一种合成盐酸西替利嗪的新的工艺

摘要

一种合成盐酸西替利嗪的新的工艺。该工艺以羟嗪为原料，首先将羟嗪氧化为醛基物，之后该醛基物再经进一步氧化为西替利嗪，最后经成盐纯化得到盐酸西替利嗪。该合成方法总收率高达80％以上。同时该合成方法具有操作简单，生产周期短，能耗少，成本低，三废少的特点，适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，涉及到原料药的制备方法，更具体的说是盐酸西替利嗪的合成方法。 

背景技术

盐酸西替利嗪（化合物I）是由比利时UCB公司开发出来并于1987年上市。 

盐酸西替利嗪作为第二代H1受体拮抗剂，具有对H1受体选择性高、半衰期长、无明显镇静作用、中枢神经系统不良反应少等特点。 

目前该要以被广泛用于治疗呼吸系统、皮肤等的过敏性疾病,最为典型的是治疗荨麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、非季节变应性鼻炎、枯草热、过敏性哮喘、气道反应性增高性咽喉炎以及有眼痒症状的结膜炎等疾病。 

该药先后被美国药典以及欧洲药典收载，同时此外介于该药的安全性，1998年美国FDA批准该药可用于儿童以及孕妇使用。 

2008年，中国国家食品药品监督管理局将盐酸西替利嗪片由处方药转为非处方药。 

在如今环境污染十分严重的今天，特别是经常性的雾霾等天气，给过皮肤等过敏性疾病的提供了越来越多的发病源。 

盐酸西替利嗪作为其中安全，高效而又廉价的过敏性疾病的治疗药物，有着广阔的市场发展前景,其结构如下所示： 

  

盐酸西替利嗪的化学名为（±）2-{2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1- 哌嗪基]乙氧基} 乙酸二盐酸盐。

现以公开的盐酸西替利嗪的合成工艺(EP 58146，GB 2225320，GB 2225321，Pol.163415，CN 101492430，US 20090030205，US 20090057133，WO 97/37982，WO 01/29016，WO 01/32641，WO 2004/050647，WO 2007/066162，WO 2007/066164)都相当复杂，合成步骤较长，三废污染较大，并且收率较低，质量不稳定。 

比较典型的几种合成路线如下所示： 

 

上面这条合成路线目前代表这盐酸西替利嗪合成方法的绝大多数。

该方法用化合物II在DMF等极性溶剂中，通过反复加入化合物III，在诸如叔丁醇钾或者氢化钠等强碱条件下进行缩合反应，从而生成化合物IV。 

该合成方法收率一般在45％左右，需要加入大大过量的化合物III。 

同时由于需要在较高温度下进行，因此会导致反应液颜色较深，这给最后产品的分离纯化带来很大困难。此外，所使用的强碱使得不仅生产成本较高，而且需要操作中需要隔绝湿气，操作复杂。 

该合成方法同时会产生大量的废液及废渣，这也给环境保护带来较大的困难。 

 

上面该合成方法由于化合物VI上氯的活性较低，因此在和化合物V反应的时候收率很低。

虽说R基团是酰胺或氰基时，收率可以得到提高，但是这两个化合物很难得到，因此极大的限制了该合成路线的应用。 

上面该合成方法是被认为较有前途的。 

它以廉价易得的羟嗪（化合物VIII）为原料，经过琼斯氧化或者铂碳/氧气氧化，直接生成西替利嗪（化合物IV）。 

该方法合成步骤短，所用原料较为便宜。 

然而，所使用的琼斯氧化剂让反应后处理十分困难，同时会带来大量的铬污染。 

所使用的铂碳催化剂也十分昂贵，回收也不那么容易。 

同时，由于氧化剂使用氧气，给生产安全带来很大的危害，正因为如此，文献中没有给出放大方面的数据。 

上面该合成方法有效解决了化合物II和卤代烃缩合收率低的问题。 

但是化合物IX来源困难，价格昂贵。 

之后的使用双氧水，给安全带来很大危害，在生产上要严格控制反应液的pH 值，反应条件难以控制，操作十分复杂。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺点和不足，开发出了一条合成盐酸西替利嗪的新方法。 

该发明的合成方法的特征在于该方法包括如下的步骤： 

该合成方法是通过两步阶段性氧化，将羟嗪中的羟基首先氧化为醛基，之后再将醛基氧化为酸，进而得到盐酸西替利嗪。

具体说来：第一步由羟嗪中的羟基氧化为醛基时，采用的是TEMPO/NaClO或者PST/DMSO氧化体系来实现的；第二步由醛基氧化为羧基是采用双氧水或亚氯酸钠来实现。 

在采用TEMPO/NaClO氧化体系时，使用乙酸乙酯，乙酸丁酯，二氯甲烷，氯仿等有机溶剂为溶剂，优选乙酸乙酯和二氯甲烷。 

反应温度为－10度～30度间，优选－10度～10度间。 

反应中羟嗪与次氯酸钠摩尔比为为1～2倍间。 

TEMPO用量为羟嗪摩尔量的0.05%～0.1%间。 

反应时间为0.5小时～5小时间。 

在采用PST/DMSO氧化体系时，使用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或DMSO等做溶剂，优选二氯甲烷及DMSO。 

PST的用量为羟嗪摩尔量的1～5倍，DMSO的量为羟嗪重量的5～20倍。 

反应过程中使用碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，DBU，二异丙基乙基胺，三正丁胺等作为傅酸剂，优选三乙胺和二异丙基乙基胺。 

温度控制在－10～40度间，优选0度～30度间。 

反应反应时间为0.5小时～20小时间。 

 第二步反应是在所得中间体X置于有机溶剂及缓冲液中，之后用双氧水或亚氯酸钠为氧化剂进行氧化反应。 

最后经常规后处理，即可从反应体系中得到为最后的产物非盐酸盐的西替利嗪。 

反应中次氯酸钠与中间体X的摩尔比在1～4之间；反应温度在0度～40度间；反应时间在1～3小时间。 

所述有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，DMF，DMSO等；所述缓冲液为磷酸二氢钾－磷酸。 

所得非盐酸盐的西替利嗪在有机溶剂中，通入干燥的氯化氢气体成盐，经过滤、重结晶及干燥，最后得到盐酸西替利嗪。 

该发明与已知的方法相比，具有如下显著特点：以廉价易得的羟嗪为原料，使用TEMPO/NaClO或者PST/DMSO作为氧化体系，首先将羟嗪氧化为醛中间体（化合物X），之后再使用双氧水或亚氯酸钠进一步氧化成酸（化合物IV），再经成盐得到盐酸西替利嗪。 

特别是采用PST/DMSO氧化体系时，该第一步氧化后该反应体系不经分离等处理即可直接进行第二次氧化反应，避免了中间体的分离，第一步氧化反应中由DMSO所生成的副产物，正好可以作为下一步反应所需的反应物而被再次利用。 

该发明可以采用“一锅煮”的方法，不经中间体分离，并且可以以高于80%的摩尔收率得到盐酸西替利嗪，具有操作简单，安全性高，生产周期短，成本低，污染少，而且所得产品质量好的特点，是一条适合工业化的工艺路线。 

具体实施方式

 通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。 

 同时为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。 

本发明中所提及的羟嗪可以方便的从市场上购得，或者参考由上海医药工业研究院编制的《有机药物合成手册》上的盐酸羟嗪的相应技术合成得到。 

所采用的PST为重庆沃肯精细化工有限公司生产的活性三氧化硫含量在48%以上的产品。 

醛中间体粗品的合成工艺： 

实施例1

取37.4克羟嗪溶于350毫升二氯甲烷中，加入1.2克TEMPO，搅拌溶解；之后加入5.95克溴化钾，2.78克四丁基氯化铵以及85克去离子水；搅拌冷至－5度，慢慢滴加次氯酸钠水溶液，期间控制反应温度在－5度左右；HPLC监控氧化至终点，停止滴加次氯酸钠，并快速加入15%的硫代硫酸钠水溶液80克，搅拌30分钟后分层；有机层依次用饱和的氯化钠水溶液以及去离子水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂；最后得36.2克醛中间体粗品。

实施例2 

取37.4克羟嗪溶于448毫升乙酸乙酯中，加入1.6克TEMPO，搅拌溶解；之后加入5.95克溴化钾，2.78克四丁基氯化铵以及120克去离子水；搅拌冷至－5度，慢慢滴加次氯酸钠水溶液，期间控制反应温度在－3度左右；HPLC监控氧化至终点，停止滴加次氯酸钠，并快速加入15%的硫代硫酸钠水溶液80克，搅拌30分钟后分层；有机层依次用饱和的氯化钠水溶液以及去离子水洗涤后无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸除溶剂。最后得37.1克醛中间体粗品。

 实施例3 

取3.2克吡啶三氧化硫复合物溶解于25毫升DMSO中，氮气置换后降温到－10度；将3.75克羟嗪溶解在4.5克三乙胺与10毫升DMSO中，并将该溶液慢慢滴入到吡啶三氧化硫复合物的反应液中；期间控制反应温度在－5度～10度之间；滴加完毕后恢复到25度反应5小时；HPLC监控反应完毕后，加入150毫升二氯甲烷，之后反应液用去离子水洗涤三次；所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，最后得4.3克醛中间体粗品。

实施例4 

取4.2克吡啶三氧化硫复合物溶解于5毫升DMSO及50毫升二氯甲烷中，氮气置换后降温到0度；将3.75克羟嗪溶解在2.5克三乙胺与30毫升二氯甲烷中，并将该溶液慢慢滴入到吡啶三氧化硫复合物的反应液中；期间控制反应温度在0度～10度之间；滴加完毕后恢复到25度反应8小时；HPLC监控反应完毕后，加入70毫升二氯甲烷，之后反应液用去离子水洗涤三次；所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，最后得3.9克醛中间体粗品。

实施例5 

取4.2克吡啶三氧化硫复合物溶解于7毫升DMSO及100毫升乙酸乙酯中，氮气置换后降温到0度；将3.75克羟嗪溶解在4.3克二异丙基乙基胺与80毫升乙酸乙酯中，并将该溶液慢慢滴入到吡啶三氧化硫复合物的反应液中；期间控制反应温度在10度～25度之间；滴加完毕后恢复到25度反应10小时；HPLC监控反应完毕后，加入120毫升乙酸乙酯，之后反应液用去离子水洗涤三次；所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，最后得4.1克醛中间体粗品。

盐酸西替利嗪的合成工艺： 

实施例6

取通过上述实施例得到的醛中间体粗品4.0克，溶解在50毫升二氯甲烷中，加入PH在4.0～5之间的磷酸二氢钾及磷酸配成的缓冲液20毫升，控制反应液温度在10～25度间，慢慢加入亚氯酸钠的水溶液（1.78克亚氯酸钠溶解到18克去离子水中）；加入完毕后在25度反应6小时；HPLC监控反应完毕后，静置分层，有机层分别用100克饱和食盐水及100克去离子水洗涤，再经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂得粘稠状液体的非盐酸盐的西替利嗪；HPLC纯度93.2%。

将该非盐酸盐的西替利嗪溶解到20毫升丁酮中并加热到60度，持续通入干燥的氯化氢气体，有大量固体生成，过滤得盐酸西替利嗪固体；该固体经已知的方法再次重结晶得3.7克盐酸西替利嗪；收率：81%，HPLC纯度大于99%。 

实施例7 

取通过上述实施例得到的醛中间体粗品4.1克，溶解在50毫升二氯甲烷及5毫升DMSO中，加入PH在4.0～5之间的磷酸二氢钾及磷酸配成的缓冲液20毫升，控制反应液温度在5～10度间，慢慢加入30%的双氧水2.1克；加入完毕后在25度反应8小时；HPLC监控反应完毕后，加入30毫升二氯甲烷，静置分层，有机层分别用100克饱和食盐水及100克去离子水洗涤，再经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂得粘稠状液体的非盐酸盐的西替利嗪。HPLC纯度94.8%。

经实施例6中相应方法，最后得4.0克盐酸西替利嗪。收率：86%，HPLC纯度大于99%。 

“一锅煮”法制备盐酸西替利嗪： 

实施例8

取37.5克羟嗪，溶解到160毫升二氯甲烷中；分别加入156克DMSO以及42克二异丙基乙基胺，之后降温到10度；分10批次依次投入吡啶三氧化硫复合物共32克，2小时内投完。之后恢复反应温度到25度反应3小时；HPLC中控反应完毕后加入60克PH为4.0～5.0的磷酸－磷酸二氢钾缓冲溶液；控制反应温度在20～25度间慢慢加入亚氯酸钠水溶液（16.7克80%含量的亚氯酸钠溶解到150毫升去离子水中）；加毕，继续在25度下反应1小时，HPLC中控反应完全；静置分层，水层分别用80毫升二氯甲烷提取两次，并与下层有机层合并；合并后的有机层用去离子水洗涤三次后，用无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂得非盐酸盐的西替利嗪粗品；HPLC纯度为92.4%。

 采用实施例6中所述方法，最后得到38.3克盐酸西替利嗪；收率为83%；HPLC纯度为99.2%。