甲磺酸萘莫司他在制备防治神经系统疾病药物中的应用

摘要

本发明属药物制药领域，涉及甲磺酸萘莫司他的新的药物用途，本发明通过系列整体动物实验和细胞实验发现了甲磺酸萘莫司他可以有效减轻神经炎症的发生，预防脑损伤后脑血栓形成、减轻神经元损伤、改善脑损伤后认知功能障碍以及恢复受损血脑屏障的功能，从而发挥防治脑血管病变等神经系统疾病发生及发展的作用。

说明书

技术领域：

本发明属于神经疾病药物的研发领域，涉及了甲磺酸萘莫司他的新的药物用 途，尤其涉及甲磺酸萘莫司他在制备防治神经系统疾病药物中的应用。

背景技术：

由缺血缺氧、感染、外伤等病因造成的神经损伤，可引起相应的神经系统疾 病如脑缺血(stroke)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、癫痫(epilepsy)、 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和多发性硬化(multiple sclerosis，MS)等。 这些神经系统疾病尤其是脑血管疾病严重影响了人们的生活，并由此引起了科学 家们的广泛关注。

在许多神经系统疾病的病理过程中，神经炎症、血脑屏障破坏及神经元损伤 死亡是较常见的突出特征。神经炎症主要是神经胶质异常高度或慢性激活所引起 的过程。这种过度活跃状态的神经胶质导致更高水平的炎症和氧化应激反应的分 子，从而导致神经元损伤或死亡。另一方面，神经元损伤或凋亡也可以诱导神经 胶质活化，促进神经炎症局部有害的周期传播 (Zipp F,Aktas O.The brain as a target of inflammation:common pathways link infla  mmatory and neurodegenerative diseases.Trends Neurosci.2006,29:518–527)。

血脑屏障是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障， 这些屏障能够阻止某些有害物质由血液进入脑组织，使脑组织少受甚至不受循环 血液中有害物质的损害。血脑屏障对于维持中枢神经系统的正常生理状态具有重 要的生物学意义。研究发现，外伤、缺血、感染、免疫及理化因素等也可造成血 脑屏障的损害，导致大脑对大分子物质的通透性提高，进而产生血管源性脑水肿 (Obermeier B.et al.Development,maintenance and disruption of the blood-brain  barrier.Nat Med.2013,19:1584-96)。因此，通过抑制神经炎症的发生、减少神经 元的丢失数量以及恢复血脑屏障功能是防治神经系统疾病的重要策略。

甲磺酸萘莫司他(CAS：82956-11-4)是新型蛋白酶抑制剂，临床上用于胰 腺炎急性症状的改善；弥散性血管内凝血(DIC)；出血性或有出血倾向的患者 进行血液体外循环时的抗凝。药理研究显示，甲磺酸萘莫司他对凝血酶、活性凝 血因子(XIIa、Xa、VIIa)、血管舒缓素、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶以及补体 系统经典途径的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用；近年来，还 发现了该化合物能通过其抗炎作用减轻炎症因子诱导的肺损伤(Miyaso,H.et al. Protective effects of nafamostat mesilate on liver injury induced by  lipopolysaccharide in rats:possible involvement of CD14and TLR-4downregulation  on Kupffer cells.Dig.Dis.Sci.2006,51:2007-2012)；Yamashita等人报道了甲磺酸 萘莫司他能有效抑制鳞状癌细胞的增值、侵袭和转移，提示其能应用于各类腺癌 病人的治疗(Yamashita,Y.et al.Antitumor effects of Nafamostat mesilate on head  and neck squamous cell carcinoma.Auris Nasus Larynx.2007,34:487-491)；Inman  等人发现了甲磺酸萘莫司他具有显著的抗菌活性，提示我们该药能应用于衣原体 属致病菌诱发的关节炎的治疗(Inman,R.D.&Chiu,B.Nafamostat mesylate,a  serine protease inhibitor,demonstrates novel antimicrobial properties and  effectiveness in Chlamydia-induced arthritis.Arthritis Res.Ther.2012,14:R150)。目 前关于甲磺酸萘莫司他是否可以用于各种神经系统疾病的治疗，还未见报道。

发明内容：

本发明的目的是提供甲磺酸萘莫司他在制备防治神经系统疾病中的新用途。 尤其涉及甲磺酸萘莫司他在制备以神经炎症或脑血管病变为基础的脑损伤疾病 药物中的应用。

本发明主要从细胞和整体动物水平试验证明甲磺酸萘莫司他能有效减轻神 经炎症的发生，预防脑损伤后脑血栓形成、减轻神经元损伤、改善脑损伤后神经 认知功能障碍以及恢复受损血脑屏障的功能，从而防治脑血管病变等神经系统疾 病的发生及发展。

附图说明：

附图1为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对小胶质细胞(microglia)向损伤 脑实质迁移的影响。A、B、C，分别为大鼠脑损伤一天(1d)、三天(3d)和七 天(7d)后小胶质细胞的迁移数目。与假手术组(sham)相比，^#p<0.05，^##p<0.01； 与损伤模型组(model)相比，^*p<0.05，^**p<0.01。

附图2为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对巨噬细胞(macrophage)向损伤 脑实质迁移的影响。A、B、C，分别为大鼠脑损伤一天、三天和七天后巨噬细胞 的迁移数目。与假手术组(sham)相比，与假手术组(sham)相比，^#p<0.05，^##p<0.01； 与损伤模型组(model)相比，^*p<0.05，^**p<0.01。

附图3为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对中性粒细胞(neurophll)向损伤 脑实质迁移的影响。A、B，分别为大鼠脑损伤一天和三天后中性粒细胞的迁移 数目。与假手术组(sham)相比，与假手术组(sham)相比，^#p<0.05；与损伤 模型组(model)相比，^*p<0.05。

附图4为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对T细胞(macrophage)向损伤脑实 质迁移的影响。A、B，分别为大鼠脑损伤三天和七天后T细胞的迁移数目。与假 手术组(sham)相比，与假手术组(sham)相比，^#p<0.05；与损伤模型组(model) 相比，^*p<0.05。

附图5为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对脑损伤后大脑炎症因子IL-1β、 MCP-1、TNF-α、IL-4及IL-10释放的影响。与假手术组(sham)相比， ^##p<0.01，^###p<0.001；与损伤模型组(model)相比，^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。

附图6为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对脑损伤后大脑炎症因子IL-1β、 iNOS、VCAM-1、ICAM-1及MCP-1合成的影响。与假手术组(sham)相比， ^##p<0.01；与损伤模型组(model)相比，^*p<0.05，^**p<0.01。

附图7为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对损伤后脑内凝血酶的表达与活力 的影响。A，Western blotting方法检测甲磺酸萘莫司他对脑缺血损伤大鼠半脑凝 血酶(thrombin)表达的影响。B，甲磺酸萘莫司他可显著抑制缺血损伤大鼠脑 中凝血酶活力上升。与假手术组(sham)相比，^##p<0.01，^###p<0.001；与损伤模 型组(vehicle)相比，^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。

附图8为甲磺酸萘莫司(nafamostat)对损伤后脑内神经元分泌凝血酶的影 响。与假手术组(sham)相比，^###p<0.001；与损伤模型组(vehicle)相比，^*p<0.05， ^***p<0.001。

附图9为甲磺酸萘莫司(nafamostat)对缺血损伤后大脑神经细胞凋亡的影 响。A，甲磺酸萘莫司他可显著减少脑缺血损伤大鼠脑神经TUNEL阳性表达数的 影响(TUNEL Positive Cell)。B，甲磺酸萘莫司他可显著抑制脑缺血损伤大鼠 脑中凝血酶与TUNEL阳性信号的共表达。与假手术组(sham)相比，^###p<0.001； 与损伤模型组(vehicle)相比，^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。

附图10为在大鼠损伤造模给药三周后进行的Morris水迷宫实验。A、B，甲 磺酸萘莫司他(nafamostat)可显著缩短脑缺血损伤后大鼠寻找平台潜伏期时间 (Latency to Mount Performe)。C、D，甲磺酸萘莫司他可显著减少脑缺血损伤 后大鼠游泳距离。E，甲磺酸萘莫司他可显著增加大鼠在目标象限游泳时间。与 假手术组(sham)相比，^###p<0.001；与损伤模型组(vehicle)相比，^*p<0.05， ^**p<0.01，^***p<0.001。

附图11为甲磺酸萘莫司(nafamostat)对脑缺血损伤后大鼠伊文思蓝向脑实 质渗漏的影响。A，脑组织切片结果显示甲磺酸萘莫司他可以减少脑缺血损伤大 鼠伊文思蓝(EB)向脑实质的渗漏。B，脑实质匀浆后使用酶标仪检测到甲磺酸 萘莫司他可以显著减少脑缺血损伤大鼠伊文思蓝向脑实质的渗漏。与损伤模型组 (tMCAO)相比，^*p<0.05，^**p<0.01。

附图12为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对脑缺血损伤后大鼠IgG向脑实质 渗漏的影响。对损伤后的脑组织切片免疫组化，检测IgG表达，使用Image-Pro Plus进行灰度扫描，结果显示甲磺酸萘莫司他可以显著减少脑缺血损伤大鼠IgG 向脑实质的渗漏。与假手术组(sham)相比，与损伤模型组(tMCAO)相比， ^*p<0.05，^**p<0.01。

附图13为甲磺酸萘莫司他(nafamostat)对脑缺血损伤后大鼠血管示踪剂 (FITC-dextran)向脑实质渗漏的影响。A，对损伤后的脑组织切片进行免疫组 化，检测血管示踪剂表达，使用Image-Pro Plus灰度扫描，结果显示甲磺酸萘莫 司他可以显著减少缺血损伤大鼠体内血管示踪剂dextran向脑实质的渗漏。B， 脑实质匀浆后使用酶标仪检测到甲磺酸萘莫司他可以显著减少脑缺血损伤大鼠 体内的dextran向脑实质的渗漏。与假手术组(sham)相比，与损伤模型组 (tMCAO)相比，^*p<0.05，^**p<0.01。

具体实施方式：

实施例1

甲磺酸萘莫司他对大鼠脑损伤的炎症细胞迁移研究

1、实验方法

1)动物分组

清洁级雄性SD大鼠(合格证号：SCXK(浙)2008-0033)共85只，体重 250-280g。假手术组：10只；tMCAO模型组：15只；阳性药组：15只；甲磺酸 萘莫司他低剂量组：15只；甲磺酸萘莫司他中剂量组：15只；甲磺酸萘莫司他高 剂量组：15只。

2)大鼠脑损伤模型(tMCAO)的建立

参考Longa等的方法，采用颈内动脉线栓法制备大鼠tMCAO模型：大鼠用3％ 水合三氯乙醛(300mg/kg,ip)麻醉后仰卧固定，常规消毒，取颈部正中切开皮肤， 钝性分离各层组织，暴露右侧CCA。分离至ICA、颈外动脉ECA分叉后一段，仔 细分离避免损伤迷走神经和气管，置线备用。于颈内、颈总动脉处用动脉夹夹闭， 颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成 一条直线，将渔线由颈外动脉插入，打开颈内动脉处动脉夹，将渔线插入颈内动 脉，继续插入至颅内，插入深度约18.5±0.5mm至微感阻力，结扎ICA以固定尼 龙线和防止出血，逐层缝合，渔线残端留lcm长于皮外，用记号笔涂黑。120min 后，将渔线轻轻拔出约1cm，实现再灌。假手术组其他操作同上，但渔线插入后 不作停留立即拔出。

3)给药方法

甲磺酸萘莫司他组：在手术后每隔2h给药1次，即在手术后0、2、4、6h后分 别尾静脉给 药，给药4次。给药剂量：低剂量组，0.01mg/kg；中剂量组，0.1mg/kg；高剂量 组，1mg/kg。

阳性药组：手术后及再灌后立即给阿加曲班(3.4mg/kg)，给药2次。

假手术组和损伤模型组：手术后0、2、4、6h后分别尾静脉给予等体积5％葡 萄糖溶液，给药4次。

4)流式细胞前处理

在每个时间点，每组随机选出3-4只大鼠，心脏灌流冰PBS。然后将左右半 脑分别剪碎，使用木瓜蛋白酶37℃消化90min,使用预温的含0.2％BSA的PBS稀 释后，将匀浆液通过40μm筛网，收集滤过上清。离心，沉淀使用1.030g/ml percoll 重悬。使用1.095g/ml percoll，其上加入处理好的组织液，再加入2.5ml PBS缓 冲液，1000g离心20min。取1.095g/ml percoll上表面的细胞层，使用10ml预温 好的含0.2％BSA的PBS缓冲液清洗一次(400g,10minutes)。最后使用400μL含 0.2％BSA的PBS混悬(PBS4℃预冷)。细胞计数，使用0.2％BSA的PBS将溶液 稀释为细胞数在1-5x10⁶细胞/ml。孵育流式抗体，并测定。

2、实验结果及结论

由图1至图4可看出在脑损伤后在0、2、4、6h后分别尾静脉注射不同剂量 的甲磺酸萘莫司他，可在多个时间点明显改善多种炎症细胞如小胶质细胞、巨噬 细胞、中性粒细胞及T细胞向损伤脑实质的迁移。提示我们甲磺酸萘莫司他对 脑损伤导致的神经炎症具有良好的抑制作用。

实施例2

甲磺酸萘莫司他对大鼠脑损伤的炎症因子合成与释放的研究

1、实验方法

1)动物分组

清洁级雄性SD大鼠共60只，体重250-280g。假手术组：6只；tMCAO模 型组：12只；阳性药组：8只；甲磺酸萘莫司他低剂量组：12只；甲磺酸萘莫 司他中剂量组：12只；甲磺酸萘莫司他高剂量组：12只。

2)大鼠脑损伤模型(tMCAO)的建立

同实施例1。

3)给药方法

同实施例1。

4)指标测定

复灌22小时后，大鼠使用3％水合氯醛麻醉后，冰PBS心脏灌流。取脑后 迅速置于液氮冻存。

①取适量脑损部位皮层组织，提取mRNA，进行qRT-PCR。

②取释放脑损部位皮层组织，按ELISA试剂盒说明书进行匀浆以及测定。

2、实验结果及结论

由图5和图6可看出在脑损伤后0、2、4、6h后分别尾静脉注射不同剂量的 甲磺酸萘莫司他，可有效抑制炎症因子MCP-1、TNF-α、IL-1β、IL-4及IL-10 的释放，控制炎症因子IL-1β、iNOS、VCAM-1、ICAM-1及MCP-1的合成。提 示我们甲磺酸萘莫司他可有效降低脑损伤导致的多种炎症因子合成和释放，该化 合物对脑损伤导致的神经炎症具有良好的抑制作用。

实施例3

甲磺酸萘莫司他对脑损伤后大鼠脑内凝血酶含量活力的影响

1、实验方法

清洁级雄性SD大鼠(合格证号：SCXK(浙)2008-0033)共80只，体重 250-280g。假手术组：6只；tMCAO模型组：15只；阳性药组：12只；甲磺酸 萘莫司他低剂量组：17只；甲磺酸萘莫司他中剂量组：15只；甲磺酸萘莫司他 高剂量组：15只。

模型建立及给药方法均同实施例1，检测时将动物麻醉，生理盐水灌流，迅 速取脑置于冰上；矢状切片分离左右半脑；取损伤侧脑组织冠状切片，6-8片(每 片厚度约1mm)，每片取纹状体部分别称重。将一部分脑组织移入doff管中，加 入1倍体积PBS匀浆，4℃离心10min，11000X g。将动物麻醉，生理盐水灌流， 迅速取脑置于冰上；矢状切片分离左右半脑；取损伤侧脑组织冠状切片，6-8片 (每片厚度约1mm)，每片取纹状体部分别称重。将另一部分脑组织移入doff 管中，加入1倍体积PBS，冰上匀浆。结束后将匀浆液加入预加了50μL检测 液的96孔板中。每孔加入100μL检测液，将96孔板放入酶标仪，激发光波长 360±35nm，发射光波长460±35nm，25℃连续监测45min，并记录荧光 强度(fluorescence intensity,FI)曲线。

2、实验结果及结论

由附图6、附图7及附图8可看出与损伤模型组相比，静脉注射不同剂量的 甲磺酸萘莫司他可显著抑制脑缺血损伤后脑内凝血酶的表达与活力。结果提示我 们甲磺酸萘莫司他可以通过凝血酶抑制活性而发挥预防脑血栓的形成。

实施例4

甲磺酸萘莫司他对缺血导致的脑内细胞凋亡的影响

1、实验方法

动物分组、模型建立及给药方法同实施例3，使用In Situ Cell Death Detection  Kit(Roche)进行检测。将切片从-80℃冰箱取出，置于通风橱内，并用吹风机 冷风干燥30分钟；在PBS中洗去OCT，使用新鲜配制的4％多聚甲醛室温固定 30分钟；PBS洗3次，每次5分钟，用吸水纸吸干后用免疫组化笔在组织周围 画一封闭圆圈；使用Triton X-100通透液(0.1％Triton X-100，0.1％柠檬酸钠) 冰上通透2分钟，再用PBS洗2次，每次5分钟；每个样本加30μl TUNEL反 应混合液，置于37℃避光孵育1h。其中，处理组为50μl TdT与450μl荧光素 标记的dUTP的混合液；阴性对照组仅加30μl荧光素标记的dUTP液；阳性对 照组先加入30μl DNase I(1U/ml)，室温孵育10分钟，后续步骤同处理组；PBS 洗3次，每次5分钟；使用抗荧光淬灭剂封片，在荧光显微镜20×物镜下观察， 随机选取10个视野(每个视野约200个细胞)拍照。

2、实验结果及结论

由附图9可看出，与损伤模型组相比，静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他 可减少脑损伤后神经细胞凋亡数目。结果提示我们甲磺酸萘莫司他对脑损伤后的 神经元死亡有显著抑制作用。

实施例5

甲磺酸萘莫司他对脑损伤后大鼠认知功能的影响

1、实验方法

动物分组、模型建立及给药方法同实施例3，造模后21天进行Morris水迷 宫行为学实验。Morris水迷宫由内侧壁被漆成黑色的圆形水池、一个可移动位置 的黑色圆形平台和环绕水池的窗帘组成，水池直径180cm，高80cm，圆形平台 直径10cm，高度可调节。池壁标记四个入水点，将水池等分成第一(东北)、 第二(西北)、第三(西南)、第四(东南)4个象限，圆形平台放在第四象限中 点位置，位于水面下1cm，整个实验期间其位置保持不变。水池上方装有视频 分析系统，可自动跟踪计时并记录动物游泳轨迹。实验时室内保持安静，洁净； 光线适中，水迷宫水池内要避免有直射光，以免影响小鼠寻找目标；水迷宫内的 水温维持在25±1℃，水温过高或者过低均会影响实验结果。实验包括定位航行 实验和空间探索实验，具体实验方法如下：

1)定位航行实验：历时6天。第一天将平台露出水面,让大鼠入池自由游60 秒进行适应性训练。从第二天开始将平台没入水面以下2cm处，连续5天每天4 次，随机地从四个不同象限让大鼠面向池壁浸入水中,任选一象限，将大鼠头朝 池壁放入水池中，记录大鼠自入水到找到隐藏的平台所需的时间，即逃避潜伏期。 大鼠找到平台并在平台上停留10s，实验将自动结束。如果60s内大鼠仍未找到 平台，实验自动结束，将其潜伏期记为60s，并引导大鼠爬上平台停留10s。按 此方法，每只大鼠每天训练4个象限，4个象限逃避潜伏期成绩的平均值作为 当日最终成绩进行最后统计。

2)空间探索实验：最后一次定位航行实验结束后24小时进行，撤去隐藏的 平台，将大鼠从平台对侧象限象限放入到水中，自由游泳90s，记录大鼠在目标 象限(原先放置平台的象限)停留的时间，进入目标象限的次数以及穿越原平台 所在位置的次数，并进行组间对比。

2、实验结果及结论

由图10可看出静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他可显著减少脑损伤后大 鼠寻找平台潜伏期时间、缩短脑损伤后大鼠游泳距离、显著增加大鼠在目标象限 游泳时间。以上结果均说明甲磺酸萘莫司他可显著改善脑损伤后大鼠认知功能。 实施例6

甲磺酸萘莫司他对脑损伤后大鼠血脑屏障功能恢复的影响

1、实验方法

1)动物分组

清洁级雄性SD大鼠(合格证号：SCXK(浙)2008-0033)共66只，体重 250-280g。假手术组：6只；缺血损伤模型组：12只；阳性药组：12只；甲磺酸 萘莫司他低剂量组：12只；甲磺酸萘莫司他中剂量组：12只；甲磺酸萘莫司他 高剂量组：12只。

2)大鼠脑缺血损伤模型(MCAO)的建立

同实施例1。

3)给药方法

甲磺酸萘莫司他组：在手术后每隔2h给药1次，即在手术后0、2、4、6h后分 别尾静脉给药，给药4次。给药剂量：低剂量组，0.01mg/kg；中剂量组，0.1mg/kg； 高剂量组，1mg/kg。

损伤模型组：手术后0、2、4、6h后分别尾静脉给予等体积5％葡萄糖溶液， 给药4次。

假手术组：常规分离各层组织和血管，但不插管。假手术后同样给予等体积 5％葡萄糖溶液，给药4次。

4)检测指标

①伊文思蓝渗漏的检测

大鼠脑缺血手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血23h后股静脉 注射伊文思蓝，1h后断头取脑，一部分脑组织匀浆后使用酶标仪检测脑实质中 伊文思蓝的含量，另一部分制作脑切片，拍照保存。

②IgG渗漏的检测

大鼠脑缺血手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血24h后断头取 脑，制作脑冰冻切片，进行免疫组化，使用荧光光显微镜拍照保存。使用Image-Pro  Plus进行灰度扫描，统计结果。

③dextran渗漏的检测

大鼠脑缺血手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血23h后股静脉 注射FITC-dextran，1h后断头取脑，制作脑冰冻切片，进行免疫组化，使用荧光 显微镜拍照保存。使用Image-Pro Plus进行灰度扫描，统计结果。

大鼠脑缺血手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血23h后股静脉 注射FITC-dextran，1h后断头取脑，脑组织匀浆后使用酶标仪检测脑实质中 dextran的含量。

2、实验结果

1)甲磺酸萘莫司他对脑损伤模型大鼠伊文思蓝渗漏的影响

大鼠进行脑损伤手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，损伤23h后股 静脉注射伊文思蓝，1h后断头取脑，制作脑切片，并将脑组织匀浆后使用酶标 仪检测脑实质中伊文思蓝的含量。结果由图11可知，与损伤模型组大鼠相比， 注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他可以抑制脑损伤大鼠体内伊文思蓝向脑实质的 渗漏。

2)甲磺酸萘莫司他对脑损伤模型大鼠IgG渗漏的影响

大鼠进行脑损伤手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血24h后断 头取脑，制作脑冰冻切片，进行免疫组化。结果由图12可知，与损伤模型组大 鼠相比，注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他可以抑制脑损伤大鼠体内IgG向脑实质 的渗漏。

3)甲磺酸萘莫司他对脑损伤模型大鼠血管示踪剂dextran渗漏的影响

大鼠进行脑损伤手术后静脉注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他，缺血23h后股 静脉注射FITC-dextran，1h后断头取脑，制作脑冰冻切片，进行免疫组化。结果 由图13知，与损伤模型组大鼠相比，注射不同剂量的甲磺酸萘莫司他可以减少 脑损伤大鼠体内血管示踪剂dextran向脑实质的渗漏。

3、结论

本实验结果显示，在脑缺血后0、2、4、6h后分别尾静脉注射不同剂量的甲 磺酸萘莫司他，给药4次，可明显促进脑损伤大鼠血脑屏障功能的恢复，保护血 脑屏障的完整性。结果提示我们甲磺酸萘莫司他对血脑屏障的损伤具有良好的治 疗作用。