一种治疗非小细胞肺癌的中药口服液

摘要

本发明涉及治疗非小细胞肺癌的中药口服液，可有效解决临床上治疗非小细胞肺癌效果不佳，晚期非小细胞肺癌患者的生存质量差、生存期短的问题，其解决的技术方案是，是由以下重量计的原料药物制成：生半夏9-12g、生南星9-12g、浙贝母9-12g、蜂房9-12g、桔梗6-9g、白芥子6-9g、壁虎9-12g、甘草6-9g、仙鹤草15-30g、三七粉5-6g、党参12-15g、白术12-15g、鸡内金15-30g和金荞麦15-30g，本发明用药安全，无毒副作用，效果好，可有效解决非小细胞肺癌效果不佳，提高中晚期非小细胞肺癌患者的生存质量，延长其寿命，是非小细胞肺癌药物上的创新。

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗非小细胞肺癌的中药口服液。

背景技术

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，因肿瘤细胞生长的隐匿性、侵袭性和转移性，临床就诊时 绝大多数非小细胞肺癌(英文缩写：NSCLC)患者已属Ⅲ、Ⅳ期而失去手术机会，放化疗成为 主要的治疗手段。然放化疗存在损伤人体正常功能、疗效不确定等弊端，或造成肿瘤的过分 治疗，均不同程度地影响患者的生存质量。从目前治疗看，由于肺癌的恶性程度高，生物学 特性复杂，单纯西医治疗临床疗效并不满意。近年来众多学者相继报道，有中药参与的综合 治疗方案，具有明显改善临床症状、提高患者生活质量、减毒增效、抗肿瘤复发转移等多方 面作用，对肺癌的近期、远期疗效均优于单纯西医方法治疗，是肿瘤患者安全、有效的辅助 治疗用药。中医药通过辨证论治，对肺癌进行多靶点、多效应和个体化治疗，中西医结合综 合治疗有可能最大程度地抑制肿瘤发展、提高患者生存质量并延长生命。

肺癌是一种多因素共同作用的疾病，各种环境因素如吸烟、厨房油烟、遗传因素等都能 导致肺癌的发生。吸烟作为肺癌最重要的危险因素已被大量研究所认可。并取得了许多生物 学机制上的证据。室内烹调油烟作为肺癌危险因素也被多数学者认可，特别是对女性肺癌研 究方面。目前现代医学尚无有效治疗方案。多年来人们试图通过综合治疗提高NSCLC的治愈 率，目前对该病的治疗大多采用手术、放疗、化疗、免疫、靶向治疗等联合中医药治疗的综 合治疗措施。手术、放疗、化疗是现代医学治疗恶性肿瘤的主要手段，这些侵入性治疗虽然 在清除、缩小肿瘤方面具有一定作用，但在治疗过程中也存在损伤人体正常机能、疗效不确 定等弊端。传统医学认为：肺癌形成过程中，痰是重要的病理产物，也是肺癌发生的重要因 素之一。痰是在人体正气虚弱的基础上，脏腑功能失调而形成的。脏腑功能障碍，升降出入 失常，可使津液不化，聚而成痰。而痰又作为新的致病因素，加重了脏腑功能的失常，以致 升降出入失常，气血失和，气滞血瘀，痰气交搏，痰瘀互结，络脉不通，肿块内生，肺癌即 成。肺癌病因无外乎正气虚损和邪毒内积两个方面，痰是重要的病理产物。故正确合理地使 用化痰药物是中晚期肺癌治疗中的关键一环。中医药治疗肿瘤有着几千年的历史，为肿瘤的 治疗积累了丰富的经验。中医认为人是有机整体，恶性肿瘤是全身疾病的局部表现，是虚实 夹杂之症，中药不仅单用有效，而且可与手术、放疗、化疗联合应用，产生协同互补效用， 以增强治疗效果，减轻不良反应。

肺癌的临床表现复杂，包括原发肿块引起的症状和肺外表现。最常见的有咳嗽、咯血、 胸痛、发热等症状及CT、X线等影像学检查的肿块影；其中由气道阻塞引起的间接表现应当 引起注意；最终确诊还须病理学诊断。肺癌的病理类型分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞 肺癌。小细胞肺癌(SCLC)占20％～25％，50岁以上男性多见，约70％的病例为肺门周围 肿块，为分化差的神经内分泌肿瘤，生长迅速，易广泛转移，对放疗化疗敏感。非小细胞肺 癌(NSCLC)占75％～80％，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。鳞状细胞癌发病多在50岁 以上，男女比例为10：1，约2/3为中心型；腺癌发病率男女之比为2：1，以周围型多见； 大细胞癌高度恶性，好发于60岁以上男性，大多数症状与肿瘤局部影响有关，肿瘤体积较大， 中央常见坏死。肺癌转移途径有直接蔓延、淋巴转移、血行转移。肺癌的发病率和死亡率高， 大多数肺癌被确诊时已是中晚期，总的5年生存率在10％左右，是最主要的致死性疾病之一。 严重威胁着患者的生命安全，现虽有治疗非小细胞肺癌的多种药物，但由于种种原因，其使 用并不尽人意，而中药有治疗疑难杂症的丰富资源和独特之处，因此，如何利用中药治疗非 小细胞肺癌是目前亟需解决的技术问题。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗非小细胞肺癌 的中药口服液，可有效解决临床上治疗非小细胞肺癌效果不佳，晚期非小细胞肺癌患者的生 存质量差、生存期短的问题。

中医认为，肺癌属中医的“咳嗽”、“胸痛”、“咯血”等范畴，古又有“肺积”、“息贲”、 “肺壅”、“痞癖”之称。研究表明，痰邪是肺癌形成的重要病理因素，痰湿蕴肺是肺癌常见 辨证分型之一，化痰散结法是治疗肺癌的重要方法。然肺癌属全身性疾病，是一种全身属虚、 局部属实的疾病。肺癌的形成是正气虚损、阴阳失调，六淫之邪乘虚入肺，导致肺脏功能失 调，肺气郁闭，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀 阻脉络，于是痰气瘀毒胶结，日久形成肺部积块，故痰邪内阻与正气亏虚及瘀血内阻是相互 影响，彼此关联的。故治疗以化痰散结的同时，应注重培补正气，调理脏腑功能，活血化瘀 等，据此，本发明解决的技术方案是，是由以下重量计的原料药物制成：生半夏9-12g、生南 星9-12g、浙贝母9-12g、蜂房9-12g、桔梗6-9g、白芥子6-9g、壁虎9-12g、甘草6-9g、仙鹤 草15-30g、三七粉5-6g、党参12-15g、白术12-15g、鸡内金15-30g和金荞麦15-30g，将上述 原料药物加入4-6倍重量的水浸泡30分钟，武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第一滤液； 药渣再加原料药物3倍重量的水，武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第二滤液，合并两 次滤液，混匀即得。

本发明用药安全，无毒副作用，效果好，可有效解决非小细胞肺癌效果不佳，提高中晚 期非小细胞肺癌患者的生存质量，延长其寿命，是非小细胞肺癌药物上的创新。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

本发明在具体实施时，可由以下重量计的原料药物制成：生半夏9g、生南星9g、浙贝母 9g、蜂房9g、桔梗6g、白芥子6g、壁虎9g、甘草6g、仙鹤草15g、三七粉5g、党参12g、 白术12g、鸡内金15g和金荞麦15g，将上述原料药物加入4倍重量的水浸泡30分钟，武火 煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第一滤液；药渣再加原料药物3倍重量的水，武火煮沸， 再文火煎煮1小时，过滤，得第二滤液，合并两次滤液，混匀即得。

实施例2

本发明在具体实施时，还可由以下重量计的原料药物制成：生半夏11g、生南星10g、浙 贝母11g、蜂房10g、桔梗7g、白芥子8g、壁虎10g、甘草7g、仙鹤草22g、三七粉5.5g、 党参13g、白术14g、鸡内金23g和金荞麦22g，将上述原料药物加入5倍重量的水浸泡30 分钟，武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第一滤液；药渣再加原料药物3倍重量的水， 武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第二滤液，合并两次滤液，混匀即得。

实施例3

本发明在具体实施时，还可由以下重量计的原料药物制成：生半夏12g、生南星12g、浙 贝母12g、蜂房12g、桔梗9g、白芥子9g、壁虎12g、甘草9g、仙鹤草30g、三七粉6g、党 参15g、白术15g、鸡内金30g和金荞麦30g，将上述原料药物加入6倍重量的水浸泡30分 钟，武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第一滤液；药渣再加原料药物3倍重量的水， 武火煮沸，再文火煎煮1小时，过滤，得第二滤液，合并两次滤液，混匀即得。

特别要指出的是，本发明还可根据实际需要采用常规制剂方法，制成散剂、丸剂、片剂、 颗粒剂等，只要采用本发明复方组合物制成的不同剂型均为本发明保护的范围。

本发明由生半夏、生南星、浙贝母、蜂房、桔梗、白芥子、壁虎、甘草等药物组成，是 申请人多年来临床治疗肺癌科学研究、试验和对实践的总结作出的，方中半夏具有确切的抗 肿瘤作用，其含有生物碱、P-谷幽醇、多糖、氨基酸、挥发油、半夏蛋白及无机元素等多种 成分。从半夏中提取到的多糖具有较强的网状内皮系统激活活性，能增强网状内皮系统吞噬 功能和分泌作用，抑制肿瘤的发生和增殖。半夏的水浸液对动物实验性肿瘤小鼠肝癌和人的 子宫颈癌细胞都具有明显的抑制作用；半夏总游离有机酸对体外培养的胃癌细胞有明显的抑 制作用，并呈现明显的量效关系。天南星的水提醇沉制剂α-甘露醇为抗癌有效成份之一，体 内实验对S180、小鼠肿瘤细胞(HCA)、U14等均显示出较好的抗肿瘤活性，对小鼠移植性肿瘤 H22的生长有明显的抑制作用，且对小鼠的免疫器官无明显损害，因此其在肿瘤临床中的应用 具有一定的合理性。药理实验证明浙贝母低浓度下对支气管平滑肌有明显扩张作用，体外筛 选具有抗癌活性。蜂房对急性、慢性炎症均有明显抑制作用，同时尚可镇痛、抗癌作用。桔 梗可反射性的增加支气管粘膜分泌亢进从而使痰液稀释，易于排出，同时具有镇咳、增强抗 炎和免疫作用，水提取物能增强巨噬细胞的吞噬功能，增强中性白细胞的杀菌力，提高溶菌 酶活性。

方中生半夏、生南星均为燥湿化痰、消痞散结的常用药物，二者常相须相使配对以求增 效。生半夏可燥湿化痰、消痞散结、止呕、消肿止痛，治疗脏腑痰湿；生南星燥湿化痰，消 肿散结，可驱除风痰。两药相须为用，增强化痰散结，降逆止呕等功效，且可明显减轻化疗 引起的胃肠道恶心、呕吐等不良反应。浙贝母清热化痰，散结消痈，可治肺痈咳吐脓血；仙 鹤草收敛止血、解毒、补虚；金荞麦清热解毒，活血消痈；三七散瘀止血，消肿定痛；白术 健脾益气，燥湿利水；党参补气血，健脾益胃；鸡内金消食健胃助消化；白芥子温肺化痰， 利气，温通经脉，善散皮里膜外之痰；蜂房可攻坚破积，消肿生肌，同时尚可镇痛、抗癌； 桔梗功可宣肺、祛痰、利咽、排脓、又可宣开肺气而通二便。壁虎可祛风、通络、散结。甘 草可补脾益肺、祛痰止咳、缓急止痛、清热解毒、调和诸药，在本方中可以降低生半夏、生 南星的毒烈作用，同时可以矫正药物的辛辣刺激的味道，提高患者对于中药的耐受性。全方 以君、臣、佐、使为原则，互相支持，具有温化寒痰，清化热痰，燥湿化痰之功效，发挥明 显的止咳祛痰，缓解胸闷、气急、降气止呕等作用；且化痰散结药本身又有抗肿瘤之效，再 配伍蜂房、壁虎等增强抗肿瘤效果同时起到镇痛之功；桔梗、甘草兼补益肺脾，增强脏腑功 能，使津液得输，瘀血得行，正气得培，使机体达到良性循环的状态。实现双向调节、整体 调节、自我调节和功能调节，恢复肿瘤患者自身抗病能力，非常利于肺癌患者的治疗，并经 临床试验取得了非常好的效果，有关临床资料如下：

1实验材料

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准

根据中华人民共和国卫生部颁发的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》肺癌诊断标准，肺癌 TMN分期系统(按UICC5thed.1997新的分期系统)经病理或细胞学诊断的中晚期非小细胞肺 癌患者。

1.1.2中医诊断标准

依据第七版《中医内科学》教材及国家中医管理局肿瘤重点专科肺癌协作组肺癌中医证 候诊断标准等有关内容，结合导师临床经验，符合中医痰湿蕴肺证候诊断标准者：

主症：咳嗽咯痰，或痰中带血，气憋，胸闷、胸痛。

次症：咳痰，痰质粘稠，痰白或黄白相兼，纳呆便溏，神疲乏力。

舌脉：舌质淡，边有齿痕，苔白腻，脉滑或滑数。

具备上述主症中的2～3项，次症中的2～3项，加之舌脉表现即符合痰湿蕴肺证诊断标准。

1.2病例标准

1.2.1纳入标准

符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》制定的肺癌诊断标准，有明确诊断的原发性非小细 胞肺癌患者，TNM分期临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，无法手术切除或放弃手术，或术后复发、转移者； 且符合中医辨证属痰湿蕴肺型，并符合下列条件者，均可纳入试验病例。

预期存活3个月以上；

卡氏评分≥60分；

18岁≤年龄≤70岁；

愿意接受中药治疗的住院患者，依从性好，可随访。

1.2.2排除病例标准

1)不符合诊断标准及纳入标准者；

2)合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；

3)怀孕、哺乳期妇女和有精神疾患者；

4)对本试验药物过敏者；

5)未按规定服药或服药不足，3个月者；

6)年龄>70岁，或<18岁者。

7)疗程不全及资料不完整者，患者或家属不接受回访者。

1.2.3脱落标准

病人自动退出试验。用药期间出现与用药密切相关明显不良反应者。试验过程中出现严 重的其他并发疾病者。(所有退出病历均按流失病历对待，并详细记录有关内容。)

1.2.4剔除标准

患者未按规定服药，或未按时来复诊。患者依从性差，加服其他功能相似药物，无法判定疗 效者；最终诊断不符合纳入标准者(纳入后发现不符合纳入标准者)。(上述病例除中止试验 者外，在统计分析时所有剔除和脱落的病例均应纳入全分析集(ITT)进行统计，治疗超过疗 程2/3者可纳入符合方案集(PP)进行统计，所有随机化后至少接受过一次治疗的受试者均纳 入安全性数据集进行统计分析)。

2临床资料分析

共纳入104例痰湿蕴肺型中晚期非小细胞肺癌住院患者，均来自河南中医学院第二临床医 学院肿瘤内科，时间自2009年12月至2011年12月，104例患者临床耐受能力较好，依从性好， 治疗后无脱落、剔除病例。将104例患者随机分为两组：治疗组(本发明中药液)52例，其中， 男32例，女20例，年龄42-67岁，平均52.95±7.32岁，Ⅲ期患者18例，Ⅳ期患者34例，病理 分型属鳞癌28例，腺癌22例，鳞腺癌2例。对照组(二陈汤)52例，其中，男36例，女16例， 年龄42-68岁，平均56.25±9.25岁；Ⅲ期患者20例，Ⅳ期患者32例；病理类型属鳞癌32例， 腺癌20例。两组患者的年龄、性别分期、病理类型等情况，经统计学处理，两组间无显著性 差异(P＝0.1599>0.05)，具有可比性。见表1、2、3。

表1 两组治疗前年龄分布比较

表1示：经组间t检验，两组在年龄方面差异不显著(P＞0.05)，均衡可比。

表2 两组治疗前性别、分期比较

经χ²检验，两组在性别、分期方面差异不显著(P＞0.05)，均衡可比。

表3 两组治疗前病理比较

经χ²检验表明，两组在病理方面差异不显著(P＞0.05)，均衡可比。

3治疗方案

TP方案：紫杉醇135-175mg/m2，静滴dl、8，静脉滴注3小时，dl、8予地塞米松、西咪 替丁、苯海拉明预处理；顺铂30mg/m2，静滴d1-4，顺铂适当水化；并辅以止吐、保护胃粘 膜、营养支持等对症处理。上述化疗21天1周期，共化疗2周期。

试验组：在TP方案化疗基础上，口服本发明中药液，化疗第1天开始，每天早晚各一次， 每次200ml，服药与饮食间隔半小时，21天为1周期，共观察2周期。

对照组：在TP方案化疗基础上，口服二陈汤汤药。二陈汤：半夏15g，橘红15g，茯苓9g， 炙甘草4.5g，生姜7片，乌梅6g。煎煮及服用方法同本发明组方。(注：二陈汤最早见于《太 平惠民和剂局方》)。

4疗效观察及评定指标

4.1疗效观察项目

4.1.1临床症状

中医症状根据临床观察分为4级：(0)无症状、(1)轻度、(2)中度、(3)重度。治疗前 后根据症状出现情况记录肺癌主要症状的分级情况见表4：

表4 治疗前后肺癌主要症状的分级情况

4.1.2体重(W)

治疗前后均测体重2次(连续2天)取平均值。

4.1.3体力状况评分标准(Karnofsky)

每周期治疗前后均测1次。

4.1.4瘤体观察

4.1.5化疗后毒副反应观察

4.2疗效评定

遵照国家药品监督管理局(2002)年制定的《中药新药临床研究指导原则》进行证候疗效 评价。

4.2.1临床症状的分级评定：

治疗前和治疗后症状分数分别相加总计积分情况比较

S1(显效)：治疗后疗效指数≥70％；

S2(有效)：治疗后疗效指数≥30％；

S3(无效)：治疗后疗效指数<30％。

注：

4.2.2体重变化的评定：

凡在治疗结束后，治疗后较治疗前体重增加或减少1Kg作为“增加”或“下降”，增加或 减少未超过1Kg者为“稳定”。

4.2.3体力状况(Karnofsky)评定：

显效：治疗后比治疗前提高20分以上；

有效：治疗后比治疗前提高10分以上；

稳定：治疗后比治疗前提高不足10分或无变化；

无效：治疗后比治疗前下降。

4.2.4肺癌的客观疗效评价(可测量病灶)，参照肺癌的TNM临床分期(2010年AJCC/UICC)， 见附录1。以治疗2疗程后和治疗前作比较：

A.完全缓解(CR)：所有病灶完全消失，至少维持4周。

B.部分缓解(PR)：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50％以上，至少维持4周； 单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50％以上，至少维持4周。

C.无变化(SD)：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不到50％，或增大未超过25 ％，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不到50％，或增大未超过25％，至 少维持4周。

D.扩展(PD)：一个或多个病灶增大超过25％，或出现新的病变(包括转移)，新出现胸、腹 水，若细胞学找到癌细胞，应判定为PD。

瘤体缓解率＝【(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)】×100％

瘤体稳定率＝【(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)】×l00％

4.2.5化疗毒副反应评定标准参照《急性和亚急性毒副反应的表现和分度标准》(WHO1997)。

5统计学处理

应用SPSS16.0软件进行数据处理，不同治疗组的计量资料采用均数±标准差进行统计描 述，采用χ2检验比较组间临床特征，采用配对t检验比较组内治疗前后的差异，用秩和检验 或t检验比较组间疗效的差异，检验水准P＝0.05。

本实验采用随机、对照方法设计方案，所有符合入选条件的病例随机分配入观察组和对 照组，分配采用随机数字表进行。

5.1症状变化

表5示：治疗前两组症状积分比较无明显差异性(P>0.05)，治疗后两组患者症状积分较治 疗前均明显减少，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)；治疗后组间比较，治疗组症状积分 改善优于对照组，差异有显著性，(P<0.05)。提示化痰消瘤方配合化疗改善临床症状方面优 于二陈汤联合化疗。

表5 两组患者治疗前后症状总积分比较

5.2体重变化

观察组体重增加38例，稳定8例，下降6例；对照组体重增加20例，稳定16例，下降16例。 经χ2检验治疗后体重变化，两组比较有差异性，差异不显著(P＝0.0408<0.05)。提示观察组 在增加体重方面稍优于对照组。见表6。

表6 治疗后体重变化比较n(％)

5.3治疗前后Karnofsky评分变化比较

按照Karnofsky评分结果，经χ2检验，治疗前两组KPS评分比较无明显差异性(P>0.05)， 治疗后两组KPS评分比治疗前明显升高，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)；治疗后组间 比较，治疗组KPS评分高于对照组，有差异性，(P<0.05)。提示化痰消瘤方配合化疗提高KPS 方面优于对照组。见表7。

表7 两组治疗前后KPS评分比较

5.4病灶变化

经χ2检验，两组比较，缓解率(CR+PR)：两组比较无统计学意义，(P>0.05)；瘤体稳 定率(CR+PR+SD)：治疗组高于对照组，有统计学意义(P＝0.0438<0.05)。见表8。

表8 两组治疗前后瘤体变化比较

注：有效率、稳定率均优于对照组，特别是稳定率比较P<0.05，优势明显。

5.5化疗前后化疗毒副反应情况

消化道反应治疗组52例，消化道反应I度22例，II度16例，III度10例，Ⅳ度4例；对照组 52例，消化道反应I度18例，II度20例，Ⅲ度6例，Ⅳ度8例。经经χ2检验，两组比较无统计 学意义(P>0.05)，见表9。

表9 两组间消化道反应分度比较表n(％)

骨髓抑制比较：治疗组52例，骨髓抑制I度32例，II度14例，III度4例，Ⅳ度2例；对照 组52例，骨髓抑制I度18例，II度10例，III度10例，Ⅳ度14例。经经χ2检验，两组比较有统 计学意义(P<0.05)，见表10。

表10 两组间骨髓抑制分度比较表n(％)

6结论

综上，本发明中药液可有效用于治疗非小细胞肺癌，增强患者化疗耐受性，改善患者临 床症状，提高生活质量，延长生命，无毒副作用，安全有效，据统计，可延长生存期3-5年， 甚而有的长达10年，具有很强的实用价值，是非小细胞肺癌药物上的创新，临床意义巨大。