一种5-4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基甲酰胺丁酸的合成方法

摘要

一种5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成方法，属于化工技术领域。本发明以2,4-二溴苯酚和3-溴-4-氟硝基苯为原料，经过三步化学反应得到5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸，采用液质联用技术和核磁共振技术对重要的中间产物和终产物进行鉴定和分析。本方法成功地合成了4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚和5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸，合成步骤安全有效，为研究多溴联苯醚分析方法和开展多溴联苯醚代谢物标准样品的合成工作提供了有利的条件，具有明显的科学意义，满足了国内对该研究的需要。

说明书

技术领域

一种5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成方法，属于化工技术领域。

背景技术

多溴联苯醚（PBDEs）作为一种溴系阻燃剂的一大类阻燃物质，由于其优异的阻燃性能，已经越来越广泛的应用于各种消费产品当中。同时，多溴联苯醚(PBDEs)也是一类全球性的有机污染物，由于其持久性、毒性和潜在的生物蓄积性而备受关注，光化学降解是环境中多溴联苯醚的重要归趋之一，随着在环境样品中不断报道PBDEs 的检出，该类化合物所造成的环境问题也越来越受到大家特别是环境科学的关注。

但是，多溴联苯醚代谢物的研究尚处起步阶段，而且化合物种类极其多(理论估算可到几千种) ,这对标样的商业化生产造成了极大的困难。目前国内外标样的合成工作主要由斯德哥尔摩大学和上海大学合成了部分低溴联苯醚代谢物的标样，标样的匮乏很大程度限制了PBDEs代谢物含量、分布及毒性研究的开展。因此，开展PBDEs代谢物标准样品的合成工作是一项基础而紧迫的前沿工作, 是尽快、合理认识PBDEs对人体和环境介质环境行为的重要环节，具有明显的科学意义。而一种4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚和5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成方法为此提供了有利的条件，大大拓展了通过化学合成方法得到PBDEs代谢物标样的种类，为研究多溴联苯醚类物质检测方法奠定了坚实的基础。

发明内容

    本发明目的是提供一种5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成方法，为研究多溴联苯醚分析方法和开展多溴联苯醚代谢物标准样品的合成工作提供了有利的条件。

    本发明的技术方案：一种5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成方法，以2,4-二溴苯酚和3-溴-4-氟硝基苯为原料，经过三步化学反应得到5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸，其反应过程的方程式为 ：

第一步反应：

第二步反应：

第三步反应：

采用液质联用技术和核磁共振技术对重要的中间产物和终产物进行鉴定和分析，其合成步骤：

1、4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚的合成

①将2,4-二溴苯酚（1.04g，4.13mmol）溶于8mL DMF溶液中，加入NaH(0.2g,8.33mmol))，冰浴搅拌30min，然后静置至室温；

②保持室温15min之后，加入3-溴-4-氟硝基苯（1.01g，4.13mmol），90℃加热回流2h；

③加入10mL水，用CH₂Cl₂(4×20mL)萃取，有机相再用水（25mL）萃取，然后用无水硫酸镁干燥有机相，旋转蒸发仪除去溶剂；

④采用硅胶柱层析纯化，乙醚︰正己烷=50︰50洗脱，得到橙黄色液体4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚。

2、4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚的合成

①采用Fe/H+ 硝基还原方法，还原剂铁粉(5.0mmol)和4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚(5.0mmol)加入到乙醇(10ml)和乙酸(10ml)的混合溶剂中,在80℃条件下反应约1h；

②反应完全后冷却至室温,过滤，液相中加入30ml的乙酸乙酯和30ml的水， 分离出有机相，水相用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，依次用Na₂CO₃水溶液(30ml×2)和水(30ml×3)洗涤,有机相经无水硫酸镁干燥后, 用旋转蒸发仪除去溶剂； 

③经柱层析分离后得到纯样品，柱层析展开剂: 乙酸乙酯︰正己烷= 1︰2，得到淡黄色固体4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚。

3、5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成

①4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚（170.1mg,0.37mmol），溶于3mL无水吡啶中，加入琥珀酸酐（78mg,0.78mmol），60℃加热回流过夜；

②反应完全后冷却至室温，2M盐酸溶液酸化，用二氯甲烷萃取（4×2mL），再加入2M NaOH萃取；

③分离水相，冷却，酸化至pH=2，产生白色沉淀，得到5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸。

本发明的有益效果：本方法成功地合成了4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚和5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸，合成步骤安全有效，为研究多溴联苯醚分析方法和开展多溴联苯醚代谢物标准样品的合成工作提供了有利的条件，具有明显的科学意义，满足了国内对该研究的需要。

附图说明

图1  4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚的质谱图

图2  4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚的核磁图。

图3  5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的质谱图

图4  5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的核磁图。

具体实施方式

实施例1

4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚的合成

①将2,4-二溴苯酚（1.04g，4.13mmol）溶于8mLDMF溶液中，加入NaH(0.2g,8.33mmol)),冰浴搅拌30min,然后静置至室温；

②保持室温15min之后，加入3-溴-4-氟硝基苯（1.01g，4.13mmol），90℃加热回流2h；

③加入10mL水，用CH₂Cl₂(4×20mL)萃取，有机相再用水（25mL）萃取，然后用无水硫酸镁干燥有机相，旋转蒸发仪除去溶剂；

④采用硅胶柱层析纯化，乙醚：正己烷=50:50洗脱，得到橙黄色液体4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚。

实施例2、4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚的合成

①采用Fe/H+ 硝基还原方法,还原剂铁粉(5.0mmol)和4’-硝基-2,2’,4-三溴联苯醚(5.0mmol)加入到乙醇(10mL)和乙酸(10mL)的溶剂中，在80℃条件下反应约1h；

②反应完全后冷却至室温,过滤，液相中加入30ml的乙酸乙酯和30mL的水, 分离出有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,合并有机相，依次用Na₂CO₃水溶液(30mL×2)和水(30mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸镁干燥后, 用旋转蒸发仪除去溶剂； 

③经柱层析分离后得到纯样品，柱层析展开剂： 乙酸乙酯︰正己烷= 1︰2，得到淡黄色固体4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚。

实施例3：5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸的合成

①4’-氨基-2,2’,4-三溴联苯醚（170.1mg，0.37mmol）,溶于3mL无水吡啶中，加入琥珀酸酐（78mg，0.78mmol），60℃加热回流过夜；

②反应完全后冷却至室温，2M盐酸溶液酸化，用二氯甲烷萃取（4×2mL），再加入2M NaOH萃取；

③分离水相，冷却，酸化至pH=2，产生白色沉淀，得到5-[4-(2,4-二溴苯氧基)-3-溴苯基]甲酰胺丁酸。