CBr₄的摩尔比1.0:1.1，把两者加入三口烧瓶中，冰水浴，N₂保护，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与吡啶的摩尔比为1:11加入吡啶后，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与亚磷酸三甲酯（(MeO)₃P）的摩尔比为1: 1.2，将亚磷酸三甲酯（(MeO)₃P）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，撤掉冰水浴，室温下反应5h，反应结束后，按甲基丙烯酸10-羟癸酯与乙酸乙酯的摩尔比为1:62加入乙酸乙酯稀释所得产物，再用体积浓度为5%的HCl溶液洗涤，合并有机相后，分别经饱和NaHCO₃、NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，经硅胶柱纯化，得到甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯，收率60.7%；

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：在三口烧瓶中加入步骤（2）所得到的产物甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与无水CH₂Cl₂，

两者的摩尔比为1:70，N₂保护，室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：1.5将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：0.6再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应24h。反应完毕后，用旋转蒸发仪除去溶剂，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与蒸馏水的摩尔比为1：8.4，在蒸馏水中，室温下搅拌10min，用NH₄HCO₃中和后，再用CHCl₃萃取，水相合并后用冻干机冻干，得到白色粉末甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯，收率83.2%。

实施例2：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备：催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的2.1%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为80℃，其余的同实施例1，收率54.1 %；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例1； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.0，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应24h。其余的同实例1，收率85.0%。

实施例3：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸，阻聚剂对苯二酚；催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的5.0%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，其余的同实施例1，收率59.3%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例1； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.3，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1.5，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，室温下反应24h。其余的同实施例1，收率86.7%。

实施例4：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的1.4%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为83℃，反应时间为8h，其余的同实施例1，收率51.7 %；

2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：室温下反应7h，其余的同实施例1，收率63.5%； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：1.5将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：0.6，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应26h。在蒸馏水中，室温下搅拌20min，其余的同实施例1，收率83.8 %。

实施例5：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的2.1%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为83℃，反应时间为8h，其余的同实施例1，收率54.8%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例4； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.0，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应26h。在蒸馏水中，室温下搅拌20min，其余的同实施例1，收率86.1%。

实施例6：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的5.0%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为83℃，反应时间为8h，其余的同实施例1，收率59.7%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例4； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.3，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1.5，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应26h。在蒸馏水中，室温下搅拌20min，其余的同实施例1，收率87.0%。

实施例7：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的1.4%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为85℃，反应时间为10h，其余的同实施例1，收率51.9 %；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：室温下反应8h，其余的同实施例1，收率62.1%； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：1.5，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：0.6，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应30h。在蒸馏水中，室温下搅拌30min，其余的同实施例1，收率82.5%。

实施例8：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的2.1%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为85℃，反应时间为10h，其余的同实施例1，收率55.3%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例7； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.0，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应30h。在蒸馏水中，室温下搅拌30min，其余的同实施例1，收率85.0%。

实施例9：

（1）中间体甲基丙烯酸10-羟癸酯的制备:催化剂对甲苯磺酸占原料总质量的5.0%，阻聚剂对苯二酚占原料总质量的0.9%，反应温度为85℃，反应时间为10h，其余的同实施例1，收率60.0%；

（2）甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯的制备：同实施例7； 

（3）甲基丙烯酰癸基二氢磷酸酯的制备：室温下，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与三甲基溴硅烷（TMSBr）的摩尔比为1：3.3，将三甲基溴硅烷（TMSBr）滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，按甲基丙烯酰癸基二甲氧基磷酸酯与烯丙基三甲基溴硅烷的摩尔比为1：1.5，再将烯丙基三甲基溴硅烷滴加到三口烧瓶中，滴加速率为0.1 mL/min，滴加完毕后，室温下反应30h。在蒸馏水中，室温下搅拌30min，其余的同实施例1，收率86.2%。