稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂

摘要

本发明涉及稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂。具体是，由活性成分乙哌立松盐和酸化剂组成，成品存放期间乃至药物在患者体内滞留期间，皆可保持活性成分化学稳定性的稳定化乙哌立松医药组成物，以及除了该乙哌立松和酸化剂以外还包含延迟释放剂，以发挥速效性和持效性双重释放特性的含稳定化乙哌立松的释放制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂。具体是，由活性成分乙哌立松盐和酸化剂组成，成品存放期间乃至药物留在患者体内期间，皆可保持活性成分化学稳定性的稳定化乙哌立松医药组成物，以及除了该乙哌立松和酸化剂以外还包含延迟释放剂，以发挥速效性和持效性双重释放特性的含稳定化乙哌立松的释放制剂。

背景技术

乙哌立松（Eperisone）是很早以前开始用于伴随骨肌系统疾病的疼痛性肌肉痉挛等神经系统疾病引起的痉挛性麻痹治疗的药物，其化学结构见以下化学式1。

化学式1

所述药物在碱性环境下容易分解成吡啶环，其化学性质比较不稳定。目前市售的乙哌立松制剂是，制成以后其活性成分立即开始分解，其产品存放一、两个月以内杂质含量会增至1-2%。

所述药物的半衰期以及血液内消失时间短，服用方法主要分为一日三次。但如今与乙哌立松制剂一起开处方的非甾抗炎药（NAAIDs）系统药物的服用方法一般一天一次或一天两次，因此，需要开发出一天服用一次或一天服用两次的乙哌立松缓释制剂，旨在提高患者的服药依从性。

传统上，为了改善乙哌立松一天需要服用三次的不便，从各方面方做出了不少努力。例如，蜡膜制造方法（USP5，700，410）、利用缓释胶囊的方法（USP，5，498，422）、利用水凝胶的方法（USP6，500，455）、片芯和被覆层之间设置缓释涂层的方法（韩国专利注册第574213号）、用膨胀性膜涂层的方法（韩国专利公开第1989-0004685号）、用疏水性有机化合物以及水不溶性聚合物薄膜涂层的方法（WO 2000/24423）、将丙烯酸（Eudragit）作为缓释基材使用的方法（US 2005/0196451）、利用胃-滞留药物系统的方法（US 2010/0249423）。

但是，利用上述方法制造的传统的缓释制剂仅用于延迟活性成分乙哌立松的释放，并不能改善乙哌立松的化学稳定性。即使延迟活性成分的释放，但服用药物以后不能确保活性成分在人体内的稳定性，则肯定达不到预期效果。

乙哌立松主要被肠道上部吸收，因此，若想开发在这种吸收部位长时间滞留的同时缓慢释放药物的缓释制剂，则首先必须改善肠道内碱性环境下的稳定性。

发明内容

技术问题

为解决所述问题，本发明提供一种成品存放期间乃至患者服用药物以后的人体肠道内碱性环境下皆可稳定保持其化学活性成分的稳定化乙哌立松医药组合物。

而且，本发明提供一种一日服用一次或一日服用两次也可以有效发挥治疗效果的具有双重释放特性的含乙哌立松的缓释制剂。

技术方案

本发明的稳定化乙哌立松医药组合物是其特征在于，其组合包括乙哌立松盐和酸化剂；0.5%(W/V)水性溶液的酸度为Ph0.5-pH5.6;所述酸化剂是在酸性pH调节剂或水中悬浮、溶解、膨胀或混合时低于pH5.0的赋形剂中选择。

首先，乙哌立松作为活性成分，包括从药理学上允许的盐形态，但优选的是盐酸盐，盐酸乙哌立松的有效量是150-300mg/天。

所述酸化剂是将本发明的医药组合物0.5%（W/V）用水性溶液制造时可以使其酸度达到pH0.5-5.6，在所述酸性环境下活性成分乙哌立松在成品保存期乃至服用后肠道内的碱性环境下均保持化学上的稳定性。因此，所述酸化剂的含量包括所述医药组合物的0.5%(W/V)水性溶液具有Ph0.5-5.6酸度的量。

本发明的乙哌立松医药组合物0.5%(W/V)水性溶液的酸度低于pH0.5，则酸性太强，服用后容易损伤患者的口腔和食道粘膜而不宜。而且所述酸度超过pH5.6而碱性化，则活性成分的稳定性显著下降，且服用药物以后无法阻止活性成分在肠道内部的碱性环境下分解。

本发明中所述酸化剂可以使用酸性pH调节剂或者在水中悬浮、溶解、膨胀或混合（miscible）时低于pH5.0的赋形剂。

所述酸性pH调节剂是从海藻酸(alginic acid)、乙酸(acetic acid)、蚁酸(formic acid)、己二酸(adipic acid)、依地酸(edetic acid)、富马酸(fumaric acid)、乳酸(lactic acid)、苹果酸(malic acid)、马来酸（maleic acid）、棕榈酸（palmitic acid）、丙酸（propionic acid）、山梨酸（sorbic acid）、硬脂酸（stearic acid）、酒石酸（tartaric acid）、抗坏血酸（ascorbic acid）、异抗坏血酸（erythorbic acid）、柠檬酸（citric acid）、草酸（oxalic acid）、丁二酸（succinic acid）、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、盐酸、磷酸和硫酸中选择的一个以上。优选的是柠檬酸。

所述赋形剂是可以使用在水中悬浮、溶解、膨胀或混合（miscible）时低于pH5.0的所有赋形剂,但具体是，从卡波姆（Carbomer）、聚卡波非（Polycarbophil）和聚葡萄糖（Polydextrose）中选择的其中之一以上。

一般服用药物以后刚开始活性成分的释放速度太低于目标洗脱率，则患者无法快速获得药效，相反超过目标洗脱率，则服用初期因药物突释等问题，体内血中浓度过度上升，使患者处于危险。中间或者最终时点的释放速度与目标洗脱率相比太快，则药物的有效血中浓度无法维持到下一个服用时点，无法达到预期的治疗效果。与目标洗脱率相比太低，则除了无法持续保持血中浓度之外，因下一次给药容量，使药物在体内的浓度增加而有可能引起副作用。因此，服用药物以后，分时间段调节释放含量是实现所需治疗目的的重要因素。

本发明的含乙哌立松缓释制剂具有双重释放特性，即服用初期迅速获得肌肉放松和镇痛效果的速效性，以及一天可以服用一次或两次的持效性同时显现。为实现所述双重释放特性，本发明的缓释制剂除了活性成分乙哌立松盐和酸化剂之外，还包括对所述乙哌立松盐1重量份达0.05-3重量份，优选的是0.1-2.5重量份的延迟释放剂。

所述延迟释放剂是从作为纤维素衍生物的甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；作为亲水性聚合体的多糖、聚丙烯酸酯、水凝胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、聚氧乙烯、硅酸铝镁、淀粉衍生物，或者这些混合物；作为疏水聚合物的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯、聚酰胺、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯脂、聚乙烯醇，或者这些混合物；作为非水溶性聚合物的聚丙烯酸、丙烯酸树脂、丙烯酸乳液分散体、醋酸丁酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞酸醋中选择的一个以上。

所述延迟释放剂是可以根据初期释放速度或显效持续程度调节使用量。所述延迟释放剂可以使用单独的或混合的，单独使用时优选的是羟丙基甲基纤维素，混合使用时可以使用亲水聚合物和疏水聚合物的混合物，优选的是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯脂的比例达2：8重量份的混合物。

所述含乙哌立松的缓释制剂包括一天可以服用一次的第一缓释制剂和一天可以服用两次的第二缓释制剂。所述第一缓释制剂在洗脱初期60分钟以内洗脱率占总含量的30-50重量份，6小时以内小于55-75重量份，24小时以内达85重量份以上。所述第二缓释制剂在洗脱初期15分钟以内洗脱率占活性成分含量的15-55重量份，1小时以内占55-75重量份，3小时以内达85重量份以上。所述第一缓释制剂和第二缓释制剂制备时可以按需适当调节活性成分和延迟释放剂的含量。

本发明的含乙哌立松缓释制剂若想通过一天服用一次或一天服用两次方法达到一天服用三次的药理效果，则在肠道内必须持续释放活性成分。但，乙哌立松在肠道内环境即碱性环境下非常不稳定，药物的吸收部位也主要位于胃肠道上部，因此应尽量多滞留在酸性环境的胃内部。优选的是利用普通的悬浮（Floating）系统或胃粘贴系统、膨胀系统等胃内滞留系统，尤其是将制剂的总体比重调节成与胃液的比重相比接近或更低范围为宜。

具体是，使用聚丙烯发泡粉（Accurel）或多孔硅酸钙（Florite）等低密度赋形剂，使缓释制剂的比重在Ph1水溶液中达到0.5-1.2g/ml范围为宜。

因为，缓释制剂的比重超过1.2g/ml，则比重超过胃液，下沉到胃的下部，无法实现在滞留状态下持续释放药物的目的。所述缓释制剂的比重低于0.5g/ml，则无法保持固形剂的形状，以粉末或颗粒状易于破碎而造成制造和流通方面的问题。所述缓释制剂的优选的比重范围是0.8-1.2g/ml。

本发明的含乙哌立松的缓释制剂为普通的胃内滞留系统，制剂内可以包括碳酸氢钠等公知的所有发泡剂。所述发泡剂是为预防对活性成分的稳定性产生不良影响，应位于单独分离的外部层，避免与活性成分接触为宜，尤其是，为避免对所述双重释放特性的阻碍，只接触片剂等一面为宜。所述缓释制剂内部的pH应进行调整，除了包括发泡剂的层以外，只有药物层的pH在0.5到5.6之间为宜。

另一方面，本发明的含乙哌立松的缓释制剂还可以包括非甾体抗炎药（NSAID），具体是从醋氯芬酸、双氯芬酸、美洛昔康、萘普生、异丁苯丙酸、右旋布洛芬、洛索洛芬、扎托布洛芬、联苯乙酸、酮洛芬凝胶、依托度酸、萘丁美酮、塞来昔布、尼美舒利中选择的一个以上。所述缓释制剂包括非甾体抗炎药，则通过两个药物之间的上升效果，除了消炎作用之外，还可以得到镇痛效果，且更加便于患者服用而提升服药依从性。

最后，本发明的含乙哌立松缓释制剂是先将活性成分即乙哌立松盐和酸化剂以及延迟释放剂混合在一起，然后通过普通的直接压片法、湿法、干法等制造，包括颗粒、小珠、小丸、两种以上的片剂形态，或者胶囊、多层、涂层、片芯、骨架型等普通制剂或者在胃或胃肠道上部释放的所有释放控制型制剂。

有益效果

本发明的稳定化乙哌立松医药组合物是其酸化剂将活性成分周边的气氛保持Ph5.6以下的范围，在成品存放期间乃至患者服用以后人体肠道内的碱性环境下，活性成分的化学稳定性比传统的市售制剂提升20倍以上。

本发明的含稳定化乙哌立松的缓释制剂含有活性成分和酸化剂以及延迟释放剂，具备速效和持效双重释放特点，可一天服用一次或一天服用两次，从而提升患者的服药依从性。

附图说明

图1是图示本发明第一缓释制剂（一天服用一次）不同时间洗脱率的曲线图；

图2是图示本发明第二缓释制剂（一天服用两次）不同时间洗脱率的曲线图；

图3是图示对本发明第二缓释制剂（一天服用两次）用转篮法测定的不同时间洗脱率的曲线图；

图4是对本发明的缓释制剂和传统市售制剂的血中浓度实施比较的曲线图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，也不限制本发明保护的范围。

实施例1

取75.0g盐酸乙哌立松、40.0g微晶纤维素、72.5g聚维酮(Kollidon SR)、5.0g卡波姆以及4.0g柠檬酸放入塑料袋里混合十分钟。所述Kollidon SR为BASF公司商品名称，是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯以2：8重量份混合的延迟释放剂。

另外，取1.5g胶态二氧化硅和2.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合三分钟。然后将该混合物用压片机压缩以后制造成每片盐酸乙哌立松含量达150mg的400mg片剂。

实施例2

取75.0g盐酸乙哌立松、55.0g微晶纤维素、50.0g聚维酮(Kollidon SR)、15.0g卡波姆放入塑料袋里混合十分钟。另外，取3.0g胶态二氧化硅和2.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合三分钟。然后将该混合物用压片机压缩以后制造成每片盐酸乙哌立松含量达150mg的400mg片剂。

实施例3

取300.0g盐酸乙哌立松、368.0g微晶纤维素、100.0g聚维酮(Kollidon SR)、4.0g卡波姆以及16.0g柠檬酸放入高速混合器（起山机械，KM-5），用搅拌器以100rpm速度旋转三分钟的时间混合在一起。然后，再加上水，用搅拌器100rpm、斩拌1500rpm旋转三分钟，使颗粒物形成。

所述颗粒物是用烤箱在50℃的条件下烘干2小时，然后在振荡器（Oscillator，ERWEKA公司AR-402）用20孔（标准规格KSA5101-1）粉碎及解碎后以后制成颗粒物。

另外，取4.0g胶态二氧化硅和8.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入塑料袋混合三分钟。然后将该混合物用压片机压缩制成每片盐酸乙哌立松含量达150mg的400mg片剂。

实施例4

除了用16.0g海藻酸取代16.0g柠檬酸之外，其它的均与实施例3同样的方法制造片剂。

实施例5

除了用16.0g酒石酸取代16.0g柠檬酸之外，其它的均与实施例3同样的方法制造片剂。

实施例6

取300.0g盐酸乙哌立松、399.0g微晶纤维素、30.0g丙烯酸树脂(Eudragit)RS PO 24.0g放入高速混合器（起山机械，KM-5），用搅拌器以100rpm速度旋转三分钟的时间混合在一起。所述丙烯酸树脂是EVONIK Industries公司的商品名称，是丙烯酸和异丁烯酸的共聚物。

然后，再加上乙醇，用搅拌器100rpm、斩拌1500rpm的速度旋转三分钟，使颗粒物形成。

所述颗粒物是用烤箱在50℃的条件下烘干1小时，然后在振荡器（Oscillator，ERWEKA公司AR-402）用20孔（标准规格KSA5101-1）粉碎及解碎后制成颗粒物。

另外，取7.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入塑料袋混合三分钟。然后将该混合物用压片机压缩制成每片盐酸乙哌立松含量达150mg的380mg片剂。

实施例7

取150.0g盐酸乙哌立松、33.8g微晶纤维素、110.0g聚维酮(Kollidon SR)、12.0g卡波姆和8.0g柠檬酸放入塑料袋里混合十分钟。另外，取3.0g胶态二氧化硅和3.2g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合三分钟制成药物层混合物。

另外，取22.8g微晶纤维素、80.0g聚维酮、6.0g卡波姆、5.0g柠檬酸和15.0g碳酸氢钠放入塑料袋里混合十分钟。另外，取1.2g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合三分钟制成悬浮层混合物。

用双层片压片机压片使每层都含有所述药物层混合物320mg和悬浮层混合物130mg，制成每片的盐酸乙哌立松含量达150mg的450mg双层片剂。

实施例8

取37.5g盐酸乙哌立松、48.7g微晶纤维素、6.5g羟丙基甲基纤维素和4.0g柠檬酸以及2.0g羧基乙酸淀粉钠放入塑料袋里混合五分钟的时间。另外，取0.4g胶态二氧化硅和0.9g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合一分钟。

用压片机将所述混合物压缩制成每片的盐酸乙哌立松含量达75mg的200mg片剂。

比较例1

取75.0g盐酸乙哌立松、21.5g微晶纤维素、100.0g聚维酮放入塑料袋里混合十分钟。另外，取1.5g胶态二氧化硅和2.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入混合三分钟。用压片机将所述混合物压缩制成每片的盐酸乙哌立松含量达150mg的400mg片剂。

比较例2

取300.0g盐酸乙哌立松、429.0g微晶纤维素、24.0g丙烯酸树脂RS PO 24.0g放入高速混合器（起山机械，KM-5），用搅拌器以100rpm速度旋转三分钟的时间混合在一起。然后，再加上乙醇，用搅拌器100rpm、斩拌1500rpm的速度旋转三分钟制成颗粒物。

将所述颗粒物用烤箱在50℃的条件下烘干1小时，然后在振荡器（Oscillator，ERWEKA公司AR-402）用20孔（标准规格KSA5101-1）粉碎及解碎后制成颗粒物。另外，取7.0g硬脂酸镁，用50孔筛子筛分以后放入塑料袋混合三分钟。然后将该混合物用压片机压缩制成每片盐酸乙哌立松含量达150mg的380mg片剂。

实验例1

将在各实施例和比较例中制造的片剂，用乳钵粉碎成细粉以后称1片的分量放入100mL的纯净水里搅拌十分钟使其完全混合，然后利用pH计（Denver公司，UB-5）测定各溶液的pH。

表1

0.5%水性溶液的pH测定结果

如上述表1所示，本发明的添加柠檬酸或卡波姆等酸化剂的实施例中，0.5%水性溶液的pH除了实施例7之外全部低于5.6。但未酸化剂的比较例的pH全部达到6.0以上。

但，实施例7中，所有片剂的pH稍高，约达6.69，但起因在于浮悬层含有的碳酸氢钠, 排除所述悬浮层, 只测定药物层pH的结果达到pH4.38。

实验例2

将各实施例和比较例中制造的片剂放入HDPE材质的瓶内盖上盖子后，存放在温度40℃、相对湿度达75%的恒温恒湿器内，利用八周的时间对杂质的生成程度进行了比较。为了测定杂质，将各片剂放入含0.1%高氯酸的60%甲醇溶液，通过超声波处理充分溶化后用膜过滤器过滤后用液相色谱法进行试验。

表2

用瓶子包装存放时杂质生成量（%）的比较

实验例3

将上述实施例1和比较例1的片剂各一片放入pH6.8液缓冲液100mL，在37℃的条件下放置6小时。然后加入含0.1%高氯酸的60%甲醇溶液900mL，通过超声波处理，充分融化后，用0.45μm膜过滤器过滤，按照液相色谱法进行试验，对杂质的生成程度进行了比较。

表3

在pH6.8缓冲液放置六小时的片剂上产生的杂质的量(%)

本发明的缓释制剂是在胃里滞留期间乃至通过小肠期间，片剂不会完全崩解，而是在片剂内继续含药物的状态下移动。也就是说，在胃里滞留期间，其活性成分乙哌立松只释放一部分，其余量留在未崩解的片剂内，通过小肠时慢慢地释放。

因此，在小肠内部的高pH环境下，为乙哌立松保持化学上的稳定性，片剂内部的pH环境需要保持地低。根据所述技术需求，本发明采用了添加酸化剂的方法，结果在pH6.8的缓冲液中乙哌立松分解产物的生成量明显降低。

实验例4

将所述实施例的片剂各一片放入37℃、Ph1.2缓冲液，在50rpm的条件下进行洗脱试验。在各时点取5mL，用膜过滤器过滤以后，用液相色谱法进行试验，然后把其结果收录在图1和图2。

表4

第一缓释制剂（用法一日一次）不同时间的盐酸乙哌立松累积洗脱率（%）

时间（分）01530601202403607201440实施例1018.124.933.845.359.770.286.199.6实施例2017.424.032.744.158.168.084.798.8实施例7016.522.630.240.853.763.078.796.5

如上表4和图1的结果所示，本发明中用法为一日一次的第一缓释制剂（一片含150mg盐酸乙哌立松）开始一小时内的每分钟释放速度达0.77-0.84mg,一小时内迅速放出约50mg的盐酸乙哌立松。所述释放量相当于现有市售片剂即一片一天服用三次的片剂的释放量, 是为迅速见效而所需的量。

所述第一缓释制剂在其以后六小时内，以每分钟平均0.17-0.18mg的速度释放, 长时间后显示出形态稳定的药物释放模式。 由此确认，本发明的含乙哌立松的缓释制剂具有速效和持效两种释放特性。

表5

第二缓释制剂(用法一天两次)的不同时间盐酸乙哌立松的累积洗脱离(%)

时间(分)0153060120180240实施例8029.948.268.987.496.399.9

如上述表5和图2的结果所示, 开发用法为一天两次的第二缓释制剂(每片含75mg盐酸乙哌立松)在开始15分钟内释放总含量的34.7%, 60分钟内69%, 240分钟内洗脱离达到99.7%而显示出符合目标洗脱率的模式. 所述洗脱模式是服用后60分钟内每分钟释放0.86mg的活性成分, 到1小时时约释放出50mg的盐酸乙哌立松, 其释放量与一天服用三次的制剂或所述第一缓释制剂(一天服用一次)几乎相同。

所述第二缓释制剂是从60分到240分之内每分钟平均缓慢释放0.13mg的盐酸乙哌立松。由此确认，所述第二缓释制剂与第一缓释制剂也一样具有双重释放特性。

实验例5

将所述实施例8的1片缓释制剂放入37℃、pH1.2缓冲液，以转篮法，在100rpm的条件下进行洗脱试验。在各个时点取5mL，用膜过滤器过滤以后，用液相色谱法进行试验，然后利用图3的曲线图收录其结果。

表6

根据转篮法的第二缓释制剂（用法1天2次）的累积洗脱率（%）

时间（分）0153060120180240实施例8020.937.959.783.594.8100.1

实验例6

用上述实施例8的片剂, 对小猎犬进行了血中浓度分析试验. 用于试验的小猎犬是从给药前日的10点以后开始到给药以后的4小时处于绝食状态，并分别对6小猎犬,将上述实施例8的缓释制剂150mg(75mg/片,两片)和市售医药品妙纳片剂(MYONAL tab)100mg(50mg/片,两片)与30ml的水一起经口给药. 考虑药物的半衰期, 充分设定排放期, 即每隔一周将药物经口交叉给药进行交叉试验. 在给药之前、给药后1.5小时、4小时在小猎犬的肱静脉采血后, 放入含肝磷脂的培养管(heparinized culture tube) 以后用离心法(3000rpm,10分)分离血浆, 利用LC-MASS, 分析血中乙哌立松浓度后用图4显示其结果。

如附图4的结果所示, 给服本发明的缓释制剂和市售医药品妙纳片剂后, 对其血中浓度进行分析的结果, 开始1.5小时的最高血中浓度分别显示为1.205ng/mL和1.353ng/mL, 相差不大, 但到4小时时分别显示为0.973ng/mL、0.497ng/mL， 到6小时时分别显示为0.539ng/mL、0.271ng/mL，其血中浓度达到市售药品的两倍左右。也就是说，服用本发明的缓释制剂以后， 血中浓度比普通速释制剂可维持更长时间。