杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途

摘要

本发明涉及通式（I）的杂环羰基氨基噻唑，其中R1=-吗啉基、-哌啶-1-基、-哌嗪-1-基、-((4-烷基)-哌嗪-1-基)、-吡咯烷基、-(1H-吡咯-1-基)、-氮杂环丁烷-1-基、-氮杂环庚烷-1-基、-2,3,4,5-四氢-1-H-氮杂环庚三烯-1-基、-2,3-二氢-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-四氢-2H-吡喃-4-基、-4H-吡喃-4-基、-2H-吡喃-4-基、-氧杂环庚烷基、-二恶烷基、-四氢呋喃基、-吡唑基，以及具有有效含量的一种或多种杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂及其用于化妆或皮肤学处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着的用途。

说明书

发明内容

本发明涉及新型杂烷基酰胺基噻唑，具有一定含量的一种或多种 所述杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂，和所述杂烷基酰胺基噻 唑或包含所述杂烷基酰胺基噻唑的制剂用于克服和预防不期望的皮肤 色素沉着的用途。

背景技术

黑色素细胞对皮肤色素沉着负责，所述黑色素细胞在表皮最下层 （基底层）中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多 或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。

黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在所述黑素体中形成 黑色素。此外在通过紫外线辐射刺激的情况下，黑色素剧烈形成。黑 色素通过表皮的活性层（角化细胞）最终转移至角质层（角质细胞）， 并且或多或少地导致明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。

黑色素作为氧化过程的终产物形成，在所述氧化过程中，酪氨酸 在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素 （DHICA(二羟基吲哚羧酸)-黑色素和DHI(二羟基吲哚)-黑色素）或在 含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DHI- 黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在 其他酶的参与下转化为吲哚-5,6-醌-羧酸或吲哚-5,6-醌，由此，产生所 述两种真黑色素。

另外，黑色素的产生通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。 黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子（小眼畸形相关转录因子， MITF）来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，黑色素体 中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的P-蛋白质似乎 具有重要作用，但其中，确切功能尚不明确。

除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素 沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分 解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色 素细胞转移至角化细胞来说是重要的（M.Seiberg等人，2000，J.Cell. Sci.，113:3093-101）。

此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤 的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球 状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑 色素体。

皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程 的伴发症状，例如紫外线辐射（例如晒斑、雀斑)、遗传倾向、皮肤在 伤口治愈或愈合时的异常色素沉着（炎症后色素过度沉着）或皮肤老 化时的异常色素沉着（例如老年斑）。

炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相对抗 的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。 炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤 的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。

炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别 的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎的问题是公知的，该问题 伴随或招致化妆方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式（特别在 亚洲女性脸部和胸颈部产生）以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也 属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后 色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。

在许多情况下，这种炎症后异常色素沉着通过太阳光（紫外线） 的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症（晒伤）。

抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本 是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效 果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert  Kligman等人研发了所谓的“Triformula(三合一处方）”，其表现为0.1% 维甲酸、5.0%对苯二酚、0.1%地塞米松的组合(A.Kligman,1975,Arch. Dermatol.,111:40-48)。然而，所述配方由于可能导致皮肤色素系统中 不可逆的变化而极具争议。

此外，使用脱皮法（化学的和力学的“去皮/去死皮（Peeling)”）， 然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过 度沉着甚至可导致更严重的色素沉着（而非减少的色素沉着）。所有 这些常见的方法（其也用于处理炎症后色素过度沉着）的特征在于严 重的副作用。

此外公知了各种其他的，以皮肤增白效果加以描述的物质。在此 特别要列出的是，十六碳烯-1,16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、 抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的 间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-(1- 苯乙基)苯-1,3-二醇。

J.M.Ready在公开文献（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter  17(2007)6871-6875）中描述了特别是经取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪 氨酸酶的抑制作用。

在Shiseido公司的专利申请（WO2009/099195）中描述了用于皮 肤增白的经取代的噻唑胺或氢化噻唑胺。

以上所列出的现有技术中描述的物质显示了中等的效果和/或差 的盖仑氏稳定性。

黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，黑眼圈 还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛的过度疲 劳而显现。对于较年轻的人，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失， 但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常 困扰的。针对这种皮肤显现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能 性。

发明内容

下述发明的目的是为有缺陷的现有技术提供补救。

本发明所基于的目的的解决方案在于如下通式的杂烷基酰胺基噻 唑：

其中

R¹、R²、X和Y可以不同、部分相同或完全相同，并且可以彼此 独立地具有如下含义：

R₁=-吗啉基、-哌啶-1-基、-哌嗪-1-基、-((4-烷基)-哌嗪-1-基)、- 吡咯烷基、-(1H-吡咯-1-基)、-氮杂环丁烷-1-基、-氮杂环庚烷-1-基、 -2,3,4,5-四氢-1-H-氮杂环庚三烯-1-基、-2,3-二氢-1H-氮杂环庚三烯-1- 基、-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-四氢-2H-吡喃-4-基、-4H-吡喃-4-基、-2H- 吡喃-4-基、-氧杂环庚烷基、-二恶烷基、-四氢呋喃基、-吡唑基，

R₂=H、-C₁-C₂₄-烷基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烯基（直链和支 链的）、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-羟基烷基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄- 烷基芳基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基（直链和支链的），

X=-H、-C₁-C₂₄-烷基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烯基（直链和支 链的）、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、 -I、-OMe、-NH₂、-CN单取代或多取代）、-C₁-C₂₄-杂芳基（必要时以 -OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN单取代或多取代）、-C₁-C₂₄- 烷基芳基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基（直链和支链的）、- 芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN单取代或 多取代）、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基 苯基、-2,3-二甲氧基苯基，

Y=H、-C₁-C₂₄-烷基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烯基（直链和支 链的）、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-芳基、-C₁-C₂₄-杂芳基、-C₁-C₂₄-烷基 芳基（直链和支链的）、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基（直链和支链的）、-芳基、 -苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3- 二甲氧基苯基、-COO-烷基、-COO-烯基、-COO-环烷基、-COO-芳基、 -COO-杂芳基，

并且X、Y必要时还可以=稠环芳香部分（Aromat），

其中X和Y可以彼此形成具有直至n个成环原子的芳香或脂族的 同素环或杂环环体系，并且其中数值n可以取5至8的值，并且各自 的环体系又可以用直至n-1个烷基、羟基、羧基、氨基、腈官能团、 含硫取代基、酯基和/或醚基取代。

所述噻唑可以以游离碱的形式以及以盐的形式存在：例如以氟化 物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、乙酸 盐或磷酸盐的形式存在。特别以卤素盐例如氯化物和溴化物的形式存 在。

本发明的有利的实现方式还在于：具有有效含量的一种或多种上 述杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂。

本发明还涉及所述杂烷基酰胺基噻唑用于处理和/或预防不期望 的皮肤色素沉着的用途。

可以在化妆学和制药学的范畴中实现处理和/或预防不期望的皮 肤色素沉着。

此外，在病理性皮肤状况中主要理解为药学（或皮肤学）处理， 相反，在化妆方面处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着主要涉及健康 的皮肤。

有利地，X选自经取代的苯基基团，其中取代基（Z）可以选自-H、 -OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN、乙酰基，并且可以相同 或不同

特别有利地，X选自用一个或多个羟基取代的苯基，其中取代基 （Z）可以选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN、乙酰 基并且优选如下通用结构，其中Y、R¹和R²可以具有上文定义的特征

特别有利的是这样的化合物，其中

Y=H

R₁=-吗啉基、-哌啶-1-基、-哌嗪-1-基、-((4-烷基)-哌嗪-1-基)、- 吡咯烷基、-(1H-吡咯-1-基)、-氮杂环丁烷-1-基、-氮杂环庚烷-1-基、 -2,3,4,5-四氢-1-H-氮杂环庚三烯-1-基、-2,3-二氢-1H-氮杂环庚三烯-1- 基、-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-四氢-2H-吡喃-4-基、-4H-吡喃-4-基、-2H- 吡喃-4-基、-氧杂环庚烷基、-二恶烷基、-四氢呋喃基、-吡唑基，

R₂=H、-C₁-C₂₄-烷基（直链和支链的），

Z=-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN、乙酰基。

特别优选的是这样的化合物，其中

Y=H

R₁=-吗啉基、-哌啶-1-基、-哌嗪-1-基、-((4-烷基)-哌嗪-1-基)、- 吡咯烷基、-(1H-吡咯-1-基)、-氮杂环丁烷-1-基、-氮杂环庚烷-1-基、 -2,3,4,5-四氢-1-H-氮杂环庚三烯-1-基、-2,3-二氢-1H-氮杂环庚三烯-1- 基、-1H-氮杂环庚三烯-1-基、-四氢-2H-吡喃-4-基、-4H-吡喃-4-基、-2H- 吡喃-4-基、-氧杂环庚烷基、-二恶烷基、-四氢呋喃基、-吡唑基，

R₂=H

Z=-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN。根据本发 明优选如下化合物：

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺

和

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺。

出人意料地显示，根据本发明的杂烷基酰胺基噻唑相比于相应的 杂烷基氨基噻唑具有更高的盖仑氏稳定性和/或提高的效果。

具体实施方式

参见表1。

效果测试的方法描述：

噻唑的效果通过酶测定判定，在酶测定中测量通过人酪氨酸酶发 生的由左旋多巴（L-DOPA）向左旋多巴醌（L-Dopachinon）的转化。 在这种在文献中公知的方法（Winder,A.J.和Harris,H.,New assays for  the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase（对酪氨 酸酶的酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性的新的分析方法）.Eur.J. Biochem.(1991),198,317-26）中，反应产物左旋多巴醌 （L-Dopaquinone）与MBTH（3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙）向一种粉色 物质转化，该粉色物质的随时间的增加通过在490nm下的吸收度测量。 在表中示例性地示出了对于一些所主张的物质的效果数据。由此表明， 根据本发明的物质是非常有效的色素沉着抑制物质。

示例性地选择的杂烷基酰胺基噻唑的合成规则：

2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮：

其中，quant.=一定量的；THF=四氢呋喃

Mitchell,David;Doecke,Christopher W.;Hay,Lynne A.;Koenig, Thomas M.;Wirth,David D.Tetra hedron Letters,1995

在900ml四氢呋喃中的60g（369mmol）2,4-二羟基苯乙酮和186 ml三乙胺的溶液冷却至0°C，并且缓慢地滴加在400ml四氢呋喃中的 93ml氯甲酸甲酯。形成白色沉淀。在室温下搅拌3小时后反应完成 （DC(薄层色谱)-对照）。吸取沉淀并且以充足的四氢呋喃洗涤。滤液 进行旋转蒸发从而干燥，置入乙酸乙酯中，用1N HCl和NaCl溶液（饱 和的）洗涤并且经由硫酸镁干燥，由硫酸镁过滤并且在旋转蒸发仪上 浓缩乙酸乙酯。获得105g2,4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮。¹H NMR (DMSO-D₆):8.05(d,1H),7.38(d,1H),7.36(s,1H),3.86(d,6H)。产物无 需进一步净化地使用。在3h内，向在氯仿（1000ml）中的105g的 2,4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮溶液中滴加在450ml氯仿中的63g（392 mmol）溴。之后该反应在室温下再搅拌15分钟，旋转蒸发溶剂。残余 物在乙酸乙酯/正己烷中搅拌，吸取所产生的沉淀。由乙酸乙酯/正己烷 的重结晶提供了100g的2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮。¹H NMR(DMSO-D₆):8.11(d,1H),7.42(m,2H),4.87(s,2H),3.87(s,3H), 3.85(s,3H)ppm;熔点73-74°C。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺：

10g（28.8mmol）2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮和2.20g （28.8mmol）硫脲在200ml乙醇中在50°C下搅拌1小时。冷却反应 溶液，过滤所产生的沉淀，压缩母液，其中获得10.2g无色泡沫。所 获得的粗产物无需进一步净化地使用。¹H NMR(DMSO-D₆):7.80(d, 1H),7.43(s,1H),7.34(d,1H),5.00(b,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H) ppm。

其中，Pyridin=吡啶

噻唑-氢溴酸盐和碳酰氯在10ml吡啶中在室温下搅拌过夜。在旋 转蒸发器上除去吡啶，在反应混合物中加入水，并用盐酸调节至pH=1。 所产生的溶液用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥有机相并且旋转蒸 发。获得2.76g黄色油，其无需进一步净化地在如下反应中使用。NMR (DMSO-D₆):12.26(s,1H),8.00(d,1H),7.36(m,3H),3.90(m,8H),3.28 (m,2H),2.80(m,1H),1.65(m,4H)ppm。

向2.76g噻唑在20ml乙醇中的溶液中加入在5ml水中的0.8g （0.019mol）NaOH，并且在室温下搅拌一小时。然后在反应溶液中加 入30ml水，并且用1N HCl调节至pH=6。在旋转蒸发器上大量地除 去乙醇，过滤所产生的沉淀并且从乙醇/水中重结晶。获得1.5g米色固 体。500MHz,DMSO-D₆:　=12.22(bs,1H),10.88(bs,1H),9.48(bs,1H), 7.65(d,1H),7.41(s,1H),6.32(m,2H),3.91(m,2H),3.34(m,2H),2.75 (m,1H),1.74(m,2H),1.67(m,2H)ppm;熔点:267-272°C。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺：

其中：Phosgen=碳酰氯、Toluol=甲苯、Acetonitril=乙腈

在38g（374mmol）碳酰氯（20%的甲苯溶液）在1L乙腈中的 冷却至0°C的溶液中滴加26g（220mmol）乙基哌嗪。在此立即析出 沉淀。反应混合物在60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃，过滤出 沉淀并且用充足的乙腈洗涤沉淀。滤液用3当量NaHCO₃处理。过滤 新产生的沉淀并且在真空中除去溶剂。获得19g米色固体。产物无需 进一步净化地使用。

将9g（118mmol）硫氰酸铵预置在100ml沸点下的乙腈中并且 缓慢滴加在300ml乙腈中的19g（107mmol）酰基氯中，然后在回流 下再煮沸30分钟。在冷却至室温之后，吸取沉淀并且用乙腈洗涤。母 液冷却至0℃，用300ml乙腈稀释并且迅速滴加300ml25%的氨水溶 液。澄清溶液在0°C下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后 旋转蒸发。层析分离（SiO₂，氯仿/甲醇/NH₃9/1/0.1）产生1.3g无色产 物。¹H NMR(DMSO-D₆):9.80(s,1H),9.47(s,1H),8.98(s,1H),3.41(bs, 4H),2.32(m,6H),0.99(t,3H)ppm。

2.1g（6.0mmol）2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮和1.30g（6.0 mmol）硫脲和0.75g（9.0mmol）NaHCO₃在50ml乙醇中在回流下煮 沸0.5小时。反应溶液冷却，用10ml水稀释并且与20ml水中的1.0g （24mmol）NaOH混合。在室温下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入 30ml水并且用半浓缩HCl中和，然后旋转蒸发。层析分离（SiO₂，氯 仿/甲醇/NH₃9/1/0.1）产生0.85g噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):11.32(bs, 1H),10.94(bs,1H),9.45(bs,1H),7.58(d,1H),7.24(s,1H),6.28(m,2H), 3.51(s,4H),2.37(m,6H),1.02(t,3H)ppm;熔点:165-167°C。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺：

其中，THF=四氢呋喃、Ethanol=乙醇

1.Schering AG，WO2004/48343A1

2.Brandl,Trixi;Maier Udo;Hoenke,Christoph;Joergensen,Anne T.; Pautsch,Alexander;Breitfelder,Steffen;Grauert,Matthias;Hoffmann, Matthias;Scheuerer,Stefan;Erb,Klaus;Pieper,Michael;,Ingo;US 2007/238746A1

将1.74g（23mmol）硫脲预置在40ml THF中，加入1.3g（17mmol） NaHCO₃和1.4g（11mmol）硫代氯甲酸乙酯并且在回流下加热1小时。 在真空中除去溶剂，然后通过柱层析（硅胶60，CHCl₃/甲醇9/1）纯化 粗产物。获得870mg白色固体。将所述白色固体置入30ml乙醇，并 且加入1.1g（5.8mmol）叔丁氧基羰基哌嗪。混合物在回流下加热16 小时，然后冷却至0°C。抽取所产生的沉淀并且在真空中干燥。得到 1.2g无色固体。产率：77%，¹H NMR(DMSO-D₆):9.89(bs,1H),9.43(bs, 1H),9.02(bs,1H),3.40(m,4H),3.34(m,4H),1.41(s,9H)ppm；

1.4g（4.1mmol）2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮和1.2g（4.1 mmol）(叔丁氧基羰基哌嗪羰基)硫脲和0.5g（6.1mmol）NaHCO₃在 30ml乙醇中在回流下煮沸0.5小时。反应溶液冷却并且与在7ml水中 的1.0g（25mmol）NaOH混合。在室温下搅拌2小时之后，将反应溶 液置入50ml水中并且用2N HCl调节至pH=7。溶剂在真空中浓缩至 约20ml，并且用乙酸乙酯萃取残余物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并 且在真空中除去溶剂。通过柱层析（硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1）进行 纯化。获得1.4g Boc-保护的噻唑。产率：82%。¹H NMR(DMSO-D₆): 11.27(bs,1H),11.01(bs,1H),9.45(bs,1H),7.60(d,1H),7.27(s,1H), 6.29(m,2H),3.50(m,4H),3.38(m,4H),1.42(s,9H)ppm.熔点:> 225°C时分解。

其中，TFA=三氟乙酸

将3.1g（7.7mmol）Boc-保护的噻唑置入50ml三氟乙酸并且在 室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂。将所获得的玫瑰色固体溶解 在20ml水中并且与10ml NaHCO₃-饱和溶液混合。抽取所产生的沉淀 并且在真空中干燥。浅玫瑰色固体在50ml乙醇中在回流下分别煮沸三 次。产生1.3g噻唑。产率：54%。500MHz,¹H NMR(DMSO-D₆):11.37 (bs,2H),9.45(bs,1H),7.58(d,1H),7.22(s,1H),6.29(m,2H),3.44(m, 4H),2.71(m,4H)ppm.熔点:320-321°C。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺：

将5.71g（75mmol）硫氰酸铵预置在100ml沸点下的乙腈中并且 缓慢滴加在100ml乙腈中的7.48g（50mmol）酰基氯，然后在回流下 再煮沸30分钟。在冷却至室温之后，吸取沉淀并且用乙腈洗涤。黄色 母液冷却至0°C，用300ml乙腈稀释并且迅速滴加100ml25%的氨水 溶液。澄清溶液在0°C下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，然 后旋转蒸发。在硅胶上的层析分离（环己烷/乙酸乙酯1/1）产生1.6g 无色产物。¹H NMR(DMSO-D₆):9.82(s,1H),9.45(s,1H),9.01(s,1H), 3.56(t,4H),3.41(t,4H)ppm。

2.93g（8.45mmol）2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮和1.60g （8.45mmol）N-吗啉基羰基-硫脲和1.07g（12.7mmol）NaHCO₃在50 ml乙醇中在回流下煮沸0.5小时。反应溶液冷却，用10ml水稀释并且 与20ml水中的2.0g（50mmol）NaOH混合。在室温下搅拌30分钟 之后，将反应溶液置入30ml水并且用浓缩HCl中和。所产生的沉淀 经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得1.40g产物。¹H NMR(DMSO-D₆): 11.28(bs,1H),10.96(bs,1H),9.45(bs,1H),7.59(d,1H),7.27(s,1H), 6.29(m,2H),3.62(m,4H),3.51(m,4H)ppm;熔点:268-270°C。

具有一定含量的杂烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂以及其用 于处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着的用途，同样为本发明的有利 的具体化。

特别有利的是，所述制剂包含以制剂的总重量计的0.000001至10 重量%，特别是0.0001至3重量%，非常特别是0.001至1重量%的一 种或多种根据本发明所使用的杂烷基酰胺基噻唑。

根据本发明的化妆和皮肤学制剂可以以不同形式存在。因此，其 可以是溶液、无水制剂、油包水（W/O）类型的或水包油（O/W）类型 的乳剂或微乳剂、例如水包油包水（W/O/W）类型的多重乳剂、凝胶、 固体棒、软膏或气溶胶。根据本发明同样有利的是，根据本发明所使 用的物质和/或其衍生物例如在胶原基质中或其他常见的胶囊材料中呈 现胶囊的形式，例如作为纤维素胶囊被包封在明胶或在脂质体中。

在本发明的意义上同样可行并且有利的是，根据本发明所使用的 物质和/或其衍生物被加入到用来清洁皮肤和头发的含水体系或表面活 性剂制剂中。

根据本发明的化妆和皮肤学配方可以包含如通常在所述制剂中使 用的化妆助剂，例如防腐剂，杀菌剂，香味剂，泡沫抑制剂，具有着 色作用的染料、颜料，增稠剂，表面活性物质，乳化剂，增塑、湿润 和/或保湿物质，脂肪，油、蜡或化妆或皮肤学制剂的其他常见成分， 例如醇，多元醇，聚合物，泡沫稳定剂，电解质，有机溶剂或硅酮衍 生物。

脂质相可以有利地选自以下物质的组：

-矿物油、矿物蜡

-油类，如癸酸或辛酸的甘油三酯，此外还有天然油，如蓖麻油；

-脂肪、蜡和其它天然和合成的脂肪体，优选脂肪酸与低碳数的 醇的酯，该醇例如为异丙醇、丙二醇或甘油，或者脂肪醇与低碳数的 烷酸或与脂肪酸的酯；

-苯甲酸烷醇酯；

-硅油，如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷 及其混合形式。

在本发明的意义上，乳剂、油凝胶或者水分散体或脂分散体的油 相优选选自：由饱和和/或不饱和、支链和/或非支链、链长为3至30 个碳原子的烷烃羧酸，与饱和和/或不饱和、支链和/或非支链、链长为 3至30个碳原子的醇所构成的酯的组，以及选自：由芳族羧酸和饱和 和/或不饱和、支链和/或非支链、链长为3至30个碳原子的醇所构成 的酯的组。这些酯油则可以优选选自组：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异 丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、 油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸-2- 乙基己酯、月桂酸-2-乙基己酯、硬脂酸-2-己基癸酯、棕榈酸-2-辛基- 十二酯、油醇油酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸 酯以及这些酯的合成的、半合成的和天然的混合物，例如荷荷芭油。

根据本发明的制剂的水相必要时包含有利的保湿剂，例如丙二醇、 泛醇或透明质酸，以及特别是一种或多种增稠剂，所述一种或多种增 稠剂有利地可以选自组：二氧化硅、硅酸铝、羟丙基甲基纤维素，特 别有利的是聚丙烯酸酯，例如980型卡波姆，上述物质分别为单独的 或组合的。

特别使用上述溶剂的混合物。在醇性溶剂的情况下，另一种组分 可以是水。

根据本发明的乳剂是有利的并且包含例如所述脂肪、油、蜡和其 他脂肪体，以及水和例如通常针对这种类型的配方所使用的乳化剂。

根据本发明的凝胶通常在增稠剂的存在下包含低碳数醇，例如乙 醇、丙二醇，和水或上述油类，所述增稠剂在油性醇凝胶的情况下优 选为二氧化硅或硅酸铝，在水性醇凝胶或醇凝胶的情况下优选为聚丙 烯酸酯。

作为用于根据本发明的，可由气溶胶容器喷射的制剂的推进剂适 用的是通常公知的易挥发的液化的推进剂，例如碳氢化合物（丙烷、 丁烷、异丁烷），它们可以单独地或者彼此混合地使用。使用压缩空 气也是有利的。

有利地，根据本发明的制剂还可以包含吸收UVB范围中的UV- 辐射的材料，其中滤光材料的总量为例如以制剂总重量计的0.1重量% 至30重量%，优选0.5至10重量%，特别是1.0至6.0重量%，从而提 供针对整个紫外辐射范围保护头发或皮肤的化妆制剂。其也可以充 当头发或皮肤的防晒剂。

如下实施例用于解释本发明而不限制本发明。所有数量说明、份 数和百分比份数，只要没有另加说明，为以制剂的重量和总量或者说 总重量计的重量百分比。

配方实施例

O/W–乳液

W/O乳剂

Deo/AT-实施例配方

实施例配方

将通过混合各自的成分所获得的液相与丙烷-丁烷-混合物（2.7）

以39:61的比例装入气溶胶容器。