用于不含防腐剂的非粘性前列腺素类溶液的聚合物给药系统

摘要

本发明涉及到一种眼用溶液，包括：-至少一种前列腺素；-增溶剂；-卡波姆型胶凝剂；-卡波姆聚合抑制剂；-共胶凝/共增溶剂。

说明书

本申请是申请日为2011年6月28日，申请号为201180032001.9，发明名称 为“用于不含防腐剂的非粘性前列腺素类溶液的聚合物给药系统”的发明专利申 请的分案申请。

技术领域

本申请涉及滴眼剂或眼用溶液，其中的有效成分包括至少一种前列腺素，所述溶 液不包含抗菌剂，特别是季铵型抗菌剂(如苯扎氯铵[BAK])。

更具体地，在本发明的正文中，已经开发出一种聚合物给药系统以允许前列腺素 溶液与包含BAK的溶液一样有效，但不具有毒物学和过敏反应方面的缺点。

背景技术

前列腺素为已知的以滴眼剂形式对人类或动物局部给药的用于治疗青光眼的有效 成分。该配方的通常剂量为每眼每天一滴，应了解前列腺素还可与第二抗青光眼药物， 例如β-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂或α-肾上腺素能激动剂，结合使用。

前列腺素的第一个缺点为它们不是水溶性的，这就意味着在将其加入滴眼剂溶液 前需要溶解步骤。

此外，对配方设计师的另一个限制为提出一种在室温下随时间保持化学稳定的眼 用溶液，在实际应用中保持化学稳定的时间为18至24个月。所述眼用溶液的另一个 所需特性为它应与用于储存该溶液的包装保持稳定，尤其是塑料包装，如低密度聚乙 烯(LDPE)。

可能提出的最后一个限制是避免眼用溶液被抗菌剂污染，尤其是在多剂量包装中。 然而，该问题可通过使用单剂量单元包装或用于该目的的专用系统(例如或 系统)来解决。

因此，至今市场上的多数前列腺素类眼用溶液包含防腐剂，该防腐剂除了其抗菌 性质外，还保证了有效成分的溶解性以及部分保证其稳定性。该产品的一个实例为 Pfizer以商标销售的产品，其中结合了拉坦前列腺素(latanoprost)和0.02wt％ 的BAK。应指出，即使存在BAK，该滴眼剂在室温下仍不稳定并必须在约5℃的温度 下冷藏。此外，Allergan公司以商标销售的滴眼剂，结合了比马前列腺素 (bimatoprost)和0.005wt％的BAK。

然而，由于耐药性问题，很多文献不鼓励在眼科的长期治疗中，尤其是青光眼的 情况下，使用抗菌性防腐剂，特别是BAK(关于这个问题，参见“The New Class of  Ophthalmic Agents:Here’s how to choose the right prostaglandin for the each patient”,J. James Thimons,O.D.,F.A.A.O.-Optometric Management,2002年5月)。

因此现在公认抗微生物性防腐剂在长期使用中具有毒性，以至于今天存在这样的 趋势，即通过在滴眼剂中尽量降低它们的浓度，或者更理想地将它们从配方中完全去 除，来限制其使用。

该问题在文件WO 97/29752中被顾及，例如，其中公开了使用型的非 离子药剂代替BAK。在所提出的配方中，BAK的含量被限制为0.01wt％，EL的浓度为0.05wt％。可以在市场上见到由Alcon销售的名为的产品，其 结合了曲伏前列腺素(Travoprost)、BAK和

还提出将聚山梨醇酯80(polysorbate 80)加入眼用溶液以部分降低BAK的浓度， 这种情况例如为由Novartis以商标销售的产品，其中将乌诺前列酮 (unoprostone)与基于溶液0.015wt％的BAK和聚山梨醇酯80的混合物结合。

另一方面，文件US2004/0082660描述了不含BAK但包含拉坦前列腺素和聚山梨 醇酯80的混合物的眼用溶液。

因此，本发明需要解决的问题为开发一种至少符合以下条件的前列腺素类配方：

-其不包含抗菌性防腐剂；

-其在溶液中在室温下随时间保持稳定(至少18至24个月)；

-其与通常用于储存该配方的塑料包装相容，特别是LDPE包装；

-其在实际应用中在降低眼内压(IOP)方面与包含BAK基质的产品一样有效。

另一个目的为提出一种能有效流动以使用例如“注射-填充-密封”(单剂量单元) 的无菌包装技术进行包装的配方。

发明内容

申请人开发了一种新型给药系统，使前列腺素与报告包含BAK的前列腺素一样有 效。

BAK，以及更普遍的季铵分子，除了其防腐剂的作用外，具有所谓的“肥皂”效 应，其提供有效成分分子对眼部组织更大的渗透性，但另一方面它们具有毒性作用(刺 激、眼睛干涩、发炎等)。因此本发明开发的给药系统使用不同的作用机理提供了同样 的渗透性和活性。在任何情况下，该给药系统都不具有传统的BAK型防腐剂的缺点。

更准确地，本发明涉及一种眼用溶液，包括：

-至少一种前列腺素；

-增溶剂；

-卡波姆型胶凝剂；

-卡波姆聚合抑制剂；

-共胶凝/共增溶剂。

如上所述，这种溶液优选不含抗菌性防腐剂，优选不包含季铵型抗菌性防腐剂， 更优选不包含苯扎氯铵(BAK)。

在说明书的其它部分，“抗菌性防腐剂”是指具有抗菌性质的防腐剂，即能够保护 眼用溶液不被可能的微生物污染的化合物。本发明中所指的防腐剂不同于用于溶液的 化学保存的防腐剂，后者例如抗氧化剂，如EDTA。

所述溶液包含至少一种前列腺素作为其有效成分。在实际应用中，所述溶液具有 至少一种前列腺素，且它们选自包括17-苯基-13,14-二氢三失碳前列腺素F_2α异丙酯(拉 坦前列腺素)、20-乙基前列腺素F_2α、(+)-氟前列醇异丙酯(曲伏前列腺素)、17-苯基 三失碳前列腺素F_2α酰胺、17-苯基-13,14-二氢三失碳前列腺素F_2α乙酰胺(比马前列腺 素)、他氟前列腺素(tafluprost)F_2α乙酰胺、比马前列腺素(游离酸)-d₄、比马前列腺素-d₄、 拉坦前列腺素乙酰胺、13,14-二氢-15-酮-20-乙基前列腺素F_2α(乌诺前列酮)、13,14- 二氢-15-酮-20-乙基前列腺素F_2α异丙酯(乌诺前列酮异丙酯)的组中。优选使用拉坦 前列腺素。

根据另一特征，前列腺素在所述溶液中的浓度在0.002％至0.15％(w/v)之间。

通常，所述前列腺素可与第二有效成分结合，尤其是其它类型的抗青光眼药物， 这样它们可以协同作用。例如，所述第二有效成分可以包括选自包括马来酸噻吗洛尔 (timolol maleate)和氯化卡替洛尔(carteolol chloride)的组中的β-受体阻滞剂、例如选自 包括多佐胺氯化物(dorzolamide chloride)的组中的碳酸酐酶抑制剂、或例如酒石酸溴莫 尼定(brimonidine tartrate)的α-肾上腺素能激动剂。前列腺素和β-受体阻滞剂的组合的 实例包括例如：

-Pfizer:0.005％拉坦前列腺素+0.5％噻吗洛尔，

-Allergan:0.03％比马前列腺素+0.5％噻吗洛尔，

-Alcon:0.004％曲伏前列腺素+0.5％噻吗洛尔。

在实际应用中，所述抗青光眼药物在所述溶液中的含量为0.1％至0.5％(w/v)之间。

如上所述，该溶液需要含有能够溶解前列腺素的所谓的增溶剂。该增溶剂优选非 离子型，优选具有表面活性性质。理想地，所述增溶剂为聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯 (氢化乙氧基化蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油；CAS号61788-85-0)。另一种潜在的备 选物为聚乙二醇(polyoxyl)15羟基硬脂酸酯或聚乙二醇(macrogol)15羟基硬脂酸酯 (CAS号70142-34-6)、或聚山梨醇酯20(CAS号9005-64-5)、或聚山梨醇酯60(CAS 号9005-67-8)或聚山梨醇酯80(CAS号9005-65-6)。所述增溶剂在所述溶液中的浓 度通常在0.1％至20％(w/v)之间，优选在0.5％至5％(w/v)之间。

所述眼用溶液的另一个重要特征为其粘度。所述粘度当在25℃下用Brookfield  RVDV III旋转粘度计测量时，优选在8至20mPa.s(CP)之间，更优选在10至14mPa.s (CP)之间。该溶液与水性溶胶实质上不同，后者的特征为400至800mPa.s(CP) 之间的粘度，并构成长效形式以获得有效成分的缓释效果。

本发明基于对合适的凝胶系统的开发，所述凝胶系统基于两种胶凝剂的结合以获 得非粘性的聚合物给药系统：

-第一胶凝剂，在这种情况下为卡波姆，通常适用于聚合和形成凝胶，但其聚合、 膨胀或保持为凝胶形式被所谓的破碎剂抑制。所述破碎剂抑制了所述卡波姆的聚合， 并能够成为钠离子源，优选为乙二胺四乙酸钠(sodium EDTA)、醋酸钠或氯化钠的源。 或者，所述破碎剂可以是具有低分子量的多羟基化合物，如甘油(参见FR 2604906)。 此外，所述卡波姆以优选在0.05％至0.2％(w/v)之间的控制浓度存在于所述溶液中。显 然，所述抑制剂的相对浓度也很重要：对于钠离子的情况在0.01％至1％(w/v)之间， 例如对于乙二胺四乙酸钠为0.02％至0.1％，或对于多羟基化合物，例如甘油的情况， 在0.5％至3％(w/v)之间；

-被称为共胶凝/共增溶剂的第二制剂，被用于保证所需水平的粘度以及增强所述 有效成分前列腺素的溶解度。所述第二制剂通常为例如聚乙二醇(PEG)的聚合物或 例如聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙烯基衍生物。优选，所述第二 制剂的浓度在0.5％至2.5％(w/v)之间。

在本发明的范围内，根据欧洲药典以及其CAS号9003-01-4定义卡波姆，即“具 有非常高的相对分子量、包含大量羧基的丙烯酸的交联聚合物”。可用于本发明的卡波 姆具有几个等级：910/934/934P/940/941/971和974P，优选974P。

在本发明的范围内，根据欧洲药典定义PEG或聚乙二醇，即“具有通式 H-(OCH₂-CH₂)_n-OH的聚合物的混合物，其中n表示氧化乙烯基的平均数”。聚乙二醇 的类型通过表示平均相对分子量的数值来定义。更优选，使用CAS号25322-68-3的 PEG 4000。

当然，本发明的组合物除了抗菌性防腐剂以外可包含常用的添加剂。这些添加剂 可包括，例如，非离子型游离剂，如多羟基化合物(例如山梨醇)。所述添加剂还可以 为抗氧化剂或缓冲系统(例如作为中和剂的氢氧化钠)。

根据一个优选的实施方式，所述组合物由下表所列的成分、并优选以所提到的含 量组成，：

本发明的配方可存储在单次使用(单剂量单元)瓶或多剂量瓶中，例如或 或等效容器，这种瓶子允许在几天内使用所述滴眼剂，而不需防腐剂。

本发明的主题因此为含有上述眼用溶液的单次使用(单剂量单元)或多剂量瓶， 所述瓶子由不含添加剂的EP品质的LDPE制成。

事实上，所述溶液的流动性与在LDPE容器中包装时的产品稳定性相结合，使其 产品与BFS技术相容。

此外，根据本发明的溶液在室温(25℃至30℃)下至少稳定存在18个月，或至 少24个月。

当然，本发明还涉及到上述眼用溶液在制造治疗人类或动物青光眼的药物中的用 途，尤其涉及所述眼用溶液在降低眼内压和/或为视网膜组织提供神经保护方面的能 力。

因此在本文中，已经证明了该给药系统相对于现有技术中的增溶系统对眼组织具 有更小的刺激性，施用所述溶液后，在降低眼压方面更为规律和线性。

在实际应用中，所述滴眼剂以每眼每天一滴的剂量给药。

本发明还涉及到对人类或动物青光眼的治疗处理方法，包括以每眼每天一滴的剂 量滴注前述眼用溶液。

本发明揭示了与现有技术中公开的技术方案相反的内容，施用根据本发明的组合 物导致眼内压(IOP)规律和连续地降低，而没有中间阶段的初始IOP的升高。由于所述 组合物，IOP的降低开始得更早，具有至少相当或可能更好的最终效果。不与理论结 合，对IOP的这种效果可被归因于存在能够抵消或至少减弱所述增溶剂的刺激性的给 药系统。此外，根据本发明的组合物是安全的且耐受良好。

附图说明

通过以下由附图支持的实施方式将使本发明及其形成的优点变得更为清楚。

图1表明了包含0.005％拉坦前列腺素的2种滴眼剂配方(实施例1的组合物 由填充三角表示，且由填充圆圈表示)对大鼠眼内压(IOP)的影响。

图2报告了关于实施例1的组合物相对于的耐受性的临床数据：A/ 滴注后的眼主观症状的评分；B/未滴注的眼主观症状；C/总体结膜充血。

具体实施方式

I/根据本发明的组合物

1a/实施例1组合物：

1b/实施例2组合物

1c/实施例3组合物

产品 百分比配方(g/100ml) 卡波姆/胶凝剂 0.15g 山梨醇/等渗剂 2.25g PVA/共胶凝/共增溶剂 0.50g 氯化钠/Na+离子源 0.25g 1N氢氧化钠/中和剂 qs pH＝7.0 曲伏前列腺素/有效成分 0.004g 聚乙二醇15甘油羟基硬脂酸酯/增溶剂 0.50g WFI级水/载体 qs 100ml

2/对实施例1配方的表征：

所得溶液为乳白色，不含可见颗粒，具有6.6至7.2之间的pH(pH中性配方) 和270至340mosmol/kg之间的同渗重摩(等渗配方)。

使用Brookfield旋转粘度计(Mobile 00/UL测量室)测得在25℃下该溶液的 粘度在8.0mPa.s至14.0mPa.s之间。

此外，该溶液被证实在室温下(25或30℃)稳定存在至少24个月。

3/实施例1组合物的有效性：对正常大白鼠的眼睛给药后在降低眼内压方面有效性的评价

在正常大鼠中，通过与临床可得的滴眼剂(即)比较，评估实施例1 配方的滴眼剂在眼内压方面的效果，其中每种产品包含0.005％浓度的拉坦前列腺 素。重要的是，包含抗菌剂苯扎氯铵(BAK)，而实施例1配方不含BAK。

该研究使用16只雄性大白鼠(Wistar)。将它们分为两组，每组8只动物， 分别用于实施例1配方和对照产品在所有动物的右眼中以每次10μl的 量滴注4次，每2分钟一次，总共滴注2μg的拉坦前列腺素。在给药1小时、2 小时、4小时、6小时和8小时后对两只眼睛用“Tonolab反弹眼压计”测量眼内 压(IOP)。

该研究的结果示于图1中。在Wistar大鼠中，给药的剂量对IOP产 生了两个阶段的变化，即，初始压力的增加(+11.4％)，在1小时处有峰值，随 后在给药后2至8小时有持续的降压反应，在t＝4小时处有IOP降低峰值(-18.4％)。 在实施例1配方中同样剂量(2μg)的拉坦前列腺素持续并逐步降低IOP，在局部 给药后t＝4小时处达到16％的降低。该效果持续4至8小时，在t＝6小时处有最大 IOP降低峰值(-20％)。

综上所述，应指出：

-在正常大鼠中，使用存在早期高压阶段，但使用实施例1配方则不 存在该阶段；

-实施例1配方带来与临床可得的对照产品(即)中所观察到的相对 大约相似的IOP的降低；

-实施例1配方中不含BAK并没有损害其降低IOP的效果。

4/实施例1组合物的眼部耐受性

通过在28天中对有色兔进行每天两次滴注(50μl)来比较实施例1产品与 的眼部耐受性。

该研究给出以下结果：

-就总体的耐受性而言，所有动物在体重、良好的健康以及无特殊症状方面都 表现出正常的发展。水和食物的消化也正常。

-就眼部耐受性而言，施用实施例1产品除了在10只动物中的1只中产生轻 微和短暂的发红外没有带来任何眼部影响。除了在10只动物中的2只中 产生轻微和短暂的发红外没有带来任何眼部影响。不管如何治疗，都在一些动物 中观察到了角膜着色。

1.实施例1：10只动物中的6只为轻微至中等；

2.10只动物中的4只为轻微；

3.对照组：10只动物中的7只为轻微至中等。

在包括连续28天对眼睛重复每天局部给药的耐受性测试中经常观察到这种眼 部影响。

在该研究中没有观察到其它眼部影响。

-施用实施例1或并没有给器官带来任何可见影响。

-不管如何治疗，对两只眼睛(治疗和未治疗的)组织学分析并没有揭示出任 何病理学预兆。

-与的情况相同，施用实施例1并不具有任何可见眼部影响。

综上所述，在对有色兔的右眼连续28天每天滴注两次50μl的实施例1(0.005％ 拉坦前列腺素)后，观察到非常轻微的眼部影响，而这与用0.005％滴眼 剂治疗的对照组相似。所观察到的眼部影响被认为是非特异性的，并主要是由于 连续28天重复每天滴注造成的。因此，在该实验条件下，实施例1的给药在宏观 和微观水平上都耐受良好，与的情况相似。

5/对实施例1组合物的临床测试

5-1/效力

介绍

设计包括30个患者的3个月的探索性的、随机的、双盲的、多中心的、交叉 的、第二阶段试验的临床研究以比较实施例1眼用制剂(0.005％拉坦前列腺素) 与另一种同样含有0.005％的拉坦前列腺素的眼用制剂在近期被诊断 为开角型青光眼或高眼压症的患者中的药物动力学、功效和安全性。

该研究的目的为对拉坦前列腺素单剂量单元的眼用制剂(不含防腐剂)和 滴眼剂(含苯扎氯铵)进行比较，其中对新近被诊断为青光眼的患者和新 近被诊断为高眼压症的患者用一种药物治疗6星期并用另一种药物治疗6星期。

根据优良临床试验规范(GCP)的已被接受的标准、如果可能的任何具体准则， 以及与赫尔辛基宣言(2004)和当地规范保持一致来进行该研究。

实验方案

初诊时(诊断1)随机选择患者接受以下两种治疗中的一种：

·具有防腐剂的0.005％拉坦前列腺素配方(多剂量[MD]，)，每 天对两眼在8PM时给药一次，进行6周。

·不具有防腐剂的0.005％拉坦前列腺素配方(单剂量单元[SDU]，实施例 1)，每天对两眼在8PM时给药一次，进行6周。

经过6周后，交换对象并施用其它研究药物(无清除期)，换言之，让施用 第一种含有防腐剂的配方的患者在第二周期中施用不含防腐剂的配方，反之亦然。 第二周期也持续6周。

在研究期间所有患者在研究中心就诊三次：初诊(第0天)，复诊(第42天) 和终诊(第84天)。在第0天、第42天和第84天的8AM(±30分钟)、12PM (±30分钟)、4PM(±30分钟)和8PM(±30分钟)时评价每只眼睛的IOP。研 究者同样评价整体功效。还通过患者和研究者评价安全性和耐受性。

结果

结果示于下表中：

使用或实施例1治疗后获得的平均IOP

不管在哪个时间点，两种产品之间的平均IOP差异在统计学上都不显著。用 Xalatan治疗6周后日均IOP降低了6.14mmHg(27.2％)，而用实施例1治疗6 周后降低了5.94mmHg(26.3％)。

因此两种治疗在降低IOP方面的功效是相当的，两种治疗都获得了“正常” 的IOP。

对于在8AM的IOP生理高峰时的测量而言，具有对IOP降低效果的 约0.7mmHg的轻微改善。然而，该差异在统计学上并非显著(p＝0.118)。

此外，该趋势在一整天中减缓，并在下午和晚上颠倒过来。因此，这表明了 已经在正常大鼠的IOP降低的评价研究中观察到的实施例1配方在一天中的功效。

因此，即使不含任何防腐剂，实施例1配方对IOP在8AM开始有效，并且 全天持续有效。

综上所述，所述2种治疗在6周后的日均IOP在统计学上没有显著差异，其 中不含防腐剂的实施例1配方在全天中保持了由所谓“正常”的IOP表征的功效。

5-2/安全性

介绍

该研究(临床测试/第三阶段)的目的为评价实施例1(0.005％拉坦前列腺素 单剂量不含防腐剂滴眼剂)相对于Xalatan(0.005％拉坦前列腺素含防腐剂滴眼剂) 在对高眼压症或青光眼患者进行3个月的每日一次治疗后的安全性。

实验方案

通过参照对照产品对360个可评估患者治疗3个月进行国际性的、多中心的、 随机的、对研究者保密的(investigator-masked)两组平行研究。安排一次筛查 (screening visit)(D-42)、一次选择诊疗(inclusion visit)(D0)和3次用药后诊疗 (post-baseline visit)(D15、D42、D84)。

总共选择463个患者，随机计入404个患者且有402个患者接受研究治疗： 213个在实施例1组中且189个在Xalatan组中。在所有完成研究的392个患者中： 206个在实施例1组中且186个在Xalatan组中。

安全性测试组由在实施例1组中的213个患者和在Xalatan组中的189个患者 组成。调整后的意向治疗(mITT)测试组由353个患者组成：在实施例1组中的 189个和在Xalatan组中的164个。每个实验方案(PP)测试组由在实施例1组中 的177个患者和在Xalatan组中的153个患者组成。

在安全性测试组中，除了实施例1组中的女性患者的比例(53.5％)略高于 Xalatan组(45.5％)外，治疗组在人口统计学和其它基准特征中没有重大差异。 患者年龄在24至93岁的范围内，具有64.7±11.5岁的平均±SD值。

在安全性测试组中，D-42的角膜厚度在500μm至610μm的范围内，实施例 1组具有542±22μm的平均±SD值，而Xalatan组为543±22μm。

两个治疗组的平均治疗时间(平均83天)相似。两组滴注时的治疗顺从度 为>98％。

结果

眼部不良反应

实施例1组中报道了18个患者(8.5％)的眼部不良反应(AE)，而Xalatan 组中为22个(11.6％)。与治疗组无关，最常见的眼部AE为药物耐受性，实施例 1组中为1个患者(0.5％)而Xalatan组中为4个患者(2.1％)。在实施例1组中 报道了一个严重的眼部不适，而多数其他眼部AE为轻微或中等强度。

与研究药物有关的眼部AE在实施例1组中被报道为8个患者(3.8％)(包 括1个具有1中度畏光的患者和1个具有1轻度视神经盘出血的患者，其中关系 不明)，而在Xalatan组中被报道为10个患者(5.3％)。

由于实施例1组中两个患者(1个在D7时的中度药物耐受性和1个在D28 时的中度眼部搔痒)和Xalatan组中的一个患者(1个在D9时的中度过敏性结膜 炎)的眼部AE，研究药物被停用。导致药物停用的所有眼部AE与根据研究者所 研究的药物相关。当停用药物后，所有症状都消除了。在该研究中没有报道严重 的眼部AE。

全身性不良反应

在实施例1组中报道了28个患者(13.1％)的全身性AE，Xalatan组中为32 个(16.9％)。实施例1组中无与研究药物相关的全身性AE，而Xalatan组中报道 的4个患者(2.1％)中的6起AE被研究者认为与治疗相关(同一患者的2起头疼， 1起晕眩，1起偏头疼以及1起心悸和1起肌肉无力)。所有AE为轻微强度。实 施例1组中的1个重性抑郁和Xalatan组中的一个轻微偏头疼导致药物停用。6个 患者具有全身性严重AE(SAE)：实施例1组中的5个患者(1起胫骨骨折，1 起重性抑郁，1起昏厥，1起胸痛和1起腓骨骨折)以及Xalatan组中的1个患者 (1起肾绞痛)。其中没有一起AE与根据研究者的治疗相关。

滴注后的主观症状

总体上，在D42(p＝0.001)和D84(p＝0.001)，实施例1组中的滴注后的眼 部主观症状评分(搔痒、烧灼/刺激、粘眼、眼干燥感、异物感)相对于Xalatan 组显著更少(参见下表)。这主要是由于烧灼/刺激：D15时5.2％vs.14.0％(p＝0.004)， D42时6.8％vs.15.1％(p＝0.006)，和D84时7.3％vs.19.9％(p<0.001)以及由 于搔痒(D42时1.5％vs.5.4％和D84时2.4％vs.6.0％)。

*ANOVA根据地区调整

相应结果示于图2A中。

未滴注的主观症状

总体上，相对于Xalatan组，实施例1组中的较差眼未滴注时在D42时 (0.47±1.19vs.0.65±1.54，p＝0.057)和在D84时(0.47±1.37vs.0.69±1.73，p＝0.053) 具有更少的眼部主观症状的趋势。对侧眼也存在相似结果。

在较差眼和对侧眼中，实施例1组中的较差眼未滴注时在D42时(7.2％vs. 13.4％)和在D84时(6.8％vs.12.9％)出现的刺激/烧灼/刺痛相对于Xalatan组中 的更少。相应的结果示于图2B中。

尽管差异在统计学上并非持续显著，仍存在实施例1更好的趋势，这证实了 在滴注后的症状中观察到的结果。

裂隙灯检查

总体上，相对于Xalatan组，实施例1组中的较差的眼结膜充血发生得更少， 其中实施例1组中相对于Xalatan组在D42时(20.2％vs.30.6％，p＝0.003)和在 D84时(21.4％vs.21.9％，p＝0.019)具有显著降低的发生率。相应结果示于图2C 中。在其它检查中未发现治疗之间的不同。

由研究者和由患者进行的总体评估

根据研究者，在两组治疗组中超过97％的患者的耐受性为非常满意或满意。 然而，在D15(65.1％vs.59.7％)、在D42(74.0％vs.65.1％)和在D84(71.4％vs. 62.9％),实施例1组中非常满意的耐受度的比例高于Xalatan组。考虑到在D42 (p＝0.013)和D84(p＝0.047)时在两个治疗组中发现的所有评价显著差异，D15 的结果未达到统计意义。

在D42和D84时，实施例1组中超过99％的患者和Xalatan组中超过96％的 患者感到治疗方便。

总的来说，安全性结果显示实施例1相对于Xalatan具有更好的局部耐受性， 其具有更少的滴注后主观症状(特别是搔痒和烧灼/刺痛)，以及更少的充血。在 用实施例1治疗的患者中，耐受性被更多次评价为“非常满意”。

综上所述，该研究证明实施例1的局部耐受性显示为比Xalatan更好，而其具 有对眼内压的至少同样的功效。