以双烯酮醋酸酯为原料合成16-妊娠双烯醇酮的方法

摘要

本发明公开了一种以双烯酮醋酸酯为原料合成16-妊娠双烯醇酮的方法，该方法包括下述工艺步骤：以非质子溶剂作为溶剂溶解双烯醇酮醋酸酯，然后向其中加入无机碱的水溶液，控制反应温度20℃至30℃，检测反应完成后调节至pH值至中性，升温回收溶剂，先常压蒸馏，后减压回收，加水过滤，滤饼为16-妊娠双烯醇酮。本方法避免使用醇类等质子溶剂，改用亲水性的非质子溶剂，副产物少，得到纯度较高的16-妊娠双烯醇酮。

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物的合成方法，特别涉及一种16-妊娠双烯醇酮的合 成方法

背景技术

16-妊娠双烯醇酮，是一种常用的医药原料。目前，生产16-妊娠双烯 醇酮的传统工艺，是以双烯醇酮醋酸酯为原料，溶解在醇类溶剂中，加入 碳酸钾或氢氧化钠回流水解得到，这个工艺的缺点就是副反应严重，双烯 醇酮醋酸酯16位双键在醇类溶剂和碱的作用下遭到破坏，这影响了产品质 量和收率。反应式如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的由双烯醇酮醋酸酯碱性条件下水解得 到16-妊娠双烯醇酮的方法，该发明方法收率高，副反应少。反应式：

该方法如下：

以非质子溶剂作为溶剂溶解双烯醇酮醋酸酯，然后向其中加入无机碱 的水溶液，搅拌反应，控制反应温度20℃至30℃，检测反应完成后调节至 pH值至中性，升温回收溶剂，先常压蒸馏，后减压回收，加水过滤，滤饼 为16-妊娠双烯醇酮。本发明使用亲水性的非质子溶剂，副产物少，目标产 物纯度高。

在一些实施方式中，本发明方法中使用的非质子溶剂为四氢呋喃、二恶 烷、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)其中任一种。选用这些非质 子溶剂可以明显减少副产，得到纯度较高的双烯醇酮醋酸酯水解物。

在一些实施方式中，本发明方法中所述双烯醇酮醋酸酯的质量、非质 子溶剂体积和无机碱质量优选的投料比为1W：10V：0.2W。。该投料比有 较高的产出比。

在一些实施方式中，本发明方法中检测反应完成的方法为TLC检测双 烯醇酮醋酸酯原料点消失。

本发明突出优势就是避免使用传统工艺中醇类等质子溶剂，改用亲水 性的非质子溶剂，副产物少，得到纯度较高的双烯醇酮醋酸酯水解物。

附图说明

图1是本发明一种实施方式的薄层层析(TLC检测)图。

图2是原工艺薄层层析图。

具体实施方式

实施例1

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯20克和四氢呋喃(THF)200毫升，搅 拌10分钟溶清；

再向反应瓶加入20％氢氧化钠溶液20毫升，升温至20～30℃，搅拌反 应保温反应1小时，反应做TLC检测，图1A列为对照双烯醇酮醋酸酯点， B列为本实施例反应液点板结果，B1为原料双烯醇酮醋酸酯点，B2为产物， 当TLC检测双烯醇酮醋酸酯消失后加入盐酸10毫升，调pH为中性，常压 升温至回流温度回收大部分溶剂，减压旋蒸回收剩余溶剂；而后向旋蒸剩余 物中加水200毫升，过滤，用100毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇 酮18克，收率90％。

反应式如下：

用原工艺以双烯醇酮醋酸酯为原料，溶解在醇类溶剂中，加入碳酸钾 或氢氧化钠回流水解得到16-妊娠双烯醇酮。

反应中做做TLC检测得图2，C列为为对照双烯醇酮醋酸酯点，D列 为反应液点板结果，D1为原料双烯醇酮醋酸酯，D2为16-妊娠双烯醇酮， D3和D4为副产物。

通过图1和图2，可以看出新工艺产物特别纯净，没有副产物。而原工 艺有明显的副产物产生。

实施例2

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯10克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100毫 升，搅拌10分钟溶清；

加入20％氢氧化钠溶液10毫升，升温至20～30℃，保温反应1小时， TLC检测双烯醇酮醋酸酯消失后加入盐酸5毫升，点板图与图1相同未见 副产物点。调pH为中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂； 而后加水200毫升，过滤，用100毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇 酮8.5克。收率91％。

实施例3

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯50克和二恶烷500毫升，搅拌溶清；

加入20％氢氧化钠溶液50毫升，室温反应3小时，TLC检测双烯醇酮 醋酸酯消失，点板图与图1相同未见副产物点，加入盐酸25毫升，调pH 为中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂；而后加水400毫 升，过滤，用100毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇酮46克。收率 89％。

实施例4

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯50克，四氢呋喃(THF)500毫升，搅 拌溶清；

加入20％氢氧化钠溶液50毫升，室温反应3小时，TLC检测双烯醇酮 醋酸酯消失，点板图与图1相同未见副产物点，加入盐酸25毫升调pH为 中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂；而后加水500毫升， 过滤，用100毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇酮45克。收率93％。

实施例5

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯200克，四氢呋喃(THF)2000毫升， 搅拌溶清；

加入20％氢氧化钠溶液200毫升，室温反应3小时，TLC检测双烯醇 酮醋酸酯消失，点板图与图1相同未见副产物点，加入盐酸100毫升调pH 为中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂；而后加水2000毫 升，过滤，用1000毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇酮185克。收 率92％

实施例6

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯200克，四氢呋喃(THF)2000毫升， 搅拌溶清；

加入20％氢氧化钾溶液200毫升，室温反应3小时，TLC检测双烯醇 酮醋酸酯消失，点板图与图1相同未见副产物点，加入盐酸100毫升调pH 为中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂；而后加水2000毫 升，过滤，用1000毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇酮183克。收 率93％。

实施例7

反应瓶中加入双烯醇酮醋酸酯200克，二甲基亚砜(DMSO)2000毫 升，搅拌溶清；

加入20％氢氧化钾溶液200毫升，室温反应3小时，TLC检测双烯醇 酮醋酸酯消失，点板图与图1相同未见副产物点，加入盐酸100毫升调pH 为中性，常压升温回收大部分溶剂，减压回收剩余溶剂；而后加水2000毫 升，过滤，用1000毫升水洗涤滤饼，烘干得16-妊娠双烯醇酮179克。收 率89％。