获得基于莫达非尼的药物组合物的方法、获得的药物组合物及其应用

摘要

本发明涉及一种用于获得基于莫达非尼的药物组合物的新方法。此方法在于：将S莫达非尼溶解在超临界状态的流体中；然后，在降低所述流体的压力后，通过使所述S莫达非尼吸附在颗粒形式的基质的表面上来回收所述S莫达非尼。所述流体可以是CO2或另一种溶剂，并且基质可以是无水乳糖或甘露醇。该药物组合物在服用所述药物组合物的人需要在短期和短时间内增加警觉的情况中的应用。

说明书

技术领域

莫达非尼是2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺，分子式为C15H15NO2S，其 结构式为：

背景技术

1970年，法国Lafon制药实验室研发了二苯甲基亚磺酰基衍生物。1986年， 对阿屈非尼(Adrafinil)进行了关于治疗发作性睡病的测试，因为胃肠性质、 皮疹现象和显著的皮肤过敏问题而被放弃。莫达非尼是自1992年以来在欧洲使 用的一种觉醒药物；它提高了觉醒和日间警觉水平，因而目前被规定用于治疗 发作性睡病。作用模式未被完全解释，但涉及抑制在视前区腹外侧核的睡眠诱 导核处再捕获(recapture)去甲肾上腺素；它也具有α1肾上腺素能激动效果， 对谷氨酸传递的积极效果，并且它结合到多巴胺的运载体并降低其再捕获。

莫达非尼以名称Modiodal、Provigil和Alertec进行销售。给药剂量从每天 一次服用100mg至每天两次服用200mg不等；在人类中的消除半衰期为约14 小时。

莫达非尼以其外消旋形式分布，其具有手性中心，手性中心实际上就是硫 原子；然而，存在两个旋光异构体：右旋对映体和左旋形式，这两种形式以外 消旋形式等量地先天存在。

在动物中，两种对映体具有相同的药理活性。然而，在人类中，左旋对映 体(R)的半衰期为10至14小时；对于右旋对映体(S)，半衰期为3至4小 时(参考文献：Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:30-40(1999)；Wong et al.,J.Clin. pharmacol.,39:281-288(1999)；Robertson et al.,Clin.Pharmacokinet.,42: 123-137(2003)(Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第30-40 页；Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第281-288页；Robertson 等人，《临床药动学杂志》，2003年，第42期，第123-137页))。

在给药后，R对映体相比外消旋形式将具有更大的AUC和更小的血浆水平 差异性。

莫达非尼被用作治疗与具有或不具有僵住的发作性睡病关联的过度日间嗜 睡。过度日间嗜睡的特征在于难以保持清醒和在不合时宜的时刻入睡的发生频 率增加。根据患者的反应，推荐的初始剂量为每天早上单次服用200mg或者早 上和中午两次服用200mg。对于反应不足的患者，可以将剂量增加至600mg。

目前购得的商业形式的问题在于：莫达非尼的持续效果远远超出患者所期 望的时间，甚至这种警觉的剩余最后自然扰乱患者的正常睡眠周期，并可能甚 至诱发失眠。

莫达非尼也已被成功地用于治疗儿童的ADHD(注意力缺陷多动症)；在 所有这些病理中，在临床症状方面观察到强差异性，因此这证明了进行个体治 疗调整的必要性。

发明内容

本发明的目的是使患者能够得到一种新口服药用形式的S莫达非尼，相比外 消旋形式，其具有增加的生物利用度和缩短的作用持续时间。

本发明的目标之一也是提供一种能够满足强个体间差异性的制剂，因此使 能够得到一种允许易于调整给药剂量的同位制剂(homothetic formulation)。

本发明的另一目的是使患者能够得到一种治疗配制剂(therapeutic  preparation)，相比外消旋形式和单独给药S对映体，其具有非常快速的治疗效 果。

因而，本发明涉及活性成分S莫达非尼的剂量为25至200mg，且优选为50至 100mg的以片剂、囊剂或其它胶囊形式呈现的口服治疗形式的S莫达非尼。

本文中提出的制剂是同位的，因此无论给药至患者的剂量如何都是等同的 (identical)，这有助于降低早先报道的强差异性。

将被描述的组合物已经被专门研发，以便获得非常快速的体外溶解，并且 在每种情况下均大于市场上所销售的形式所获得的溶解。因此，专门研发了一 种识别溶解的方法，并且该方法允许选择赋形剂和制造工艺。

现有技术中描述了许多莫达非尼的口服制剂；因而，US 7297346描述了一 种莫达非尼组合物，该莫达非尼组合物包括乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧 甲基纤维素钠、PVP、滑石粉和硬脂酸镁。

此组合物使用外消旋形式的莫达非尼，对应于商业制剂Provigil。

文本美国第RE37516号介绍了使用粒子尺寸良好限定的微粒的药物组合 物，具体地，介绍了95％的微粒具有小于200微米的尺寸的组合物。在此文件中， 所获得的药理效果直接与活性成分的最终微粒尺寸有关，并取决于活性成分的 最终微粒尺寸；从而描述了通过多个连续的研磨和筛分操作来获得具有限定粒 子尺寸的微粒。这些操作是不便的且繁重的，并且难以使经济上与工业生产现 实上一致。本发明的目的，制剂的方法使用完全不同的另一种技术，所谓的超 临界流体技术，这将在后面进行描述。

同族专利US 6919378、US 6489363和EP 1562572B1的目的是优选非水性溶 液形式的给药，其范围非常广：以两种或若干种物质的混合物呈现的溶液，所 述溶液可以是在液体、固体或半固体介质中分散的固体的形式。因而，专利EP  1562572提及了含有至少一种固体载体的固体分散体，该相同的载体属于分子量 介于3000和8000道尔顿之间的PEG家族，而PEG400已被排除。

专利US 6919378描述了非水性组合物。至于专利US 6489363，它描述了一 种含有在溶液中的莫达非尼的药物组合物，该溶液优选为非水性溶液，但是也 请求保护水性组合物。

专利申请US 2007/0275057描述了一种含有一种或若干种药用赋形剂的口 服组合物，其中，至少65％的莫达非尼微粒具有大于220微米的直径。在该组合 物中，本发明的目的，S莫达非尼被溶解在超临界流体中，然后在流体膨胀之后 在载体上结晶。在此方法中，所获得的S莫达非尼微粒为约1微米。

专利EP 1542666描述了一种药物组合物，含有至少两个群体的具有限定尺 寸范围的莫达非尼微粒，这些范围中的一些被排除在最终的药物组合物之外。 在制造方面上，这采用分离、粒子尺寸检查的若干步骤，并且涉及漫长且困难 的工艺。

专利申请US 2004/0121003描述了一种用于获得平均尺寸包括10和500微米 的活性成分和至少一种赋形剂的混合物的具体方法；该相同的混合物被研磨(空 气喷射研磨)以保持单个微粒的尺寸和形态。

国际专利申请WO 2008/008879涉及纳米微粒的组合物，含有莫达非尼或一 种它的盐和吸附在该相同的纳米微粒上的至少一种表面稳定剂；微粒的平均粒 子尺寸为至少2000nm。在本发明的组合物中，活性成分被溶解在超临界流体中， 然后被吸附在载体上。

具体实施方式

通过下列事实将会更好地理解本发明。

莫达非尼呈现为几乎不溶于水但部分地溶于甲醇和丙酮的结晶白色粉末。 这样的结果是莫达非尼的生物利用度低；估计为约40％；实际上，莫达非尼的 溶解度过低，不能够确定绝对生物利用度。

因而，寻求改善莫达非尼的溶解度；具体地，这是本发明的目的之一，在 超临界流体中研究了莫达非尼的溶解度。

在这些超临界流体中，可以提及的是CO₂：超临界CO₂技术基于CO₂的溶解 能力，根据施加给它的压力和温度条件可随意调节CO₂的溶解能力。

在超临界状态(大于74巴和31℃)下，CO₂具有非常特别的性质。所获得 的流体的特征在于极大的扩散率(约为气体的扩散率)和高的密度，极大的扩 散率给予其良好的扩散能力，而高的密度提供给它显著的转运(transport)和提 取能力。

使用超临界CO₂的提取方法在封闭的回路中操作。为了使CO₂高于其临界 点，它包括加压单元(泵)和温度设置单元(热交换器)。

将待处理的产品放置在超临界CO₂流穿过的提取器中。溶于超临界CO₂中从 而可提取的分子不是分子量低的非常极性的化合物。

超临界流体相比液体流体具有若干优点：

·极大的扩散系数和小的粘度系数；

·缺乏表面张力，这增加了超临界流体的渗透能力。

超临界流体相比其它溶剂具有另一个优点：其溶解度根据其温度或其压力 是否改变而变化。因而，能够确保它在给定时刻是某些物质的溶剂而在接下来 的时刻不再是某些物质的溶剂。这促进了已溶解的物质的回收。

因而，如下图所示，已经意识到了莫达非尼具有在CO₂中可接受的溶解度。

然后，寻求将溶解的活性成分喷洒在惰性载体上，以便具有由所述载体组 成的颗粒，使根据上述方法获得的莫达非尼的微粒吸附在惰性载体的表面上。 对这些微粒的粒子尺寸以及这些相同微粒的结晶形式进行了大量研究。

首先使用无水乳糖作为载体进行了若干试验。

通过改变参数：提取温度和压力、预膨胀温度、膨胀压力、液体CO₂的百 分数，制备了不同的样品。

使用差热分析或X射线衍射研究了所获得的粉末的结晶形式，并且对这些 相同数据与文献中的数据进行了比较，通过这些手段，因此可以得出结论，曲 线相同并且对应于无水乳糖和外消旋莫达非尼的IV形式。

然后，用HPLC对溶解进行了研究，篮(basket)50rpm；溶解介质：HCl 0.1N；浴温度：37℃；体积：450ml；试验样品等同于约50mg的S莫达非尼； 制剂放入尺寸000的胶囊中(2个胶囊)。

所获得的结果示于下图中：

观察到相比单独的混合物(SAD P1/乳糖压制(SAD P1/lactopress))，体外 溶解增加。

然后，修改不同的参数：

将载体改变为甘露醇，

将负载水平增加至30％的活性成分负载，

使用S莫达非尼，

除CO₂外的溶剂，特别是四氟乙烷，更具体地是1,1,1,2-四氟乙烷。

下表重复当使用S莫达非尼并用甘露醇代替无水乳糖时的结果；进一步将 负载水平增加至约30％。

下面的曲线说明用超临界CO₂或四氟乙烷方法制备的S莫达非尼/甘露醇型 的制剂的DSC曲线与参比物理混合物的比较。获得进入这些制剂的莫达非尼的 操作程序是国际申请WO2010/112702中的程序。

通过扫描电子显微镜(SEM)由30％的S莫达非尼/甘露醇制剂获得S莫达 非尼微粒的不同显微照片；在下文下复制了这些显微照片，样品2是用CO₂作 为超临界溶剂获得的，样品4是用四氟乙烷作为超临界溶剂获得的。

下面的图依次说明用超临界CO₂方法(介质HCl 0.1N)制备的30％的S莫 达非尼/甘露醇制剂——样品2与由使用四氟乙烷的方法制备的30％的S莫达非 尼/甘露醇制剂——样品4的溶解动力学的比较。

虽然捕捉赋形剂(capture excipient)已经改变，但是制剂的分析结果证实 了先前的研究期间获得的结果：

制备对S莫达非尼微粒具有良好捕捉效率的滴度一致的制剂；

DSC曲线类似于在先前的任务期间在相同操作条件下制备的制剂的曲线；

制剂的SEM观察似乎表明：S莫达非尼以尺寸为约一微米的微粒形式结晶；

溶解动力学对于这两种类型的制剂来讲是可重复的，并且类似于较早获得 的结果。超临界CO₂制剂的溶解速率相当缓慢。用四氟乙烷的制剂具有更快的 溶解曲线。

配制较早获得的配制剂以便获得剂量为2mg的S莫达非尼的片剂，这些片 剂用于在药代动力学研究期间给药至大鼠。

所用的方法如下：

在称量各组分后，以增加重量的顺序将赋形剂依次引入混合器中；

然后，对混合物进行筛分以除去可能的团簇；

然后将所获得的混合物压实，并且在250rpm下用孔径1.25mm的网格进行 校准；

然后在SVIAC压片机上对它继续进行压缩。

制剂DASC00512：

原材料 g ％ 样品4 5.000 55.64 Aerosil 200 1.250 13.91 PVP XL 0.358 3.99 PVP K30 0.765 8.51 Pearlitol 400DC 1.523 16.95 硬脂酸镁 0.090 1.00 合计 8.987 100.00

溶解结果示于下图中，在下图中对Modiodal、制剂4(粉末)和化合物DASC 00512(在篮中溶解的片剂)进行了比较。

根据超临界流体方法所获得的S莫达非尼制剂实际上证实了，它允许非常 快速的释放(少于1小时)和有限持续时间的效果(3至4小时之间)：正是该 双重特征使得根据本发明的制剂令人关注。

此制剂在于形成载体的颗粒，例如，甘露醇或无水乳糖，或者任何其它惰 性载体，用超临界流体技术使所获得的S莫达非尼微粒吸附在所述载体的表面 上。

有利地，由该制剂获得的片剂的S莫达非尼剂量介于25和200mg之间， 甚至更有利地介于50和100mg之间。上述特征允许在消费者需要在短期内增 加警觉时，即在短时期(例如3至4小时)内非常快速(少于1小时)，立即使 用这些片剂。