二甲氧基雌二醇在治疗系统性红斑狼疮中的用途

摘要

本发明公开了二甲氧基雌二醇用于治疗系统性红斑狼疮的用途。包含二甲氧基雌二醇作为治疗药物或者治疗药物所含成分。系统性红斑狼疮包含皮肤狼疮、狼疮肾炎、狼疮脑病及其他系统或/和器官的狼疮疾病。二甲氧基雌二醇的给药方式为尾静脉注射、给药剂量为0.75uM/kg/次，或灌胃、给药量100uM/kg/次。治疗用于B6.MRL-Fas(lpr)小鼠。本发明有益之处是将2ME2用于红斑狼疮模型小鼠MRL-Fas(lpr)鼠，可降低系统性红斑狼疮自身抗体水平，减少狼疮相关肾炎症状，缓解狼疮症状。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及二甲氧基雌二醇在治疗系统性红 斑狼疮中的用途。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)是以致病性自身抗体为特征的自身免疫 性疾病，其直接的致病因子是多克隆自身抗体，并以免疫复合物的形 式造成多种组织器官损伤。目前临床上治疗SLE的主导措施是使用激 素和非特异性免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺等，这些药物能 广泛地抑制免疫活性细胞，可有效控制疾病病程，但毒副作用明显， 如破坏胃黏膜形成胃炎、诱发机体感染、导致骨质疏松等。由于血清 中大量自身抗体的存在是SLE的基本病理特征，提示抑制系统性红斑 狼疮患者自身抗体水平是治疗SLE的方向，但目前还无能直接抑制自 身抗体产生的药物和制剂。

发明内容

本发明提供了二甲氧基雌二醇用于治疗系统性红斑狼疮的用途。

本发明的特点还在于二甲氧基雌二醇作为治疗药物或者治疗药 物所含成分。系统性红斑狼疮包含皮肤狼疮、狼疮肾炎、狼疮脑病及 其他系统或/和器官的狼疮疾病。二甲氧基雌二醇的给药方式为尾静 脉注射、给药剂量为0.75uM/kg/次，或灌胃、给药量100uM/kg/次。 治疗用于B6.MRL-Fas(lpr)小鼠。

本发明有益之处是将2ME2用于红斑狼疮模型小鼠MRL-Fas(lpr) 鼠，可降低系统性红斑狼疮自身抗体水平，减少狼疮相关肾炎症状， 缓解狼疮症状。

附图说明

图1是抗ds-DNA抗体水平对比图；

图2是患病肾小球病理图；

图3是2ME2治疗后肾小球病理图。

具体实施方式

本发明提供了二甲氧基雌二醇用于治疗系统性红斑狼疮的用途 及二甲氧基雌二醇作为治疗药物或者治疗药物所含成分。系统性红斑 狼疮包含皮肤狼疮、狼疮肾炎、狼疮脑病及累及其他系统或/和器官 的狼疮疾病。二甲氧基雌二醇的给药方式为尾静脉注射、给药剂量为 0.75uM/kg/次，或灌胃、给药量100uM/kg/次。治疗用于B6.MRL-Fas(lpr) 小鼠。

本研究小组发现，系统性红斑狼疮小鼠尾静脉注射二甲氧基雌二 醇(2ME2)，四周后，可降低红斑狼疮小鼠外周血中自身抗体水平， 狼疮肾炎症状减轻，肾脏炎症缓解。二甲氧基雌二醇即2ME2，最早 发现于妊娠妇女的尿液中，先前多认为它是雌二醇的代谢终产物，对 其研究不多。体外实验表明二甲氧基雌二醇具有多种抗癌活性，包括 乳腺癌、肝癌、胃癌、造血系统肿瘤等，对其药理作用进行了深入的 研究发现2ME2能够抑制肿瘤生长和转移，具有广谱的抗肿瘤作用。 本发明还发现二甲氧基雌二醇在治疗自身免疫病有好的效果，其中自 身免疫病包含系统性自身免疫病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、 系统性脉管炎、硬皮病、皮肌炎、甲状腺自身免疫病等)及器官特异 性自身免疫病(慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、肺出血肾炎 综合征等)。

本发明将2ME2用于红斑狼疮模型小鼠MRL-Fas(lpr)鼠，可降低 系统性红斑狼疮自身抗体水平，减少狼疮相关肾炎症状，缓解狼疮症 状，该发现为寻求治疗系统性红斑狼疮的新药物提供了方向。将为开 发治疗SLE的新药奠定基础，还可为治疗其它自身免疫性疾病及浆细 胞相关疾病的药物设计提供新策略。

下面列举具体实施例来进行说明：

实施例1：模型小鼠：SPF级SLE模型B6.MRL-Fas(lpr)雌性小 鼠(购自中国南京大学模式动物研究所)，均为18-20g，随机分为实 验组及对照组，饲养至18周龄，期间观测小鼠的精神状态、行为及 体态，并触摸检查各部位淋巴结情况。用乙醚麻醉法处死小鼠，解剖 并肉眼观察淋巴结、肾脏及脾脏变化，然后取淋巴结、肾脏、脾脏、 甲状腺、肝脏组织。二甲氧基雌二醇(2ME2)给药方式(溶入二甲 基亚砜)：(1)在小鼠15周时，尾静脉注射0.75uM/kg/次，每天一次， 连续注射三周；或(2)在小鼠15周时，灌胃100uM/kg/次，每天一 次，连续灌胃三周；

结果：(1)2ME2可控制狼疮鼠抗ds-DNA抗体水平：

为研究2ME2是否影响自身抗体水平，我们每三周检测一次 MRL-Fas(lpr)狼疮鼠抗ds-DNA抗体水平。狼疮鼠的抗ds-DNA抗体 水平随小鼠周龄逐渐上升，15周龄时实验组注入2ME2，对照组注入 DMSO，注入后，对照组抗ds-DNA抗体水平继续上升，而实验组抗 ds-DNA抗体水平保持稳定，在18周时明显低于对照组，对比结果如 图1所示(C组为对照组，B组为实验组)。

(2)2ME2可下降狼疮鼠24小时蛋白尿水平：

在15周、18周用代谢笼收集狼疮鼠24h尿液，测定尿液中蛋白 含量。结果显示，实验组在注入2ME2三周后，小鼠24h尿蛋白下降， 明显低于对照组。

表1：尿液蛋白含量(g/L)

组别 15W 18W 对照组 0.42 0.63 实验组 0.43 0.40

(3)2ME2可缓解小鼠肾脏病理学改变：

狼疮鼠肾脏病理改变为肾小球系膜细胞增生，体积增大，球囊壁 增厚，肾小球囊与球内细胞间隙减少如图2所示。经2ME2治疗后， 肾小球病理学变化减轻，肾小球囊与球内细胞间隙基本恢复正常，如 图3所示为2ME2治疗后肾小球病理图。

结论：静脉注射或灌胃方式导入2ME2，可降低系统性红斑狼疮鼠 外周血自身抗体水平，降低蛋白尿水平，改善肾小球病理改变，缓解 狼疮症状。该发现为寻求治疗系统性红斑狼疮的新药物提供了方向。 将为开发治疗SLE的新药奠定基础，还可为治疗其它自身免疫性疾 病的药物设计提供新策略。

以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范 围所述的构造、特征及原理等所做的各种修改或改动，均作为等价形 式同样落于本申请所附的权利要求书所限定的范围之内。