用于生产基于生物的琥珀酸和2,5-呋喃二甲酸二者的方法

摘要

本发明提供了一种用于对一种馈料进行氧化来生产琥珀酸和2,5-呋喃二甲酸两种产物的方法，该馈料包含乙酰丙酸和/或一种针对琥珀酸的乙酰丙酸氧化前驱体、2,5-呋喃二甲酸的一种或多种呋喃氧化前驱体、以及用于催化该乙酰丙酸组分和该一种或多种呋喃氧化前驱体氧化的钴、锰以及溴化物组分的一种催化有效的组合；该方法包括将该馈料供应到一个反应容器中，供应一种氧化剂，使该乙酰丙酸组分和该一种或多种呋喃氧化前驱体与该氧化剂进行反应以生产琥珀酸和2,5-呋喃二甲酸（FDCA）二者，并且之后回收该琥珀酸和FDCA产物。可以通过该方法将来自果糖、葡萄糖或两者脱水的一种粗脱水产物（包括5-羟甲基糠醛）直接氧化，从而生产2,5-呋喃二甲酸和琥珀酸。

说明书

背景

使用天然产物作为起始材料来制造目前由基于石油或基于化石 燃料的起始材料制成的不同的大规模化学和燃料产品，或制造基于生物的 等效物或其类似物已经成为一个越来越重要的领域。举例来说，已经对将 天然产物转化成燃料作为基于化石燃料的能源的一种更清洁的并且当然 作为一种更可持续的替代物进行了大量研究。

农业原料（如淀粉、纤维素、蔗糖或菊糖）是用于制造己糖（如 葡萄糖和果糖）的廉价并且可再生的起始材料。长期以来已经进而了解到 葡萄糖和其他己糖（特别是果糖）可以被转化成其他有用的材料，如2- 羟甲基-5-呋喃甲醛，又称为5-羟甲基糠醛或简称羟甲基糠醛（HMF）：

羟甲基糠醛

进而，已经提出在多种多样的化合物（如糠基二醇、二醛、酯、醚、卤化 物以及羧酸）的合成中将HMF作为一种起始材料或中间物。

文献中已经详细讨论了由HMF的氧化生产的多种产品，这些产 品是有用的衍生物。最常见的产品是羟甲基呋喃甲酸（HmFCA）、甲酰 基呋喃甲酸（FFCA）、2,5-呋喃二甲酸（FDCA，又称为脱水粘酸）以及 二甲酰基呋喃（DFF）。在这些物质中，已经讨论了FDCA在如对苯二甲 酸乙二酯或对苯二甲酸丁二酯的如此的数百万吨级聚酯聚合物的生产中 作为一种基于生物的可再生替代物。衍生物如FDCA可以由2,5-二羟甲基 呋喃和2,5-双(羟甲基)四氢呋喃制成并且用于制备聚酯聚合物。近期也已 经对FDCA酯用于替代用于PVC的邻苯二甲酸酯塑化剂进行了评估，参 见例如WO2011/023491A1和WO2011/023590A1，两者均转让给赢创 艾森诺公司（Evonik Oxeno GmbH），以及R.D.桑德森（R.D.Sanderson） 等人，《应用聚合物科学杂志（Journal of Appl.Pol.Sci.）》1994，第53 卷，第1785-1793页。

虽然FDCA和其衍生物近期在商业上已经吸引了大量关注，其 中FDCA例如被美国能源部（United States Department of Energy）在2004 年的一项研究中确定为用于建立未来“绿色”化工的12种优先化学品之 一，但FDCA（归因于它与对苯二甲酸的结构类似性）用于制备聚酯的潜 能至少早在1946年就已经被认识到，参见德瑞维特（Drewitt）等人的 GB621,971，“聚合物的改进（Improvements in Polymer）”。

不幸的是，虽然HMF和其基于氧化的衍生物（如FDCA）因此 长期以来已经被视为用于多种应用的有前景的基于生物的起始材料、中间 物以及最终产物，但可行的商业规模方法已经证明是难以实现的。基于酸 的脱水方法长期以来已知用于制备HMF，至少如从1895年起用于从左旋 糖（杜尔（Dull），《化学家报（Chem.Ztg.）》，19，216）和从蔗糖（基尔 迈尔（Kiermayer），《化学家报》，19，1003）制备HMF。然而，这些最 初合成不是切实可行的制备HMF的方法，因为起始材料到产物的转化率 低。已经使用了廉价的无机酸（如H₂SO₄、H₃PO₄和HCl），但这些酸是 以溶液形式使用并且难以再循环。为了避免再生和处置问题，还已经使用 了固体磺酸催化剂。然而，因为固体酸树脂表面上形成去活化腐黑物聚合 物，所以这些固体酸树脂催化剂作为替代物尚未证实是完全成功的。从己 糖碳水化合物形成HMF的还其他酸催化方法在赵（Zhao）等人，《科学 （Science）》，2007年6月15日，第316期，第1597-1600页和比克尔 （Bicker）等人，《绿色化学（Green Chemistry）》，2003，第5期，第 280-284页中进行了描述。

在基于酸的脱水方法中，另外的并发情况起因于HMF的再水合， 这种情况产生副产物，如乙酰丙酸和甲酸。另一种不需要的副反应包括 HMF和/或果糖的聚合，该聚合产生腐黑物聚合物，这些腐黑物聚合物是 固体废产物并且如刚刚所提到的在使用固体酸树脂催化剂的情况下充当 催化剂毒物。其他并发情况可能由于溶剂选择而产生。水容易处置并溶解 果糖，但不幸的是，在水性条件下低选择性以及聚合物和腐黑物的形成增 加。

分别地，琥珀酸是美国能源部在其2004年的研究中确定的12 种优先化学品中的另一种，用于提供一种对脂肪酸和/或对来自石油衍生 的丁烷的马来酸酐在其各自使用环境下的基于生物的替代品，以及用于制 作1,4-丁二醇、伽马丁内酯、和吡咯烷酮类。琥珀酸是一种在植物和动物 组织中天然存在的成分，然而已经常规地由衍生自石油的原料制成，包括 例如通过对同样基于石油的马来酸酐进行氢化。已经提出了基于发酵的方 法从葡萄糖和从生物质来制造基于生物的琥珀酸，参见例如授予达塔 （Datta）的US5,168,055，授予Yedur等人的US6,265,190，全部授予于 特勒（Guettler）等人的US5,504,004、US5,521,075、US5,573,931和US 5,723,322，青山（Aoyama）等人的US7,563,606，小关（Koseki）等人的 US7,829,316，并且这些方法是处于通过不同团体的合作风投的商业化的 初期阶段；但是由于是基于发酵，本质上造成在回收和纯化、产量、能源 使用等方面的某些挑战。

发明概述

显著的资源因此已经致力于开发用于制造FDCA及用于制造琥 珀酸的商业可行的方法上，在前者来自HMF及HMF的衍生物的情况下 （下文，“FDCA的呋喃氧化前驱体”和“呋喃氧化前驱体”将用来指 HMF和HMF的那些衍生物，如HMF酯类，这些衍生物当用一种中世纪 工艺型催化剂（Mid-Century Process-type catalyst）和一种含氧气体使其遭 受氧化时将产生FDCA），以及在来自碳水化合物发酵的后一种情况下。 然而据申请人所知，尽管HMF和HMF的衍生物其自身是自碳水化合物 获得——这样使得FDCA和琥珀酸二者因此根本上衍生自碳水化合物 ——迄今尚未提出用于制造作为联产品（co-product）的FDCA和琥珀酸 二者的单一方法。

本发明在一个方面涉及这样一种方法，其中将一种包含乙酰丙 酸和/或针对琥珀酸的乙酰丙酸氧化前驱体（如乙酰丙酸酯）以及至少一 种或多种针对FDCA的呋喃氧化前驱体，并且进一步包含钴、锰以及溴 化物组分的一种催化有效的组合的馈料供应到一个反应器中，与一种氧化 剂组合并且发生反应以便提供既包含FDCA又包含琥珀酸的产物。

在一个另外的方面中，至少一种或多种呋喃氧化前驱体和乙酰 丙酸和/或乙酰丙酸氧化前驱体是通过将一种包含一种或多种己糖碳水化 合物的生物衍生材料脱水而生成的。优选地，这种或这些呋喃氧化前驱体 和乙酰丙酸和/或乙酰丙酸氧化前驱体是一种以来自果糖、葡萄糖、或这 些的组合的酸催化脱水的粗脱水产物的形式提供。

在还一个另外的方面中，本发明涉及一种用于共生产琥珀酸和 FDCA的方法，其中将一种包含乙酰丙酸和/或针对琥珀酸的乙酰丙酸氧 化前驱体和至少一种或多种FDCA的呋喃氧化前驱体、并且进一步包含 钴、锰以及溴化物组分的一种催化有效的组合的液体馈料供应到一个反应 器中，与其中的一种氧化剂结合并反应；并且至少部分地通过选择和控制 该反应器内的压力来限制该反应器内的放热温升，这样使得该馈料中的一 部分液体汽化，并且提供一种蒸发散热器用于通过反应产生的热。

优选地，选择和控制该反应器内的压力，这样使得该反应器中 所存在的一种液体的沸点随着高度放热的氧化进行（该沸点当然将基于作 用于该液体的压力而变化）仅比氧化开始时的温度高从10摄氏度到30 摄氏度。通过选择和控制压力，使得一种液体的沸点不显著超过氧化开始 时的温度，从氧化过程产生的热量的一部分使得一部分液体汽化并且因此 可以限制该反应器内的放热温升。应了解，在限制放热温升的过程中，可 以相应地降低归因于更高温度的副产物和降解产物以及归因于溶剂燃烧 而造成的产率损失。

在HMF到FDCA过程中，适宜地，在WO'661参考文献中、在 桑伯恩等人的文件中以及在WO'661的背景中所描述的帕登海默 （Partenheimer）（《高级合成与催化（Adv.Synth.Catal.）》2001，第343 卷，第102-111页）和格鲁申（Grushin）（WO01/72732）参考文献中用 于HMF和Co/Mn/Br催化剂的相同的乙酸溶剂/载体可以充当这样一种液 体，该液体在适度压力下具有与典型地所希望的氧化温度非常接近的沸点。 在此情况下，乙酸的汽化还提供另一个益处。虽然馈料的不同组分并且虽 然HMF转化成其氧化衍生物FDCA中的中间物保持可溶于乙酸，但 FDCA在乙酸中是微溶的并且因此会沉淀析出（或者在反应器本身中和/ 或在冷却离开该反应器的反应混合物时）并且以一种基本上纯的固体产物 形式回收。同时，在该反应器中占优势的温度下，在乙酸中琥珀酸是可观 地更加可溶的，并且因此可以随着进一步冷却该液体产物混合物与该 FDCA分离地沉淀析出。可以将吸附在FDCA和琥珀酸固体产物上的残 余乙酸汽提出来、浓缩并且与来自反应器的剩余液体再循环以组成新鲜馈 料。

附图简单说明

图1是氧化反应系统的一个示意性实施例的示意图。

某些实施例的详细说明

通过更详细地描述某些实施例可以更完全地了解本发明。这些 实施例不应视为限制如以下权利要求书中更具体规定的本发明的范围和 广度，但说明本发明背后的原理，并且展示在实施本发明时可以如何应用 那些原理的不同的方式和选择。

一种用于进行对包含钴、锰以及溴化物组分的一种催化有效的 组合与乙酰丙酸和/或针对琥珀酸的乙酰丙酸氧化前驱体以及与FDCA的 至少一种呋喃氧化前驱体的馈料进行氧化的方法的一个实施例，涉及将该 馈料喷洒到一个反应器中并且使在该馈料中的乙酰丙酸和/或针对琥珀酸 的乙酰丙酸氧化前驱体和该至少一种呋喃氧化前驱体与一种氧化剂（如一 种含氧或氧化气体）进行组合并反应，同时通过选择和控制该反应器中的 压力来管理并限制在该反应器中的放热温升。

优选地，该乙酰丙酸组分（在下文中包含乙酰丙酸和/或针对琥 珀酸的乙酰丙酸氧化前驱体）以及该一种或多种呋喃氧化前驱体是全部或 相当一部分衍生自可再生来源的那些，以及可以被认作“基于生物的”或 “衍生自生物的”的那些。这些术语可以在此等同地用于指那些材料，即 它们的碳含量通过ASTM D6866显示，全部或相当一部分（例如至少20 百分比或更多）是衍生自或基于生物产物或可再生农业材料（包括但不限 于植物、动物以及海洋材料）或林业材料。在这一方面，ASTM方法D6866， 类似于放射性碳定年法，将一种衰变性碳同位素有多少保留在一种样品中 与如果该样品完全由新近生长的材料制成那么会有多少保留在同一样品 中进行比较。该百分比称为该产物的基于生物的含量。将样品在一个石英 样品管中燃烧并且将气体燃烧产物转移到一个硼硅酸盐破封管中。在一种 方法中，使用液体闪烁来计算这些气体燃烧产物中的二氧化碳中的碳同位 素的相对量。在一个第二方法中，使用加速器质谱法计算（14C）和测量 （13C/12C）13C/12C与14C/12C同位素比率。零百分比的14C指示材料 中完全没有14C原子，因此指示是一种化石（例如基于石油的）碳源。 在针对1950年后向大气中爆炸注入14C进行校正之后，一百百分比的14C 指示是一种现代碳源。ASTM D6866有效地在基于生物的材料与石油衍生 的材料之间进行区分，这部分地是因为归因于生理过程（如像光合作用期 间植物内的二氧化碳输送）的同位素分馏在天然或基于生物的化合物中产 生了特定的同位素比率。相比之下，石油和石油衍生产物的13C/12C碳 同位素比率不同于天然或生物衍生化合物中的同位素比率，这归因于石油 产生过程中的不同化学过程和同位素分馏。此外，与石油产物相比，不稳 定的14C碳放射性同位素的放射性衰变在基于生物的产物中产生了不同 的同位素比率。

更具体地说，该乙酰丙酸组分和针对FDCA的该一种或多种呋 喃氧化前驱体是完全衍生自从农业原料（如淀粉、纤维素、蔗糖或菊糖， 尤其是果糖、葡萄糖或果糖与葡萄糖的组合）可容易地获得的那些碳水化 合物，不过总体上可以使用任何此类碳水化合物来源。可以使用的适宜的 碳水化合物来源的实例包括但不限于己糖、果糖糖浆、结晶果糖以及来自 果糖结晶的工艺物流。适合的混合碳水化合物来源可以包含任何工业上适 宜的碳水化合物来源，如玉米糖浆。其他混合碳水化合物来源包括但不限 于己糖、果糖糖浆、结晶果糖、高果糖玉米糖浆、粗果糖、纯化果糖、高 果糖玉米糖浆炼油厂中间物和副产物、来自结晶果糖或葡萄糖或木糖的工 艺物流以及糖蜜（如由生产大豆蛋白浓缩物所产生的大豆糖蜜）或其混合 物。

具有这一天然碳水化合物衍生特征的优选的呋喃氧化前驱体， 可以在一种包括在该可喷雾馈料中的均相氧化催化剂存在下喷雾氧化，以 提供有商业意义的产物，包括至少2,5-呋喃二甲酸（FDCA）。在WO'661 中，举例来说，确定了FDCA的多种呋喃氧化前驱体，它们可以在混合 金属溴化物催化剂（如Co/Mn/Br催化剂）存在下氧化以提供FDCA，列 举了5-羟甲基糠醛（HMF）、HMF的酯、5-甲基糠醛、5-(氯甲基)糠醛、 5-甲基糠酸、5-(氯甲基)糠酸以及2,5-二甲基呋喃（以及任何这些物质的 混合物）。

然而，最优选地，馈入到该工艺中的呋喃氧化前驱体仅仅是那 些，它们是根据具有此特征的多种众所周知的方法从果糖、葡萄糖或这些 物质的组合通过一种酸催化的脱水反应所形成的（连同乙酰丙酸组分一 起），主要包含HMF和与一种有机酸或有机酸盐形成的HMF酯。

如先前已经指出，已经发现一种此类有机酸，即乙酸尤其作为 一种用于HMF和HMF酯（如HMF与乙酸的5-(乙酰氧基甲基)糠醛 （AcHMF）酯）的后续Co/Mn/Br催化的氧化的溶剂是有用的。如在 WO’661参考文献中记载的乙酸是有益地通过氧化步骤从AcHMF再生的， 并且是一种对于HMF及其衍生物、以及对于通过对乙酰丙酸进行氧化形 成的琥珀酸产物良好的溶剂，但是不是对FDCA良好的溶剂——实质上 简化一种基本上纯净的FDCA固体产物与琥珀酸联产物和来自该反应器 的其他组分的分离和回收。另外，如桑伯恩等人所指出，AcHMF和HMF 可以一起被氧化从而以合理的产率产生单一的FDCA产物。在本发明的 上下文中，乙酸还具有附加的有益属性，即在合理压力下具有在所希望的 超过用于进行乙酰丙酸和HMF和HMF酯到FDCA的Co/Mn/Br催化的 氧化的优选温度范围10摄氏度到30摄氏度的范围内的沸点，这样使得通 过选择操作压力并且还控制系统压力来维持乙酸溶剂的沸点在这个范围 内，可以在该反应系统中提供一个蒸发散热器以限制随着反应进行而发生 的放热热量升高。温度相关的由于副产物而造成的的产率损失和因燃烧而 造成的溶剂损失可以相应地通过这种手段并且通过进一步优化催化剂组 成、水浓度以及呋喃氧化前驱体添加模式（如下文所展示）来限制。

鉴于乙酸对于后续氧化步骤的有用性，在一个实施例中，将简 单地通过以下手段来实现碳水化合物的酸脱水：使用呈浓缩、优选地高度 浓缩形式的乙酸、与预加热到此后所用的氧化温度一致的高温以及在一个 第一脱水反应器中的充足的滞留时间以便在粗脱水产物混合物将与 Co/Mn/Br催化剂组分组合并且制备成一种可喷雾馈料组合物之前基本上 完全转化所有碳水化合物。作为替代方案，在该第一脱水反应器中还可以 使用一种固相酸催化剂，以帮助转化一种馈料中的碳水化合物，其中来自 一个第一反应器的粗脱水产物混合物被制备成一种用于后续喷雾氧化反 应器的可喷雾馈料。应了解，传统上已经用于例如从果糖制备HMF的其 他有机酸和甚至强无机酸可以同等地用于脱水步骤，这样使得总体上考虑 了任何酸或酸的组合，前提条件是此后进行的氧化步骤不显著地受该选择， 例如受Co/Mn/Br催化剂的去活化或其他效应的不利影响。然而，期望的 一种有用的途径将是在该第一反应器中使用一种浓乙酸溶液和一种固体 酸催化剂来进行该脱水步骤。

举例来说，可以预想一种连续方法，其中在约150摄氏度下将 一种果糖/乙酸混合物供应到含有一种固体酸催化剂的一个反应容器中。 将该果糖脱水成一种包含乙酰丙酸和HMF的粗脱水产物，并且用过量乙 酸使该粗脱水产物中的HMF基本上完全转化成AcHMF酯。然后用该 Co/Mn/Br催化剂在一个后续容器中将这一混合物制成一种可喷雾的馈料。 随后，将所产生的可喷雾馈料连续地供应到该第二氧化步骤中。优选地乙 酸将是足够浓缩的，这样使得鉴于在该脱水步骤中所产生的水的量，喷洒 到该氧化反应器中的粗脱水产物混合物含有不超过10重量百分比的水并 且优选地含有不超过7重量百分比的水。

对于这种情形下的脱水步骤有用的固相酸催化剂包括酸性树脂， 如安博利斯特（Amberlyst）35、安博利斯特15、安博利斯特36、安博利 斯特70、安博利斯特131（罗门哈斯公司（Rohm and Haas））；卢泰特 （Lewatit）S2328、卢泰特K2431、卢泰特S2568、卢泰特K2629（拜耳 公司（Bayer Company））；以及第阿宁（Dianion）SK104、PK228、RCP160、 瑞莱特（Relite）RAD/F（三菱化学美国公司（Mitsubishi Chemical America, Inc.））。其他固相催化剂（如粘土和沸石，如CBV3024和CBV5534G （分子筛催化剂国际公司（Zeolyst International））、T-2665、T-4480（联 合催化公司（United Catalysis,Inc））、LZY64（联合碳化物公司（Union Carbide））、H-ZSM-5（栢科公司（PQ Corporation）））连同磺化氧化 锆或一种纳菲（Nafion）磺化四氟乙烯树脂一起也可以是有用的。酸性树 脂（如安博利斯特35）是阳离子型的，而催化剂（如沸石、氧化铝以及 粘土）是捕集小分子的多孔颗粒。因为脱水步骤将产生水，所以具有降低 的水含量的阳离子交换树脂对进行该脱水步骤来说是优选的。大量商业上 可获得的固相催化剂（如干燥安博利斯特35）具有约3%水含量并且出于 这个原因而被视为优选的。

由此产生的粗脱水产物混合物随后作为一种可喷雾馈料的一部 分输入到苏布拉马尼亚姆（Subramaniam）等人的WO2010/111288 （WO'288）中所描述的一种类型的喷雾氧化工艺中，该公开申请特此通 过引用结合在此。在一个实施例中，该可喷雾馈料（除含有乙酰丙酸组分、 AcHMF酯及潜在地一些残余HMF之外，而基本上不含未反应的碳水化 合物）包含乙酸和如上文所描述优选地不超过约10重量百分比的水以及 一种溶解于该可喷雾馈料中的均相氧化催化剂。在其他实施例中，更普遍 地，该可喷雾馈料包含有待氧化以提供琥珀酸的乙酰丙酸和/或一种或多 种乙酰丙酸衍生物、FDCA的一种或多种呋喃氧化前驱体、一种均相氧化 催化剂、一种用于该乙酰丙酸的溶剂，该一种或多种呋喃氧化前驱体和该 均相氧化催化剂，有限量的水以及任选地用于改进该可喷雾馈料的喷洒或 加工特征的其他材料，用于提供另外的蒸发冷却或其他目的。

在所有情况下，该可喷雾馈料包括至少一种液体，该至少一种 液体的沸点在正常操作压力下比氧化反应开始时的温度高从10摄氏度到 30摄氏度。所讨论的液体可以是或包括可以选择为提供蒸发冷却用于随 着反应的进行限制反应器中的放热温升的溶剂或任选地其他液体。优选地， 乙酸同时充当溶剂和可汽化的液体用于随着反应进行提供蒸发冷却。

如WO'288参考文献中所描述，喷雾工艺配置为产生大量的小 液滴，氧气（来自用作氧化剂的一种含氧气体）能够渗透到其中并且与其 中的乙酰丙酸和AcHMF酯反应，这些液滴实质上充当微反应器并且其中 基质氧化成琥珀酸和FDCA基本上在这些液滴内发生。

部分地通过选择和管理刚刚所提到的“正常操作压力”，以便 通过蒸发冷却来限制反应器中的放热温升，以在可能的程度上避免溶剂燃 烧以及避免温度相关的降低产率的副产物的形成的方式进行该喷雾氧化 工艺。优选地，就放热温升来说，通过维持反应器中溶剂的气/液平衡来 实现一致的蒸发冷却控制。实际上，这可以通过在该反应器中维持基本上 恒定的液位，这样使得乙酸和水的蒸发速率与使得冷凝的乙酸和水蒸气返 回到该反应器中的速率相匹配来进行。也可以使用另外的热去除装置，如 内部冷却线圈等。

优选地，在一种惰性背景气体中以细小液滴形式（例如以雾状 物形式）将该可喷雾馈料喷洒到一个含有O₂的反应器中。可以从一个喷 雾喷嘴（如一个雾化器、弥雾器等）形成尽可能小的液滴。更小的液 滴导致在液滴与气体O₂之间的增加的接触界面表面积。增加的界面表面 积可以产生改进的反应速率和产物品质（例如产率和纯度）。另外，液滴 足够小，这样使得O₂通过扩散穿透液滴的整个体积，并且在整个液滴中 是以化学计算量可获得的用于使氧化进行至所希望的产物。同样，越小的 液滴越容易汽化以提供高度放热氧化反应的有效蒸发冷却。优选地，以具 有从300微米到1000微米、更优选地从100微米到300微米并且还更优 选地从10到100微米的平均液滴尺寸的液滴形式将该可喷雾馈料供应到 反应器中。

图1示出了示意性氧化系统100的一个实施例的图，该示意性 氧化系统可以包括一个可喷雾馈料源102、一个氧气或含氧气体（例如空 气和富氧空气）源104以及一个稀释气体（例如惰性气体、氮气、二氧化 碳）源106，如通过流体路径110与一个反应器108流体连通。流体路径 110由管子示出，这些管子将不同的组件连接在一起，如像可喷雾馈料源 102，它流体地联接到一个泵114、分流器118以及加热器122，在所有这 些之后，该可喷雾馈料穿过喷嘴128。流体路径110可以包括一个或多个 阀112、泵114、接头116以及分流器118以允许流体流过流体路径110。 因此，该安排可以配置为提供将一种可喷雾馈料、氧气或含氧气体（氧气 本身是优选的）以及一种或多种稀释气体选择性地转移到反应器108中， 这样使得可以如所描述进行一种氧化反应。

另外，氧化系统100可以包括一个计算系统120，该计算系统 可以与氧化系统100的组件中的任一个可操作地联接。因此，每一个组件 （如阀112和/或泵114）均可以接收来自计算系统120的关于流体流过 流体路径110的指令。计算系统120与氧化系统组件100之间的整体连通 由围绕氧化系统100的虚线框表示。计算系统120可以是从个人类型计算 机到工业规模计算系统范围内的任何类型的计算系统。另外，该计算系统 可以包括一个存储介质（如一个磁盘驱动器），该存储介质可以存储计算 机可执行的指令（例如软件），用于进行氧化反应并且控制氧化系统100 组件。

流体地联接可喷雾馈料源102的流体路径110可以包括如所示 的一个加热器122。在将馈料引入到反应器108中之前，加热器122可以 将该可喷雾馈料预加热到一个所希望的温度。如所示，将气体源104、106 中的任一个流体地联接到反应器108的流体路径110可以类似地包括一个 加热器122，以便在这些物质引入到反应器108中之前将这些气体加热到 一定温度。加热器122中的任一个均可以与计算系统120可操作地联接， 这样使得计算系统120可以向加热器122提供操作指令，和/或加热器122 可以将操作数据提供回计算系统120。因此，加热器122以及这些组件中 的任一个均可以配备有数据发射器/接收器（未示出）以及控制模块（未 示出）。

流体路径110可以与一个或多个喷嘴128流体地联接，该一个 或多个喷嘴配置为将可喷雾馈料（并且如果采用喷嘴128来注入气体与液 体二者或气体与液体的一种混合物，那么任选地包括来自104和106的含 氧气体和/或稀释气体）喷洒到反应器108中。呈任何这种安排的喷嘴128 均可以配置为提供处于如上文所描述的适当小的尺寸并且分布在反应器 108的整个截面上的可喷雾馈料的液滴。虽然图1示出了指向下方的喷嘴 128，但事实上喷嘴128可以呈任何取向并且多个喷嘴128可以配置成任 何安排。类似地，可以通过其他方法形成液滴，如通过超声波来粉碎可喷 雾馈料射流。总体来说，鉴于液滴作为用于进行氧化过程的微反应器的作 用，应了解，来自喷嘴128并且遍及反应器108的整个截面的较窄的液滴 尺寸分布对于提供一致的反应条件（从微反应器到微反应器）来说将是优 选的，并且喷嘴128的类型、数量以及空间取向和配置将至少部分地在考 虑到这一点的情况下确定。

在一个实施例中，反应器108可以包括一个托盘130，该托盘 配置为接收FDCA氧化产物。随着FDCA形成，FDCA可以如通过沉淀 从液滴中掉出来，并且落在托盘130上。另外，托盘130可以是一个网、 过滤器以及膜，或具有允许液体穿过并且截留FDCA的孔。可以捕获 FDCA产物的任何类型的托盘130均可以包括在反应器108中。可替代地， 可以将液体中的FDCA与琥珀酸联产物从反应器108移出，并且在反应 器108的下游将FDCA和琥珀酸联产物分离并回收。

在这一方面，在反应器108中在高温下，相较于FDCA该琥珀 酸联产物在乙酸中具有相当更大的溶解度。相应地，目前认为的是该 FDCA将首先在一个较高温度下沉淀出并且作为一种基本上纯净的产物 被回收（无论在该反应器108之内或在其下游），并且然后该琥珀酸联产 物将随着对液体产物混合物进行额外冷却而沉淀出。可以从该FDCA和/ 或琥珀酸固体产物去除残余乙酸，并且可以将该乙酸浓缩并与来自反应器 108的剩余液体一起再循环以组成新鲜的可喷雾馈料。

反应器108可以配备有一个温度控制器124，该温度控制器与 计算系统120可操作地联接并且可以接收来自计算系统的温度指令以便 改变反应器108的温度。因此，温度控制器124可以包括加热和/或冷却 组件以及热交换组件。温度控制器124还可以包括热电偶以测量温度并且 可以将反应器108的操作温度提供给计算系统120用于分析。

反应器108可以配备有一个压力控制器126，该压力控制器与 计算系统120可操作地联接并且可以接收来自该计算系统的压力指令以 便改变反应器108中的操作压力。因此，压力控制器126可以包括压缩机、 泵或其他压力调节组件。压力控制器126还可以包括压力测量装置（未示 出）以测量反应器的压力并且可以将反应器108的操作压力提供给计算系 统120用于分析。优选地通过通向气/液分离器134的管线110中的背压 调节器136来进一步提供压力控制，该气/液分离器如在此所描述起到帮 助维持反应器108中气/液平衡的作用（用于提供蒸发冷却作为对反应器 108中氧化性温升的限制），其方式为通过以液体添加到反应器108中的 大致相同的速率通过一个经过加热的计量阀112从反应器108抽出液体。 此外，可以采用一个液位控制器系统（如联接到微计量阀112的一个光纤） 来维持反应器中的液相位（并且因此液相滞留量）基本上恒定。

另外，氧化系统100可以包括一个质量流量控制器132，该质 量流量控制器流体地联接到可喷雾馈料源102并且任选地联接到气体源 中的一个或多个，其中在从喷嘴128喷洒前，该可喷雾馈料中充入气体（例 如氧气、含氧气体、惰性气体和/或稀释气体）。可以配置质量流量控制 器132，这样使得计算系统120可以调节充入该可喷雾馈料中的气体（或 多种气体）的量，这进而可以调节从喷嘴128喷洒的液滴尺寸。因此，可 以使用质量流量控制器132将一种增力气体馈入到可喷雾馈料中并且随 后通过喷嘴128以帮助形成小液滴。

图1的氧化系统100可以包括由常用于存储容器、存储罐、流 体路径、阀、泵以及电子元件的标准材料制成的组件。另外，反应器和喷 嘴可以由抗氧化材料制成。举例来说，反应器可以包括装备有一个加热器、 一个标准溶液泵以及陶瓷喷雾喷嘴的一个钛压力容器。一个高压液相色谱 （HPLC）溶液往复泵或一个非往复活塞泵可用于通过喷嘴128馈入可喷 雾馈料。可以通过与反应器相关联的一个管状加热器将该可喷雾馈料（和 不同的气体）预加热到反应温度。

另外，在接收可喷雾馈料和/或气体之前，反应器可以包括预定 量的液体溶剂。该液体溶剂可以是可喷雾馈料中所包括的相同溶剂，在引 入该可喷雾馈料之前被加热到等于或大致为该溶剂在系统操作压力下的 沸点的温度。该温度/压力可以使溶剂沸腾，这样使得在进行氧化反应之 前反应器内存在溶剂蒸气。可以使沸腾或汽化的溶剂的量达到平衡或饱和 状态，这样使得随着馈料喷洒到反应器中与该可喷雾馈料一起的液体溶剂 的汽化受到抑制（对氧化反应的放热性作出的回应除外），并且使得不引 起可喷雾馈料中的催化剂和呋喃氧化前驱体随着溶剂蒸发而在液滴内沉 淀。此外，准许进入反应器中的含O₂流可以在喷雾反应器的底部喷射通 过液相，这样使得该流不仅用氧气饱和那个液相而且该流本身也被乙酸变 成饱和。该乙酸饱和的气流沿塔上升并且帮助补充由排出气流从反应器中 连续地去除的乙酸蒸气。重要的是维持喷雾相中的乙酸与蒸气相中的乙酸 之间的充分平衡，以防止进入的乙酸大量蒸发到蒸气相中，这可能引起催 化剂沉淀析出。

可喷雾馈料中所包括的均相氧化催化剂可以选自多种氧化催化 剂，但优选地是一种基于钴与锰二者、并且适当地含有一种溴源，优选地 一种溴化物的催化剂。在这一方面，该溴源可以是在可喷雾馈料中产生溴 离子的任何化合物，包括溴化氢、溴化钠、元素溴、苯甲基溴以及四溴乙 烷。可以使用溴盐，如一种碱金属或碱土金属溴化物或其他金属溴化物， 如溴化锌。优选地，溴化物是通过溴化氢或溴化钠包括在内的。先前已经 发现与Co/Mn/Br组合有用的还其他金属，例如Zr和/或Ce（参见帕登海 默，《今日催化（Catalysis Today）》，第23卷，第2期，第69-158页 （1995）），并且同样可以包括在内。

金属组分各自可以以其已知的离子形式中的任一种提供。优选 地这种金属或这些金属是呈一种可溶于反应溶剂的形式。钴和锰的适合平 衡离子的实例包括但不限于碳酸根、乙酸根、四水合乙酸根以及卤离子， 其中溴离子是优选的卤离子。在乙酸作为可喷雾馈料的溶剂的情况下，宜 使用Co和Mn的乙酸盐形式。

对于例如在本发明的喷雾氧化方法中在从一种粗果糖酸脱水产 物制备琥珀酸和FDCA的情形中的一种Co/Mn/Br催化剂来说，Co:Mn: Br的典型摩尔比是约1:1:6，不过优选地这些金属将以1:1:4的摩尔 比存在并且最优选地将观察到1:1:2比率。总催化剂浓度将典型地是可 喷雾馈料的约从0.4到2.0重量百分比，不过优选地将是可喷雾馈料的从 0.6到1.6重量百分比并且尤其从0.8到1.2重量百分比。

用于该系统和方法的溶剂可以是可以同时溶解有待氧化的物种 和如刚刚所描述的氧化催化剂的任何有机溶剂，不过就限制由氧化引起的 放热温升来说，该溶剂将还具有在常规地希望实践的操作压力下比所希望 的反应温度高从10度到30度的沸点。此外，优选的溶剂将是其中所希望 的FDCA产物将具有有限溶解性的那些，这样使得FDCA易于在可喷雾 馈料的液滴内沉淀并且易于以一种基本上纯的固体形式回收。特别适合用 于Co/Mn/Br催化剂和呋喃氧化前驱体的溶剂是含有单羧酸官能团的那些。 在这些溶剂中，可以考虑脂肪族C2到C6单羧酸，不过C3+酸的沸点使 得明显偏向于乙酸。可以使用乙酸水溶液，不过如已经提到，在其中来自 第一脱水反应器的粗脱水产物直接用于构成可喷雾馈料的方法（典型地是 连续的）的情形中应限制水含量，这样使得包括来自脱水步骤的水的可喷 雾馈料的总水含量是10重量百分比或更小，并且尤其是7重量百分比或 更小。

将优选地控制乙酰丙酸组分和一种或多种呋喃氧化前驱体到氧 化反应器中的馈料速率以允许通过蒸发冷却和任选的外部冷却/热管理手 段来维持令人满意的对放热温升的控制。因此，一种液体可喷雾馈料的乙 酰丙酸组分和呋喃氧化前驱体将典型地总共占该可喷雾馈料的1到10重 量百分比，与进入第一脱水步骤的馈料中糖的量相对应，其中粗脱水产物 将直接用于构成进入第二氧化步骤的可喷雾馈料。含有氧化剂（O₂）的 气流的馈料速率是使得O₂的摩尔输入速率至少对应于形成FDCA所需的 基于摩尔基质添加速率的化学计算量。典型地，馈料气体包含按体积计至 少50%的一种惰性气体，优选地是CO₂，以便确保不存在可燃蒸气。

在一个实施例中，呈一种细雾状喷雾形式的可喷雾馈料与氧气 在气体反应区中接触，其中当溶剂是乙酸时，反应温度在160℃到220℃、 更优选地170℃到210℃或180℃到200℃范围内，并且将操作压力选 择并控制（借助于随着气体和液体输入连续地从反应空间中去除气体和液 体，以及借助于来自反应空间的气体管线中的一个背压调节器和来自反应 空间的液体和固体排出管线中的一个适合的调节阀）在从10巴到60巴， 优选地12到40巴或15到30巴。优选地将可喷雾馈料和/或与该可喷雾 馈料一起或其独立地输入反应器中的任何气体在引入到该气体反应区中 之前基本上预加热到反应温度。

作为本发明喷雾氧化方法的特征的一种或多种呋喃氧化前驱体 的快速氧化（在优选压力下和反应器温度范围内）帮助防止在例如先前努 力从HMF制备FDCA的情况下所见种类的降解和相关产率损失，并且还 帮助防止当乙酸或其他溶剂汽化、从反应器传送、冷凝并且作为附加的可 喷雾馈料的一部分再循环时因溶剂燃烧而造成的产率损失。在这一方面， 喷嘴128可以设计和排列为产生具有一种尺寸的液滴，这样使得在从喷嘴 128传送到维持在反应器中用于保持气-液平衡（并且考虑到反应器内液 滴的聚结以及反应器中液滴的进行性汽化）的主体液体储罐时，这种或这 些呋喃氧化前驱体在液滴从喷嘴128出现时基本上被氧化并且使得在主 体液体中基本上不发生这些材料的氧化。同时，因为溶剂的氧化不像呋喃 氧化前驱体的氧化那样快，所以可以将液滴相中氧气与溶剂之间的接触时 间限制为在这些液滴中实现所希望程度的呋喃氧化前驱体氧化所必需的 时间，并且随着主体液体从反应器中被持续地抽出在其中保持在可接受的 水平。

因此，在连续反应器操作期间可喷雾馈料的“平均滞留时间” 可以根据主体液体的稳定体积滞留量与可喷雾馈料的体积流速的比率来 理解。在一个实施例中，可喷雾馈料在反应器中的平均滞留时间是从0.01 分钟、优选地从0.1分钟并且尤其从0.5分钟到1.4分钟。

通过以下实例更具体地说明本发明：

实例

对于以下实例1-48，除非另外指出，否则使用特定设备和程序：

反应器单元：测试反应器单元是一个机械搅拌式高压巴尔(Parr) 反应器（具有观察窗的50mL钛容器，额定值为2800psi和300℃），该 反应器装备有一个巴尔4843控制器用于设定和控制反应温度和搅拌速度。 通过附接到该反应器上的一个压力传感器实现反应器压力测量。通过一个 LabView@数据采集系统记录温度、压力以及搅拌速度。

所用材料和一般程序：纯5-羟甲基糠醛（HMF，99%纯度）由 奥德里奇公司（Aldrich）供应。根据授予桑伯恩（Sanborn）的WO 2006/063220A2，“用于制备并纯化羟甲基糠醛及衍生物的方法（Processes  for the Preparation and Purification of Hydroxymethyl Furaldehyde and Derivatives）”中的实例1的过程制备一种含有21重量百分比的HMF和 0.3重量百分比的乙酰丙酸的第一粗HMF样品（HMF-A）。通过用一种 矿物酸进行酸脱水，接着通过用乙酸乙酯提取HMF并在真空下浓缩有机 层来制备一种第二粗HMF样品（HMF-B）。对该有机萃取物的HPLC分 析显示出一种针对HMF-B的组成，该组成是49重量百分比的HMF，2.6 重量百分比的乙酰丙酸、0.3重量百分比的葡萄糖、0.1百分比的甲酸、0.08 重量百分比的HMF二聚物（5,5’-[氧代二(亚甲基)]二-2-糠醛）、0.06重 量百分比的果糖、以及0.14百分比的左旋葡聚糖（levuglucosan）和其他 混合腐黑物聚合物。尽管因此这两种粗HMF样品除HMF外都包含乙酰 丙酸，为了更清楚的展示用于随着将HMF（或AcHMF）氧化成FDCA 将乙酰丙酸并发氧化（concurrent oxidation）成琥珀酸的能力，还制备了 在乙酸中的一种乙酰丙酸样品。所有催化剂、添加剂、基质以及溶剂均在 不进一步纯化的情况下按原样使用。工业级（≥99.9%纯度，<32ppm H₂O， <20ppm THC）液体CO₂和超高纯度级氧气是购自林威尔德公司 （Linweld）。

对于实例1-48的不同样品的半连续氧化在50mL的巴尔反应器 中进行。典型地，首先将预定量的N₂或CO₂添加到含有大致30mL乙酸 溶液的反应器中，该乙酸溶液中溶解了已知浓度的含有催化性组分（Co、 Mn以及Br）的物质。随后，将反应器内容物加热到反应温度，其后添加 O₂直到达到所选最终压力。O₂和稀释剂的分压是已知的。将在乙酸中的 纯或粗HMF的溶液、或在乙酸溶液中的乙酰丙酸的溶液随后以预定速率 泵入到该反应器中来引发该反应。通过从一个40mL不锈钢储罐连续地 供应新鲜的O₂以补偿反应中所消耗的氧气来维持总反应器压力恒定。使 用在外部氧气储罐中观察到的压力降低来监测反应进程。

反应后（即在将已知量的适当馈料溶液泵送到反应器中并且O₂消耗达到稳定之后），将反应混合物冷却到室温。

随后对气相进行取样并且通过气体色谱法（GC）（新碳（Shin Carbon）ST100/120目）分析来确定由溶剂和基质燃烧产生的CO和CO₂的产率。

通过过滤从液体混合物中分离不溶性FDCA产物并且用乙酸洗 涤固体以去除大部分可溶性杂质。将所产生的白色固体在一个烘箱中在 100℃下干燥2小时以去除残余溶剂。HPLC和¹H NMR分析显示是基本 上纯的FDCA。用乙酸和甲醇洗涤反应器以回收任何残余FDCA固体。 将此萃取物连同分离固体FDCA之后所保留的滤液一起通过HPLC（C18 ODS-2柱）分析以确定液体的组成。以下报导的氧化产物的总产率是基 于固相和液相的组成。类似地，对于在下面提供的乙酰丙酸实例，在反应 完成后（如通过氧气消耗趋于平稳所表明的）通过在氮气流下进行蒸发将 乙酸从该巴尔反应器内容物中移除。然后将产生的固体混合物再溶解到甲 醇中并通过HPLC进行分析。除非另有说明，以下报道的用于不同组成 分析的全部百分比表示为摩尔百分比。

实例1-11

对于实例1-11，将在一种29mL HOAc与2mL H₂O的混合物 中的不同量的Co(OAc)₂·4H₂O、Mn(OAc)₂·4H₂O以及HBr放置在50mL 钛反应器中并且用5巴惰性气体（N₂或CO₂）加压。将反应器加热到反 应温度，随后添加惰性气体直到反应器压力是30巴。在引入30巴O₂（为 获得60巴的总反应器压力）之后，将含有溶解的纯/精制HMF（13.2mmol） 的5.0mL HOAc溶液以0.25mL/min的恒定速率（因此总泵送时间是20 分钟）连续地泵送到该反应器中。在整个泵送持续时间中在反应温度下剧 烈地搅拌反应混合物，并且在添加HMF/HOAc溶液后再持续10分钟。 随后，将反应器快速冷却到室温用于产物分离和分析。结果汇总在表1 中。

表1催化剂组成对HMF的氧化的影响^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%；^bY_FDCA：2,5-呋喃二甲酸 的总产率，Y_FFCA：5-甲酰基呋喃甲酸的总产率，Y_DFF：2,5-二甲酰基呋喃 的总产率；^c在HMF添加之后因为长诱导时间反应进行了40分钟；^d当 CO₂用作惰性气体时不可能进行可靠的分析。

如表1中所示，尤其当反应温度是160摄氏度时，随着钴量从 1.1mmol增加到2.2mmol，FDCA的产率增加。少量锰的存在(a)减少 了主反应的诱导时间（如由O₂消耗特征曲线（profile）所推断），(b)增 加了FDCA产率（比较实例7和8）并且(c)减少了气体副产物CO的产 率。虽然锰量进一步增加到超过0.13mmol对FDCA的产率不具有有益作 用，但CO的产率保持降低。

实例12-18

将2.2mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以及 1.1mmol HBr溶解于具有不同体积比率（总体积31mL）的HOAc与H₂O 的不同混合物中。将每一种混合物放置在50mL钛反应器中并且用5巴 N₂加压。将反应器加热到180℃，随后添加N₂直到反应器压力是30巴并 且随后添加30巴O₂直到总反应器压力是60巴。此后，将含有溶解的纯 （99%）HMF（13.2mmol）的5.0mL HOAc溶液以0.25mL/min的恒定 速率（因此总泵送时间是20分钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送 持续时间中在180℃下剧烈地搅拌反应混合物，并且在添加HMF/HOAc 溶液后再持续10分钟。随后，将反应器快速冷却到室温用于产物分离和 分析。结果汇总在表2中。

表2水浓度对HMF的氧化的影响^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%，对于所有反应来说2,5- 二甲酰基呋喃（DFF）的产率几乎是0；^bY_FDCA：2,5-呋喃二甲酸的总产率， Y_FFCA：5-甲酰基呋喃甲酸的总产率。

虽然未观察到水影响基质的转化率（对于所研究的所有反应来 说转化率均>99%），但如由实例12-18所示，水对FDCA和不同副产 物的产率有大的影响。如表2中所示，FDCA的产率在低水浓度下是高的 并且在10%水下达到最大值（约83%）。随后FDCA产率随着水含量的 进一步增加而单调地降低。在更高水浓度下对FDCA产率的严重抑制（参 见实例17和18）伴随着中间物5-甲酰基呋喃甲酸（FFCA）的产率的显 著增加。然而，如由气体副产物CO和CO₂的降低的产率所示，水还对 溶剂和/或基质燃烧具有显著的抑制作用，尤其当水浓度超过10%时。

实例19-24

将一种含有溶解于29mL HOAc和2mL H₂O中的1.1mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以及1.1mmol HBr的溶液 放置在50mL钛反应器中并且用5巴CO₂加压。将反应器加热到反应温 度，随后添加CO₂直到反应器压力是30巴并且连续添加30巴O₂直到总 反应器压力是60巴。此后，将含有溶解的99%纯HMF（13.2mmol）的 5.0mL HOAc溶液以0.25mL/min的恒定速率（因此总泵送时间是20分 钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送持续时间中在反应温度下剧烈地 搅拌反应混合物，并且在添加HMF/HOAc溶液后再持续10分钟。随后， 将反应器快速冷却到室温用于产物分离和分析。结果汇总在表3中。

表3反应温度对HMF的氧化的影响^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%，对于所有反应来说2,5-二甲 酰基呋喃（DFF）的产率几乎是0；^bY_FDCA：2,5-呋喃二甲酸的总产率，Y_FFCA： 5-甲酰基呋喃甲酸的总产率

如表3中所示，FDCA的产率在180摄氏度-190摄氏度范围内最大。 与160摄氏度下的反应相比，在180摄氏度下O₂消耗特征曲线显示随着添加 HMF O₂消耗稳定，无任何明显的诱导期，并且在HMF添加停止之后即刻 达到稳定。大部分氧气被消耗以产生所希望的产物（FDCA）。然而，在更 高反应温度下气体副产物CO的产率增加，表明可能发生基质、产物以及溶 剂燃烧。

实例25-29

将一种含有溶解于29mL HOAc与2mL H₂O的混合物中的2.2 mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以及1.1mmol HBr的溶 液放置在50mL钛反应器中并且用3-5巴CO₂加压。将反应器加热到180℃， 随后添加CO₂达到某一预定反应器压力。此步骤之后，反应器用O₂加压， 使得CO₂和O₂的分压的比率是一（即CO₂/O₂=1）。此步骤之后，将含有溶 解的99%纯HMF（13.2mmol）的5.0mL HOAc溶液以0.25mL/min的恒定速 率（因此总泵送时间是20分钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送持续 时间中在180℃下剧烈地搅拌反应混合物，并且在添加HMF/HOAc溶液后 再持续10分钟。随后，将反应器快速冷却到室温用于产物分离和分析。结 果汇总在表4中。

表4反应器压力对HMF的氧化的影响^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%，对于所有反应来说5-甲酰 基呋喃甲酸（FFCA）和2,5-二甲酰基呋喃（DFF）的产率几乎是0；^bY_FDCA： 2,5-呋喃二甲酸的总产率

如表4中所示，当反应器压力从60巴降低到30巴时FDCA的产率从 83%增加到90%。另外，在更低压力下也更不利于气体副产物CO的形成。

实例30-35

将一种含有溶解于29mL HOAc与2mL H₂O的混合物中的1.1 mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O、1.1mmol HBr以及0.20 mmol ZrO(OAc)₂的溶液放置在50mL钛反应器中并且用5巴CO₂加压。将反 应器加热到反应温度，随后添加CO₂直到反应器压力是30巴并且进一步添 加30巴O₂使得总反应器压力是60巴。此步骤之后，将含有溶解的99%纯 HMF（13.2mmol）的5.0mL HOAc溶液以0.25mL/min的恒定速率（因此总 泵送时间是20分钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送持续时间中在反 应温度下剧烈地搅拌反应混合物，并且在添加HMF/HOAc溶液后再持续10 分钟。随后，将反应器快速冷却到室温用于产物分离和分析。还进行无 ZrO(OAc)₂的反应用于比较。结果汇总在表5中。

表5ZrO(OAc)₂对HMF的氧化的影响^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%，对于所有反应来说2,5-二甲 酰基呋喃（DFF）的产率几乎是0；^bY_FDCA：2,5-呋喃二甲酸的总产率，Y_FFCA： 5-甲酰基呋喃甲酸的总产率

如表5中所示，在120℃和160℃下使用ZrO(OAc)₂作为共催化剂使 FDCA的产率增加了约20%。然而，在180^°C下促进作用减小，其中如由气 体产物CO的增加的产率所推断，ZrO(OAc)₂促进了大量溶剂和基质燃烧。

实例36-44

将一种溶解于29mL HOAc与2mL H₂O的混合物中的2.2mmol  Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以及1.1mmol HBr的溶液放置 在50mL钛反应器中并且用5巴CO₂加压。将反应器加热到180℃，随后添加 CO₂直到反应器压力达到某一值。在引入相等分压的O₂（即CO₂/O₂=1）之 后，将一种粗HMF的HOAc溶液以预定速率连续地泵送到反应器中。在整 个泵送持续时间中（在连续操作期间）在180℃下剧烈地搅拌反应混合物 并且在将反应器快速冷却到室温用于产物分离和分析之前，再持续10分钟 （在连续操作期间在HMF添加之后）。还进行了其中起初添加所有HMF的 固定时间分批反应（持续30min）用于比较。结果汇总在表6中。

表6粗HMF的氧化^a

^a对于所有反应来说HMF转化率>99%，实例36和43是90%除外；对 于所有反应来说2,5-二甲酰基呋喃（DFF）的产率几乎是0；^bFDCA：2,5- 呋喃二甲酸，FFCA：5-甲酰基呋喃甲酸；^c不含催化剂的空白实验；^d添加 5.0mL HMF/HOAc溶液；^e添加2.5mL HMF/HOAc溶液

如表6中所示，在一种含有显著的腐黑物的粗HMF的氧化期间分 批添加基质得到了非常低的FDCA产率（实例37，0.455/6.77=6.7%）。10 分钟之后反应因催化剂去活化而终止，通过形成棕色沉淀来发出信号。相 比而言，连续添加基质设法避免了使催化剂如此快速地去活化并且得到好 得多的FDCA产率，在一些情况下（实例38、39、40以及44）FDCA产率基 于粗基质混合物中的纯HMF超过100%。

实例45

为了获得对实例38、39、40以及44中所见的根据粗HMF的大于100% 的FDCA产率的更好的理解，首先合成HMF二聚物（5,5’-[氧代双(亚甲基)] 双-2-糠醛，或OBMF）。向一个装配有迪安-斯达克分水器（Dean-Stark trap） 的烘箱干燥的100mL的圆底烧瓶中充入2g HMF、10mg对甲苯磺酸、以及 100mL甲苯。在氮气气氛下将混合物加热至回流，并且在5小时后停止该 反应。在真空下将该产物浓缩，并且在硅胶柱上使用一种乙酸乙酯/己烷混 合物（10%-50%v/v）净化残留物。收集含有该二聚物的部分并且在真空 下再次浓缩，以得到0.4克黄色固体，通过1H NMR分析以及通过气相色谱 /质谱该黄色固体被表征为OBMF。然后将如此制备的OBMF与HMF组合以 产出一种二聚物制品。对于实例45，使这种二聚物制品在不添加氧气的情 况下经受空白实验。对于此实验，将一种含有溶解于29mL HOAc和2mL  H₂O的混合物中的2.2mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O 以及1.1mmol HBr的溶液放置在50mL钛反应器中并且用5巴CO₂加压。将 反应器加热到180℃，随后添加CO₂到60巴反应器压力。在这个步骤后，将 该含有0.224mmol OBMF和0.0244mmol HMF的二聚物制品溶解到5.0mL HOAc中，以形成一种二聚物馈料。将该二聚物馈料以0.25mL/min的恒定 速率（因此总泵送时间是20分钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送持 续时间中在1200rpm下并且在180℃下剧烈地搅拌反应混合物，并且在添加 该二聚物馈料后再持续10分钟。随后，将反应器快速冷却到室温用于产物 分离和分析。“无氧气”空白操作的结果是在不存在氧气的情况下仅6.4% （或0.0144mmols）OBMF转化成产物，包括0.0232mmol AcHMF和0.0158 mmol HMF。

实例46和47

对于实例46和47中的每一个，将一种含有溶解于29mL HOAc和2 mL H₂O的混合物中的2.2mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol  Mn(OAc)₂·4H₂O以及1.1mmol HBr的溶液放置在50mL钛反应器中并且用5 巴CO₂加压。将反应器加热到180℃，随后添加CO₂到30巴反应器压力。在 这个步骤后，将一个含有0.224mmol OBMF和0.0244mmol HMF的样品溶 解到5.0mL HOAc中，以形成一种二聚物馈料。在将相等分压的O₂（即 CO₂/O₂=1）引入到反应器中之后，将该二聚物馈料以0.25mL/min的恒定 速率（因此总泵送时间是20分钟）连续地泵送到反应器中。在整个泵送持 续时间中在1200rpm下并且在180℃下剧烈地搅拌反应混合物，并且在添加 该二聚物馈料后再持续10分钟。随后，将反应器快速冷却到室温用于产物 分离和分析。该分析展示了在实例46和47中，HMF和OBMF二者的转化率 均大于99%，其中产生了0.200和0.207mmol的FDCA。假定当氧化时该二 聚物馈料中的HMF对FDCA产物展示了100%选择性，并且每一摩尔的 OBMF将产生两摩尔的FDCA，那么这些水平的FDCA分别对应于来自 OBMF的39.1百分比和40.8百分比的产率。

实例48

将一种含有溶解于32mL HOAc与2mL H₂O的混合物中的13.4 mmol乙酰丙酸、2.2mmol Co(OAc)₂·4H₂O、0.033mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以 及1.1mmol HBr的溶液放置在50mL钛反应器中并且用5巴CO₂加压。将反 应器加热到180℃，随后添加CO₂到30巴反应器压力。在将相等的O₂分压（即， CO₂/O₂=1）引进到反应器中后，在1200rpm并且在180℃下将该反应混合 物剧烈搅拌3小时。随后，将反应器冷却到室温用于产物分离和HPLC分析。 大于99百分比的乙酰丙酸被转换成包含琥珀酸的产物，琥珀酸的产率是 12.0百分比。

实例49-53

对于实例49-53，使用一个装备有来自马萨诸塞州格林菲尔德贝 特喷雾嘴公司（BETE Fog,Nozzle,Inc.,Greenfield,MA）的系列类型钛 喷雾嘴的700mL钛喷雾反应器（3英寸内径×6英寸长）来进行HMF到 FDCA的氧化，其中通过喷雾喷嘴连续添加一种HMF/乙酸可喷雾馈料，并 且同时抽出气体和液体（带有所夹带的固体FDCA产物）以维持反应器内 的压力控制。系列类型喷雾嘴是冲击销或撞击型的，并且根据其制造商 产生“高百分比”的尺寸在50微米下的液滴。

对于每一次操作，将反应器用50mL乙酸预装载，用二氧化碳与 氧气的3到5巴1:1摩尔比混合物加压并且加热到反应温度。随后，添加附 加的二氧化碳/氧气直到反应器压力是15巴。将70mL乙酸以35mL/分钟喷 洒到该反应器中，以在整个反应器（该反应器装备有一个多点热电偶）中 建立统一的温度特征曲线。随后，将含有13.2mmol99百分比纯HMF、1.3 mmol Co(OAc)·4H₂O、1.3mmol Mn(OAc)₂·4H₂O以及3.5mmol HBr的105 mL的一种乙酸溶液预加热到反应温度，并且以35mL/min喷洒到反应器中， 在该时间期间也将一种同样预加热到反应温度的二氧化碳与氧气的1:1摩 尔比混合物以300（标准）mL/min连续地馈入到反应器中。通过管线用背 压调节器将气体与液体二者（带有所夹带的固体颗粒）从喷雾反应器中抽 出。在后喷洒35mL乙酸用于清洁喷嘴之后，将反应器冷却到室温用于产 物分离和分析。结果汇总在表7中：

表7HMF在700mL喷雾反应器中的连续氧化^a

^a对于所有反应来说HMF的转化率>99%；^b基于来自分离器与反应 器二者的产物的总产率；^c实例51显示对实例50的良好再现性。

如表7中所示，HMF在200℃和15巴下的连续氧化得到约85% 的FDCA产率和约2%FFCA（实例50和51），其中在3min喷洒过程期 间从分离器收集到大多数产物。非常好地控制了反应器温度与压力两者。 在温度进一步增加到220℃的情况下，反应变得更低效，得到72.3%的 FDCA产率和8.6%的FFCA产率（实例53）。同样，固体FDCA产物中 FFCA的浓度从1.6%（实例50，200℃）增加到7.9%（实例53，220℃）。 更高的温度有利于溶剂和基质燃烧，这使可用于FDCA形成的氧气减少。 FDCA产率和固体产物纯度并不因为气体混合物的馈料速率加倍而受益 （比较实例50和实例52）。增加的氧气可获得性可能被在更高气体流速 下在气相中的滞留时间减少抵消。

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